一種鹽酸替扎尼定化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸替扎尼定化合物，具體涉及該化合物的晶體I形式，以及該 化合物晶體I的制備方法、藥物組合物和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸替扎尼定（Tiazanidine Hydrochloride)是一種具有咪唑啉結(jié)構(gòu)的中樞性骨 骼肌松弛藥，化學(xué)名為5-氯-N- (4, 5-二氫-1H-咪唑-2-基）-2, 1，3-苯并噻二唑-4-胺 鹽酸鹽，其分子結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 鹽酸替扎尼定是目前市場上唯一具有胃腸道保護(hù)作用的新型中樞性骨骼肌松弛 藥和中樞性α2腎上腺素受體激動劑，最早是由瑞士諾華（Novartis)公司研制而成，于 1988年首次在丹麥和瑞士上市，隨后陸續(xù)在歐洲、美國、日本等20多個國家獲得銷售許可， 臨床用于治療因腦和脊髓外傷、腦出血、腦炎，以及多發(fā)性硬化病等所致的骨骼肌張力增 高、肌痙攣和肌強直等疾病。鹽酸替扎尼定可以緩解痙攣狀態(tài)，但不引起肌無力，治療劑量 不產(chǎn)生心理依賴性，是耐受性和療效均較好的中樞性肌肉松弛藥。作為新型中樞性骨骼肌 松弛藥，鹽酸替扎尼定的臨床應(yīng)用和市場開發(fā)前景十分廣闊。
[0005] 但是，現(xiàn)有工藝制備得到的鹽酸替扎尼定雜質(zhì)較多，且成品多為黃色或淡黃色固 體，帶有許多不易去除的有色雜質(zhì)，使得成品質(zhì)量難以達(dá)標(biāo)。
[0006] 在藥品研發(fā)中，藥物多晶型是常見現(xiàn)象，也是影響藥品質(zhì)量和臨床療效的重要因 素之一，而在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中一個重要的質(zhì)控指標(biāo)。對于藥物而言，不同的晶 型可以具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，比如熔點、穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率等，而這些性 質(zhì)會直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性和生物利用度，甚至最終的臨床療效。
[0007] 因此，對鹽酸替扎尼定的相關(guān)晶型及其制備工藝的深入研究，開發(fā)性質(zhì)更為優(yōu)良 的鹽酸替扎尼定新晶型，不僅有助于現(xiàn)有原料藥和/或制劑的生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，提高產(chǎn)品 質(zhì)量，還能為藥品質(zhì)量的可控性、安全性和有效性提供有力的保證。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種純度高、性質(zhì)穩(wěn)定、水溶性良好的鹽酸替扎尼定化合 物。
[0009] 本發(fā)明還提供了該鹽酸替扎尼定化合物的制備方法，藥物組合物和用途。
[0010] 本發(fā)明提供的鹽酸替扎尼定化合物，其特征在于它是以晶體I的形式存在，本發(fā) 明化合物采用Cu Κα輻射源進(jìn)行X射線粉末衍射時，其X射線粉末衍射圖中，2 Θ衍射 角在 10. 7±0· 2、11· 1±0· 2、12· 4±0· 2、17· 0±0· 2、20· 3±0· 2、21· 2±0· 2、24· 0±0· 2、 24. 8 ±0. 2度有特征吸收峰。
[0011] 進(jìn)一步地，該化合物的X射線粉末衍射圖中，2 θ衍射角還在15. 6±0. 2、 17. 5 ±0. 2、19. 5 ±0. 2、21. 7 ±0. 2、22. 4 ±0. 2、25. 6 ±0. 2、26. 8 ±0. 2、27. 3 ±0. 2、 31. 9±0. 2度有特征吸收峰。
[0012] 優(yōu)選地，該化合物的X射線粉末衍射如圖1所示。
[0013] 其中，所述化合物的熔點為285. 0~286. 5°C。
[0014] 本發(fā)明提供了上述鹽酸替扎尼定化合物的制備方法，它包括如下操作工序：
[0015] (1)取鹽酸替扎尼定，加入有機溶劑和水的混合溶液，加熱溶解，制得鹽酸替扎尼 定溶液；
[0016] ⑵溶液中加入活性炭，過濾，得濾液；
[0017] (3)濾液降溫至室溫后繼續(xù)攪拌，再在室溫下靜置，取沉淀，干燥，即得鹽酸替扎尼 定化合物晶體I。
[0018] 進(jìn)一步地，步驟（1)中，加熱溶解溫度為30°C至回流，鹽酸替扎尼定與混合溶液的 質(zhì)量體積比為1 : (1~35)g/mL。
[0019] 其中，加熱溶解溫度優(yōu)選為35°C至回流。
[0020] 其中，鹽酸替扎尼定與混合溶液的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1 :(3~25)g/mL，更優(yōu)選為 1:(5 ~20)g/mL〇
[0021] 進(jìn)一步地，步驟（1)中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮的任一種或其 組合，優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮的任一種，更優(yōu)選為乙醇、異丙醇、丙酮的任一種；其 中，有機溶劑與水的體積比為（1~16) :1，優(yōu)選為（1~14) :1，更優(yōu)選為（1~12) :1。
[0022] 進(jìn)一步地，步驟（2)中，活性炭的用量為本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)用量。步驟（3)中，降 溫速率為0. 05~1. 0°C /min，優(yōu)選0. 1~0. 8°C /min ;濾液降至室溫后繼續(xù)攪拌0. 1~3. 5 小時，優(yōu)選〇. 5~2. 5小時；室溫下放置5~30小時，優(yōu)選8~24小時。上述靜置時間的 長短，決定該化合物析晶是否完全，對其收率有影響，但不會影響晶體的結(jié)構(gòu)。
[0023] 本發(fā)明還提供了上述鹽酸替扎尼定化合物在制備治療中樞性骨骼肌松弛相關(guān)疾 病的藥物中的用途。
[0024] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是以上述鹽酸替扎尼定化合物為活性成分， 加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0025] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分，為本領(lǐng)域熟知的用于制備上述制 劑的常用賦形劑或輔料?？诜苿┗蛲庥弥苿┏Ｓ玫馁x形劑或輔料包括但不僅限于填充劑 (稀釋劑）、潤滑劑（助流劑或抗粘著劑）、分散劑、潤濕劑、粘合劑、調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、 抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、淀粉漿、聚維酮、纖維素類衍生 物等等；填充劑如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、無機鈣鹽、甘露醇、瓊脂粉 等等；潤滑劑如微粉硅膠、硬脂酸及其鹽類、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類等等；崩解劑 如淀粉及其衍生物、交聯(lián)聚維酮、纖維素類衍生物等等；潤濕劑如水、醇類或其他有機溶劑 等等。所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗氧劑如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等等；抑菌劑如苯酚、苯甲醇、羥丙甲酯、三氯叔丁醇等等；調(diào)節(jié)劑 如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀（鈉）、緩沖劑等等；乳化劑如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等； 增溶劑如吐溫80、膽汁、甘油等等。此外，還可將活性成分與藥學(xué)上可接受的緩控釋載體，按 照本領(lǐng)域所熟知的緩控釋制劑的制備方法制成緩控釋制劑。
[0026] 本發(fā)明所述制劑，可以是液體制劑、氣體制劑、固體制劑和半固體制劑，優(yōu)選芳香 水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑、氣霧劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、膜劑、軟膏劑、栓 劑、糊劑等常用劑型。
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的鹽酸替扎尼定化合物，不僅性質(zhì)穩(wěn)定，而且水溶性 良好，為提高藥物的生物利用度和安全性提供了一種有效的解決途徑；另外，本發(fā)明提供的 化合物的制備工藝簡單，純度高，收率好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0028] 圖1是本發(fā)明實施例1所得鹽酸替扎尼定晶體I的X射線粉末衍射圖譜；
[0029] 圖2是本發(fā)明實施例4所得鹽酸替扎尼定晶體I的X射線粉末衍射圖譜；
[0030] 圖3是本發(fā)明實施例7所得鹽酸替扎尼定晶體I的X射線粉末衍射圖譜；
[0031] 圖4是對比例1所得鹽酸替扎尼定晶體的X射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0032] 本發(fā)明中所用原料鹽酸替扎尼定是參照現(xiàn)有的制備工藝合成得到，例如中國醫(yī) 藥工業(yè)雜志，2005, 36, 593、中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006, 15, 621、延邊大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué) 版），2001，27, 277、EP644192等文獻(xiàn)中報道的方法。當(dāng)然，除了通過現(xiàn)有方法合成以外，本 發(fā)明所用鹽酸替扎尼定也可以通過購買市售商品得到。
[0033] 實施例1鹽酸替扎尼定化合物的制備
[0034] 稱取50g鹽酸替扎尼定，加入125mL乙醇和125mL水的混合溶液，加熱升溫至 75°C，待溶解完全，加入適量活性炭，趁熱過濾，濾液以0. 5°C /min緩慢降溫至室溫后，繼續(xù) 攪拌1小時，再在室溫下靜置8小時，抽濾，洗滌，干燥，即得49. lg白色粉末狀鹽酸替扎尼 定化合物晶體I，收率為98. 2%。質(zhì)譜顯示其ESI m/z :254。
[0035] 測得鹽酸替扎定化合物晶體I的熔點為285. 0~286. 5°C。采用Cu Κ α輻射，測 得鹽酸替扎尼定化合物晶體I的X射線粉末衍射圖譜見圖1，衍射相關(guān)數(shù)據(jù)見表1(2Θ測量 誤差為±0. 2)。
[0036] 表1鹽酸替扎尼定化合物晶體I的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)
[0037]
[0038] 實施例2鹽酸替扎尼定化合物的制備
[0039] 稱取50g鹽酸替扎尼定，加入350mL乙醇和50mL水的混合溶液，加熱升溫至50°C， 待溶解完全，加入適量活性炭，趁熱過濾，濾液以〇. 5°C /min緩慢降溫至室溫后，繼續(xù)攪拌 0. 5小時，再在室溫下靜置24小時，抽濾，洗滌，干燥，即得48. 4g白色粉末狀鹽酸替扎尼定 化合物晶體I，收率為96. 8%。所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實施例 1無明顯差異。
[0040] 實施例3鹽酸替扎尼定化合物的制備
[0041] 稱取50g鹽酸替扎尼定，加入690mL乙醇和60mL水的混合溶液，加熱升溫至回流， 待溶解完全，加入適量活性炭，趁熱過濾，濾液以〇. 8°C /min緩慢降溫至室溫后，繼續(xù)攪拌 2. 5小時，再在室溫下靜置16小時，抽濾，洗滌，干燥，即得48. 5g白色粉末狀鹽酸替扎尼定 化合物晶體I，收率為97. 0%。所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果和X射線粉末衍射圖譜與實施例 1無明顯差異。
[0042] 實施例4鹽酸替扎尼定化合物的制備
[0043] 稱取50g鹽酸替扎尼定，加入200mL異丙醇和100mL水的混合溶液，加熱升溫至 50°C，待溶解完全，加入適量活性炭，趁熱過濾，濾液以0. 1°C /mi