C18色譜柱，流動相：水（0.2 %磷酸）：乙腈為99 :1，檢測波長： 205nm，流速：1 .Oml/min，柱溫：35°C 〇 [0034] 實(shí)施例2
[0035] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于1L壓力反應(yīng)釜中加入50g美他多辛，300ml甲醇與100ml水;開啟 攪拌，固體溶解后以20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至6.0,控制反應(yīng)溫度為50°C、壓 力為9.5ps i、反應(yīng)3小時，TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全;反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮，柱層析純化得到固體，即 美他多辛雜質(zhì)化合物，重量為9.9g，收率為38.1 %，純度為98.7%。其他措施同實(shí)施例1。 [0036] 實(shí)施例3
[0037] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于1L壓力反應(yīng)釜中加入50g美他多辛，300ml異丙醇與100ml水;開 啟攪拌，固體溶解后以20 %氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至6.0，控制反應(yīng)溫度為50°C、 反應(yīng)壓力為5ps i、反應(yīng)3小時;TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮，柱層析純化得到固 體，即美他多辛雜質(zhì)化合物，重量為11.2g，收率為43.2 %，純度為98.5 %。其他措施同實(shí)施 例1〇
[0038] 實(shí)施例4
[0039] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于1L壓力反應(yīng)釜中加入50g美他多辛，300ml異丙醇與100ml水;開 啟攪拌，固體溶解后以20 %氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至5.0，控制反應(yīng)溫度為50°C、 反應(yīng)壓力為5ps i、反應(yīng)5小時;TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮，柱層析純化得到固 體，即美他多辛雜質(zhì)化合物，重量為10.6g，收率為40.8%，純度為98.6 %。其他措施同實(shí)施 例1〇
[0040] 實(shí)施例5
[00411 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于1L壓力反應(yīng)釜中加入50g美他多辛，300ml異丙醇與100ml水;開 啟攪拌，固體溶解后以20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至6.5,控制反應(yīng)溫度為60°C、 反應(yīng)壓力為8.5psi、反應(yīng)5小時;TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮，柱層析純化得到 固體，即美他多辛雜質(zhì)化合物，重量為14.0g，收率為53.8 %，純度為98.8 %。其他措施同實(shí) 施例1。
[0042] 實(shí)施例6
[0043] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于1L壓力反應(yīng)釜中加入50g美他多辛，285ml異丙醇與115ml水;開 啟攪拌，固體溶解后以乙醇鈉醇溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至5.0，控制反應(yīng)溫度為50°C、反應(yīng)壓 力為5psi、反應(yīng)3小時;TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮，柱層析純化得到固體，即美 他多辛雜質(zhì)化合物，重量為l〇g，收率為38.5%，純度為98.4%。其他措施同實(shí)施例1。
[0044] 實(shí)施例7
[0045] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于1L壓力反應(yīng)釜中加入50g美他多辛，350ml乙醇與100ml水;開啟 攪拌，固體溶解后以20%氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至8.0，控制反應(yīng)溫度為80°C、反應(yīng) 壓力為22psi、反應(yīng)8小時;TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮，柱層析純化得到固體， 即美他多辛雜質(zhì)化合物，重量為8.2g，收率為31.5%，純度為98.2%。其他措施同實(shí)施例1。
[0046] 實(shí)施例8
[0047] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于1L壓力反應(yīng)釜中加入50g美他多辛，300ml乙醇與100ml水;開啟 攪拌，固體溶解后以20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至6.0，控制反應(yīng)溫度為50°C、反應(yīng) 壓力為6psi、反應(yīng)5小時;TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮，柱層析純化得到固體，即 美他多辛雜質(zhì)化合物，重量為10.8g，收率為41.5%，純度為98.4%。其他措施同實(shí)施例1。
[0048] 實(shí)施例9
[0049] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于1L壓力反應(yīng)釜中加入50g美他多辛，300ml乙醇與100ml水;開啟 攪拌，固體溶解后以20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至6.0,控制反應(yīng)溫度為KKTC、反應(yīng) 壓力為33psi、反應(yīng)5小時;TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮，柱層析純化得到固體， 即美他多辛雜質(zhì)化合物，重量為11 g，收率為45.6%，純度為98.2%。其他措施同實(shí)施例1。
[0050] 實(shí)施例10
[00511 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于1L壓力反應(yīng)釜中加入50g美他多辛，300ml乙醇與100ml水;開啟 攪拌，固體溶解后以20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至6.0，控制反應(yīng)溫度為30°C、反應(yīng) 壓力為Opsi (常壓反應(yīng)）、反應(yīng)5小時；結(jié)合TLC與HPLC測試表明，有目標(biāo)產(chǎn)物生成，但仍有大 量原料未反應(yīng)，由HPLC表明，轉(zhuǎn)化率為5 %。
[0052]綜上所述，本發(fā)明實(shí)施例提供的美他多辛雜質(zhì)化合物的制備方法能夠制得美他多 辛雜質(zhì)化合物，其收率高，純度可達(dá)98.8%，為進(jìn)一步研究美他多辛雜質(zhì)化合物提供的方 便，有助于消除美他多辛藥品中的雜質(zhì)隱患，幫助人們進(jìn)一步提高美他多辛藥品的質(zhì)量，確 保使用人群的身體健康。
[0053]以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技 術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修 改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種美他多辛雜質(zhì)化合物的制備方法，其特征在于，其包括： 于反應(yīng)容器中，將美他多辛溶于反應(yīng)溶劑中，其中，所述反應(yīng)溶劑包括水； 使用堿性試劑調(diào)節(jié)所述反應(yīng)體系pH至5.0~8.0; 控制反應(yīng)溫度為30~100°C，控制反應(yīng)壓力為0~33psi，反應(yīng)，所述反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物包 括所述美他多辛雜質(zhì)化合物，所述美他多辛雜質(zhì)化合物的分子結(jié)構(gòu)式為2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述pH為6.0~6.5。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿性試劑為氨氧化鋼、氨氧化鐘、 甲醇鋼或乙醇鋼。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溶劑還包括醇類溶劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述醇類有溶劑為甲醇、乙醇或異丙 醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述醇類溶劑與所述水的體積比為0 ~3.5:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述醇類溶劑與所述水的體積比為3: 1〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為50~80°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)壓力為5~15psi。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括在所述反應(yīng)容器中充入惰性 氣體，所述反應(yīng)在惰性氣體氛圍中進(jìn)行。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種美他多辛雜質(zhì)化合物的制備方法，美他多辛溶于含水溶劑中，使用堿性試劑調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至5.0～8.0，控制反應(yīng)溫度為30～100℃，控制反應(yīng)壓力為0～33psi，反應(yīng)3～8小時，得到美他多辛雜質(zhì)化合物，通過柱層析純化得美他多辛雜質(zhì)化合物。本方法所制得的美他多辛雜質(zhì)純度可達(dá)98.8％，可作為對照品用于質(zhì)量研究。該美他多辛雜質(zhì)化合物的獲得能夠促使美他多辛藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，為使用美他多辛藥品的人群提供健康保障。
【IPC分類】C07D213/66
【公開號】CN105566212
【申請?zhí)枴緾N201610080591
【發(fā)明人】黃青春, 黃春, 蔣雨竹, 李大萍, 李麗川, 黃婷
【申請人】四川同晟生物科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2016年2月4日