, 2H), 7. 70-7. 64 (m, 2H), 8 ? 23(s, 1H), 13. 58(s, 1H) 〇
[0198] 實施例10
[0199] 式10化合物的制備
[0200]
[0201] 將2g(6. 6mmol)式8化合物和1. 4g(6. 6mmol)叔丁基-3S-氯-哌啶-1-甲酸酯， 4. 6g碳酸銫溶于30mlDMF，加熱至100°C，反應12小時。將反應液倒入150ml水中，用乙酸 乙酯萃取，有機相干燥后，濃縮得到2. 63g淺黃色固體，收率82%。
[0202] MS:487. 32[M+1]。
[0203] 4匪1?(4001抱，〇)(：13)5 1.44(8,9!1)，1.67-1.75(111，1!1)，1.88-1.92(111，1!1)，2.19-2. 32 (m, 3H), 2. 81-2. 88 (m, 1H), 3. 43 (s, 1H), 4. 27 (s, 1H), 4. 79-4. 89 (m, 1H), 5. 72 (s, 2H), 7 .06-7. 16 (m, 5H), 7. 36-7. 41 (m, 2H), 7. 63-7. 65 (d, J = 8Hz, 2H), 8. 36 (s, 1H),
[0204] 實施例11
[0205] 式11化合物的制備
[0206]
[0207] 將2. 5g(5. lmmol)式10化合物加入到25ml鹽酸甲醇溶液中，常溫攪拌2小時。減 壓濃縮，殘留物加入30ml水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用5%碳酸氫鈉溶液洗至中性。減 壓濃縮有機相得到1.82g淺黃色油狀物，收率92%。不需精制直接用于下一步反應。
[0208] 實施例12
[0209] 伊魯替尼粗品的制備
[0210]
[0211] 將上述1. 82g油狀物溶于20ml二氯甲烷，加入1. 4g三乙胺和0. 46g丙烯酰氯，冰 浴下反應3小時。反應液中加入水20ml，分出有機相。有機相用稀鹽酸洗至中性，干燥，減 壓濃縮至干得米白色固體1.8g，收率86%。
[0212] 實施例13
[0213] 伊魯替尼精制品的制備
[0214] 將實施例12得到的粗品用10ml乙酸乙酯重結晶得1. 5g白色固體，HPLC檢測純 度為99. 5%。
[0215] MS:441. 32[M+1]。
[0216] NMR (400MHz, DMS0) δ 1.59-1. 62 (m, 1H), 1.92-1. 95 (m, 1H), 2. 08-2. 14 (m, 1H), 2 ? 22-2. 32 (m, 1H)，2. 99-3. 05 (t, 0· 5H)，3. 17-3. 28 (m, 1H)，3. 68-3. 74 (m, 0· 5H)，4. 07-4. 10 ( d，J = 12Hz，0· 5H)，4. 19-4. 21 (d，J = 8Hz，1H)，4. 55-4. 58 (d，J = 12Hz，0· 5H)，4. 69-4. 72 ( m, 1H), 5. 58-5. 61 (d, J = 12Hz, 0. 5H), 5. 70-5. 73 (d, J = 12Hz, 0. 5H), 6. 84-6. 90 (m, 1H), 7. 12-7. 21 (m, 5H)，7. 42-7. 46 (m, 2H)，7. 66-7. 68 (m, 2H)，8. 27 (s, 1H)。
[0217] 實施例14伊魯替尼精制品的制備
[0218] 將2g粗品用15ml乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑（1:1體積比）重結晶得1. 6g白 色固體，HPLC檢測純度為99. 6%。
[0219] 在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨 引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內容之后，本領域技術人員可 以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范 圍。
【主權項】
1. 一種伊魯替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：a) 以4, 6-二羥基嘧啶為起始原料，經甲?；吐却磻玫?, 6-二氯-5-甲醛嘧啶 式3化合物； b) 式3化合物與4-溴聯(lián)苯醚式4化合物反應得到（4,6-二氯啼啶-5-基）（4-苯氧基 苯基）甲醇式5化合物； c) 式5化合物經氧化得到（4, 6-二氯嘧啶-5-基）（4-苯氧基苯基）甲基酮式6化合 物； d) 式6化合物經氨化得到（4-氨基-6-氯嘧啶-5-基）（4-苯氧基苯基）甲基酮式7 化合物； e) 式7化合物與水合肼反應關吡唑環(huán)得到關鍵中間體3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑 [3, 4-d]嘧啶-4-胺式8化合物； f) 式8化合物與式9化合物發(fā)生烷基化反應得到叔丁基-3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基 苯基）-1Η-吡唑[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-甲酸酯式10化合物，其中式9化合物中， R為鹵素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基； g) 式10化合物經酸脫保護得到3R-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1H-吡唑[3, 4-d] 嘧啶-1-基）哌啶式11化合物； h) 式11化合物與丙烯酰氯反應得到式1化合物伊魯替尼。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a)具有以下一個或多個特征： (1) 采用三氯氧磷作為氯化試劑； (2) 采用N，N-二甲基甲酰胺為甲酰化試劑； (3) 反應溫度為80-130°C。3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b)具有以下一個或多個特征： (1) 4-溴聯(lián)苯醚與有機鋰試劑反應得到鹽后與式3化合物反應，其中，所述有機鋰試劑 為苯基鋰，甲基鋰，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰中的一種或兩種以上的組合； ⑵反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為乙醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，2-甲基 四氫呋喃中的一種或兩種以上的組合； (3)反應溫度_78°C~20°C。4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b)具有以下一個或多個特征： (1)4-溴聯(lián)苯醚與烷基鹵化鎂或金屬鎂反應得到格氏試劑后，與式3化合物反應，其 中，所述烷基鹵化鎂為甲基溴化鎂，甲基氯化鎂，乙基氯化鎂，異丙基氯化鎂，甲基溴化鎂， 乙基溴化鎂，異丙基溴化鎂中的一種或兩種以上的組合； ⑵反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為乙醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，2-甲基 四氫呋喃，甲苯中的一種或兩種以上的組合； (3)反應溫度30-60 °C。5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟c)具有以下一個或多個特征： (1)所述氧化采用的氧化劑為瓊斯試劑，氯鉻酸吡啶（PCC)，重鉻酸吡啶鹽（PDC)，戴 斯-馬丁試劑，雙氧水，高錳酸鉀，活性二氧化錳，三氧化硫/吡啶，二甲基亞砜/二環(huán)己基 碳二亞胺，二甲基亞砜/草酰氯，沃氏（Oppenauer)氧化劑中的一種或兩種以上的組合； ⑵所述氧化在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為四氫呋喃，二氯甲燒，甲苯，乙腈，甲 醇，乙醇中的一種或兩種以上的組合； (3)反應溫度_20°C到50°C。6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟d)具有以下一個或多個特征： (1) 所述氨化采用的氨化化劑為氨水，氯化銨，氨氣/乙醇溶液，氨氣/甲醇溶液，氨氣 /異丙醇溶液，氨氣/甲苯溶液，氨水/甲醇溶液，氨水/乙醇溶液，氨水/異丙醇溶液中的 一種或兩種以上的組合； (2) 所述氨化采用的氨化試劑的質量與式6化合物的體積之比為4-20ml :lg ; (3) 反應溫度-10°C到5°C。7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟e)具有以下一個或多個特征： (1) 所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，乙腈，四氫呋喃， 1，4二氧六環(huán)，水中的一種或兩種以上的組合； (2) 所述反應在有機溶劑中進行，有機溶劑與水合肼的體積比為20:1-1:2 ; (3) 反應溫度20°C到80°C。8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟f)具有以下一個或多個特征： (1) 所述反應在堿作用下進行，所述堿為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鈉，氫氧化鉀， 叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，六甲基二硅基鋰，二異丙基氨基鋰，三乙胺，二異丙基乙胺中 的一種或兩種以上的組合； (2) 所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為1，4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，乙腈，甲 苯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，優(yōu)選四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜中的 一種或兩種以上的組合； (3) 反應溫度80°C到110°C。9. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述方法還包括對步驟f)得到的伊魯 替尼進行純化的步驟，較佳地，所述純化是指選用溶劑對所述伊魯替尼進行重結晶，其中所 述溶劑為醇溶劑、酯溶劑、醚溶劑、醇溶劑與烷烴的混合溶劑、酯溶劑與烷烴的混合溶劑、或 醚溶劑與烷烴的混合溶劑。10. -種伊魯替尼中間體，其特征在于，所述中間體為
【專利摘要】本發(fā)明提供一種合成伊魯替尼的方法，以4,6-二羥基嘧啶為起始原料，經甲?；吐却磻玫绞?化合物；式3化合物與式4化合物反應得到式5化合物；式5化合物經氧化得到式6化合物；式6化合物經氨化得到式7化合物；式7化合物與水合肼反應關吡唑環(huán)得到式8化合物；式8化合物與式9化合物發(fā)生烷基化反應得到式10化合物；式10化合物經酸脫保護式11化合物；式11化合物與丙烯酰氯反應得到伊魯替尼。本發(fā)明還公開了伊魯替尼中間體。本發(fā)明方法原料便宜易得，無危險劇毒品，反應條件溫和，且無需深冷、高溫，操作簡單，適合工業(yè)化生產。
【IPC分類】C07D239/42, C07D487/04, C07D239/30
【公開號】CN105622613
【申請?zhí)枴緾N201410648619
【發(fā)明人】余利兵, 郭茂君, 楊勤剛, 任華森
【申請人】奧浦頓（上海）醫(yī)藥科技有限公司, 上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年11月14日