一種三氟甲基化烯基異噁唑化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機氟化合物合成技術領域，具體地講是涉及一類三氟甲基化烯基異 噁唑化合物及其制備方法和在有機合成中的應用。
【背景技術】
[0002] 有機氟化學作為有機化學的一個重要分支，已成為當下化學研究領域的熱點和令 人矚目的話題之一。目前在醫(yī)藥、農藥以及材料化學等領域受到廣泛的關注與應用。如 Efavirenz(依法韋侖）是HIV逆轉錄酶抑制劑（Antimicrob Agents Chemother· 1995，39， 2602.) ;Celecoxib(喜樂複）是一種治療關節(jié)炎的藥物(Expert Opin. Investig.Drugs 2008，17，197. ) ;Trifluranlin (氟樂靈）是廣譜高效的除草劑 (Bioorg.Med.Chem.Lett. 2010,20,5179.)。因此，發(fā)展高效簡便、安全綠色、原子經濟性、可 控性的合成方法來構筑及轉化為含氟有機化合物十分重要。
[0003] 通過三氟甲基砌塊合成含三氟甲基的化合物是一種十分有效的方法 (Chem. Rev. 2011，111,455·)。近年來，經過有機化學家們的不懈努力，已發(fā)展了一些新型的 三氟甲基合成砌塊，如三氟甲基硝基烯烴衍生物(J. Am. Chem. Soc. 2013，135，2983.)、β-三氟甲基烯酮衍生物(Angew· Chem· Int ·Ed · 2010，49，576 ·)和2，2，2-三氟亞乙基丙二酸酯 衍生物(〇rg Lett. 2010,12,4655.)等等。盡管三氟甲基合成砌塊的種類已經很多，也得到 了廣泛地應用，但是發(fā)展結構新穎的三氟甲基合成砌塊還是迫切需要的。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的旨在開發(fā)一類結構新穎的三氟甲基化烯基異噁唑化合物，同時，提 供上述三氟甲基化烯基異噁唑化合物的制備方法以及其在有機合成中的應用。
[0005] 本發(fā)明所述三氟甲基化烯基異噁唑化合物具有通式I結構：
[0006]
[0007] 通式 I
[0008] 通式I中R為氫、甲基、芐基或芳香基團;R'為甲基或苯基。
[0009] 優(yōu)選：
[0010] R為芳香基團;R'為甲基或苯基。
[0011] 所述的芳香基團為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯 基、4-氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_叔丁基苯基、4_苯基苯基、3，5_二甲基苯基、2_蔡基或 2-噻吩基。
[0012] 本發(fā)明所述三氟甲基化烯基異噁唑化合物的制備方法包括步驟如下：
[0013] (1)
[0014]
[0015] 將3-取代基-4-硝基-5-甲基異噁唑、三氟甲基芳基酮加入一反應器中，在溶劑中， 繼續(xù)加入催化劑，于室溫攪拌下反應，反應完畢后，經洗滌、萃取、分離、純化，得到中間體A; 所述的催化劑為三乙胺、DABC0(1，4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷）、N，N-二甲基吡啶或DBU(1， 8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯）。所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四 氫呋喃或甲苯等。
[0016] (2)
[0017]
[0018]將上述中間體A加入另一反應器中，在溶劑中，繼續(xù)加入縛酸劑、二氯亞砜，于加熱 攪拌下反應，反應完畢后，經洗滌、萃取、分離、純化，得到目標產物三氟甲基化烯基異噁唑 化合物。
[0019] 所述的縛酸劑為三乙胺或吡啶。所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰 胺、乙腈、四氫呋喃或甲苯。
[0020] 所述的3-取代基-4-硝基-5-甲基異噁唑化合物、三氟甲基芳基酮化合物、催化劑、 縛酸劑、二氯亞砜摩爾比為:3_取代基-4-硝基-5-甲基異噁唑化合物:三氟甲基芳基酮化合 物:催化劑:縛酸劑:二氯亞砜=1:1.5-2:0.1~1:3~6:2~4。
[0021 ] 合成方法中R、R'與上述通式I表征范圍一致。
[0022] 本發(fā)明所述三氟甲基化烯基異噁唑化合物在有機合成中的應用1:將其作為反應 底物，在催化劑四丁基溴化銨、無機堿及甲苯作用下與硝基甲烷類化合物反應制備通式Π 含三氟甲基基團的有機氟化合物，其反應如下：
[0023]
[0024] 通式Π 中R為氫、甲基、芐基或芳香基團，優(yōu)選R為芳香基團;R'為甲基或苯基;R"為 氫、甲基、乙基、異丙基、芐基或芳香基團;所述的芳香基團為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯 基、3-甲氧基苯基、2_甲氧基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_叔丁基苯基、4_苯基苯 基、3，5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
[0025] 本發(fā)明所述三氟甲基化烯基異噁唑化合物在有機合成中的應用2:將其作為反應 底物，在催化劑四丁基溴化銨、無機堿及甲苯作用下與丙二腈類化合物反應制備通式m含 三氟甲基基團的有機氟化合物，其反應如下：
[0026]
[0027] 通式m中R為氫、甲基、芐基或芳香基團，優(yōu)選R為芳香基團;R'為甲基或苯基;所述 的芳香基團為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、 4-氯苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、3，5-二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
[0028] 本發(fā)明所述三氟甲基化烯基異噁唑化合物在有機合成中的應用3:將其作為反應 底物，在催化劑聯萘酚磷酸酯和二氯甲烷存在下，與吲哚類化合物反應制備通式IV含三氟 甲基基閉的有機氟化合物，其皮應如下：
[0029]
[0030] 通式 IV
[0031]通式IV中R為氫、甲基、芐基或芳香基團，優(yōu)選R為芳香基團；R'為甲基或苯基;R"' 為氫、甲基、甲氧基、氟、氯或溴;所述的芳香基團為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲 氧基苯基、2_甲氧基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_叔丁基苯基、4_苯基苯基、3，5_ 二甲基苯基、2-萘基或2-噻吩基。
[0032]本發(fā)明提供了一種從簡單的底物出發(fā)，簡便、高效地合成三氟甲基化烯基異噁唑 化合物的方法，且該方法具有操作簡單、反應條件溫和、收率高、底物普適性好、原子利用率 高、環(huán)境兼容性好等優(yōu)點。此外，該類化合物是一種結構全新的、非常有用的三氟甲基合成 砌塊，可將其作為三氟甲基合成子與硝基甲烷類化合物、丙二酸酯類化合物或丙二腈類化 合物等進行作用，用于構建一系列結構復雜的含三氟甲基基團的有機氟化合物，有利于含 三氟甲基基團的有機氟化合物的研發(fā)。
【具體實施方式】
[0033]下面結合實例來進一步描述本發(fā)明，通過下述實例有助于進一步理解本發(fā)明，但 并不限制本發(fā)明的范圍。
[0034] ----Z
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[0035] 實例1:3-甲基-4-硝基-5-(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)異噁唑的制備
[0036]
[0037] 在一25mL Schl enk瓶中稱入3，5-二甲基-4-硝基異噁唑（0 · 14g，1 · Ommo 1)，2，2，2- 三氟_1_苯基乙酮(0.26g, 1.5mmol)，向體系中加入5 .OmL水和三乙胺(0.05g，0.5mmol)，置 于室溫攪拌24h。TLC檢測反應完全，向體系加入10mL乙酸乙酯和5mL水，分液，水相用乙酸乙 酯萃?。?0mL X 2)，合并有機相，無水MgS04干燥，柱層析(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯= 10/ lto 5/1)，得到相應的中間體。
[0038] 將該中間體加入到一50mL圓底瓶中，再加入10.0 mL無水甲苯，冰水浴冷卻，依次加 入無水吡啶(0.32g，4. Ommol)、重蒸的二氯亞砜(0.36g，3. Ommol)，加畢，裝上回流冷凝管和 含有無水氯化鈣的干燥管，置于80°C攪拌24h。反應完畢，向體系加入20mL乙酸乙酯稀釋，依 次用水、飽和食鹽水洗滌，分液，無水MgS0 4干燥，柱層析(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯=30/ lto 20/1)，即可得到目標廣物3-甲基硝基-5-(3,3,3-二氣苯基丙烯基)異嚼 唑0.25 8，淺黃色固體，收率86%。25 = 3:97;1!1匪1?(4001抱，0)(：13)52.52(8,3!〇,7.30((1，了 =6.8Hz，2H)，7.41-7.48(m，3H)，7.72(s，lH); 13C NMR(100MHz，CDC13)S163.7，155.5，142.5 (q，Jc-f = 31.5Hz) ,130.5,130.0,128.7,128.6,127.9,122.3(q，Jc-F = 273.4Hz)，116.0(q， Jc-f = 6.4Hz)，11.4; 19F NMR(376MHz，CDC13)S-67.14(s，3F) ,-59.66。
[0039] 實例2: