鹽酸的二噁烷溶液處理，然后濃 縮至干。殘留物式11化合物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺和丙烯酰氯。反應(yīng)結(jié)束后用檸檬 酸水溶液處理得到產(chǎn)品。
[0131] 本發(fā)明中，優(yōu)選將鹽酸的二噁烷溶液改為鹽酸的醇溶液，將檸檬酸水溶液改為鹽 酸水溶液。
[0132] W02008039218報道的方法由于中間體純度不高，所以最終產(chǎn)品只能通過快速色譜 法純化得到，而本發(fā)明的方法只需用重結(jié)晶的簡單操作方法即可得到高純度的產(chǎn)品。
[0133] 所述的酸的醇溶液可選自鹽酸甲醇溶液，鹽酸乙醇溶液，酸水溶液可選自鹽酸水 溶液，稀硫酸水溶液，檸檬酸水溶液等，優(yōu)選鹽酸甲醇溶液。
[0134] 產(chǎn)品重結(jié)晶所用溶劑選用單一的酯類溶劑，酯類溶劑或醚類溶劑醇類溶劑與烷烴 的混合溶劑。
[0135] 所述的酯類溶劑選自乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，甲酸乙酯等，優(yōu)選乙酸乙 酯。
[0136] 所述的醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、異丙醚、1，4二氧六環(huán)等，優(yōu)選四氫呋喃。
[0137] 所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等。
[0138] 酯類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑與烷烴的體積比為1 :1~3,優(yōu)選1 :1~1. 5。
[0139] 單一的酯類溶劑，酯類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑與烷烴形成混合溶劑與粗品的重 量體積比為3~10 :1，優(yōu)選6~8 :1。
[0140] 本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示 的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以被任何提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特 征的一般性例子。
[0141] 本發(fā)明的有益之處在于：
[0142] (1)本發(fā)明提供一種新型的伊魯替尼的制備方法。
[0143] (2)本發(fā)明的方法，采用的原料便宜易得，無危險劇毒品，均為常規(guī)化學(xué)試劑。
[0144] (3)本發(fā)明的方法，反應(yīng)條件溫和，無需深冷，高溫，工藝操作簡單。
[0145] (4)本發(fā)明的方法，環(huán)境友好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0146] 下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。
[0147] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文 中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0148] 實施例1
[0149] 式3化合物的制備
[0150]
[0151] 將30ml二甲基甲酰胺DMF和80ml三氯氧磷在0 °C混合并攪拌30分鐘，加入 4, 6-二羥基嘧啶20. 0g(0. 18mol)。升溫到120°C，回流5小時。減壓濃縮至干，將殘液倒入 到冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，有機相干燥濃縮后得到黃色固體23. lg，收率 72. 7%。
[0152] MS :177. 21[M+1]。
[0153] 4 NMR(400MHz，CDC13) δ 8. 89(s，1H)，10. 45(s，1H)。
[0154] 實施例2
[0155] 式5化合物的制備
[0156]
[0157] 將10. 0g (42. 8mmol) 4-溴聯(lián)苯醚溶于100ml四氫呋喃，冷卻到-20 °C，滴加 19. 2ml (48. Ommol)正丁基鋰，滴完保溫反應(yīng)1小時。再滴加6. 4g(36. Ommol)式3化合物 溶于30ml四氫呋喃的溶液，加完后升溫到0°C，繼續(xù)反應(yīng)1小時。滴加50ml飽和氯化銨溶 液，分出有機相。有機相濃縮后得到黃色固體10. 8g，收率86. 4%。
[0158] MS ：347. 33 [Μ] 〇
[0159] 4匪1?(4001抱，〇)(：13)5 6.57(8，1!1)，7.00-7.05(111，4!1)，7.13-7.15(111，1!1)，7.27-7. 3 (m，2Η)，7. 35-7. 40 (m，2Η)，8. 78 (s，1Η)。
[0160] 實施例3
[0161] 式5化合物的制備
[0162] 將5. 0g(21. 4mmol)4_溴聯(lián)苯醚溶于30ml四氫咲喃，滴加到0. 54g(22. 5mmol) 鎂肩的四氫呋喃50ml溶液中，控制溫度在50 °C -55 °C，加完繼續(xù)攪拌2小時備用。將 3g(17. Ommol)式3化合物溶于20ml四氫咲喃，冷卻到0°C，滴加制備好的格氏試劑，加完升 溫反應(yīng)，反應(yīng)4小時。滴加20ml飽和氯化銨溶液，分出有機相，干燥濃縮后得4. 5g黃色固 體，收率84. 7%。
[0163] MS ：347. 33 [Μ] 〇
[0164] 4匪1?(4001抱，〇)(：13)5 6.57(8，1!1)，7.00-7.05(111，4!1)，7.13-7.15(111，1!1)，7.27-7. 3 (m，2Η)，7. 35-7. 40 (m，2Η)，8. 78 (s，1Η)。
[0165] 實施例4
[0166] 式6化合物的制備
[0167]
[0168] 將5. 0g (14. 4mmol)式5化合物溶于50ml二氯甲烷，加入25. 0g二氧化錳，加熱回 流5小時。冷卻，過濾二氧化錳，減壓濃縮濾液得到4. 7g棕色固體，收率95. 0%。
[0169] MS ：345. 35 [Μ] 〇
[0170] 蟲 NMR (400MHz，CDC13) δ 7· 05-7. 07 (d，J = 8Hz，2Η)，7· 13-7. 15 (d，J = 8Hz，2Η)， 7· 27-7. 29 (m，1Η)，7· 43-7. 49 (m，2Η)，7· 78-7. 82 (m，2Η)，8· 92 (s，1Η)。
[0171] 實施例5
[0172] 式6化合物的制備
[0173] 將5. 0g (14. 4mmol)式5化合物溶于50ml二氯甲燒，冷卻到0 °C，分批加 6. 7g(15. 8mmol)戴斯-馬丁試劑，加完保溫反應(yīng)2小時。加25mg飽和碳酸氫鈉溶液淬滅 反應(yīng)，過濾，濾液分層，有機相干燥，減壓濃縮得到4. lg棕色固體，收率82. 4%。
[0174] MS ：345. 35 [Μ] 〇
[0175] 蟲 NMR (400MHz，CDC13) δ 7· 05-7. 07 (d，J = 8Hz，2Η)，7· 13-7. 15 (d，J = 8Hz，2Η)， 7· 27-7. 29 (m，1Η)，7· 43-7. 49 (m，2Η)，7· 78-7. 82 (m，2Η)，8· 92 (s，1Η)。
[0176] 實施例6
[0177] 式7化合物的制備
[0178]
[0179] 將4. 0g (11. 5mmol)式6化合物溶于40ml乙醇，再加入30ml 3M氨氣/乙醇溶液。 將反應(yīng)液冷卻到〇°C，反應(yīng)5小時。減壓濃縮反應(yīng)液，再加入去離子水5ml，用乙酸乙酯萃取 三次，合并有機相，減壓濃縮后的灰白色固體3. 4g，收率90. 9%。
[0180] MS:326. 4[M+1]。
[0181] 4 NMR(400MHz，DMS0) δ 7. 07-7. 09(d，J = 8Hz，2H)，7. 15-7. 17(d，J = 8Hz，2H)，7 ? 27-7. 30 (m，3H)，7. 47-7. 51 (m，2H)，7. 84-7. 86 (m，2H)，8. 33 (s，1H)。
[0182] 實施例7
[0183] 式7化合物的制備
[0184] 將4. 0g(11.5mmol)式6化合物溶于20ml甲醇，再加入40ml 0. 5M氨氣/甲醇溶 液。將反應(yīng)液冷卻到5°C，反應(yīng)10小時。減壓濃縮反應(yīng)液，再加入去離子水5ml，用乙酸乙 酯萃取三次，合并有機相，減壓濃縮后的灰白色固體3. 2g，收率85. 5%。
[0185] MS:326. 4[M+1]。
[0186] NMR (400MHz, DMSO) δ 7. 07-7. 09 (d, J = 8Hz, 2H), 7. 15-7. 17 (d, J = 8Hz, 2H), 7 ? 27-7. 30 (m，3H)，7· 47-7. 51 (m，2H)，7· 84-7. 86 (m，2H)，8· 33 (s，1H)。
[0187] 實施例8
[0188] 式8化合物的制備
[0189]
[0190] 將3. 0g (9. 2mmol)式7化合物溶于30ml乙醇，加入30ml水合肼，常溫攪拌1小時， 過濾，得2. 4g灰白色固體，收率87. 3%。
[0191] MS:304. 47[M+l] ；326. 47[M+23]〇
[0192] NMR (400MHz, DMSO) δ 7. 21-7. 11 (m, 5H), 7. 48-7. 41 (m, 2H), 7. 70-7. 64 (m, 2H), 8 ? 23(s, 1H), 13. 58(s, 1H) 〇
[0193] 實施例9
[0194] 式8化合物的制備
[0195] 30_35°C下將1. 0g(3. lmmol)式7化合物溶于30ml乙腈，加入10ml水合肼，常溫 攪拌1. 5小時，過濾，得0. 7g灰白色固體，收率80. 5%。
[0196] MS:304. 47 [M+l] ；326. 47 [M+23] 〇
[0197] NMR (400MHz, DMSO) δ 7. 21-7. 11 (m, 5H), 7. 48-7. 41 (m