蒎烷基吡唑類化合物及其合成方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬有機合成和藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及羨烷基化挫類化合物及其合成方法 與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 化挫環(huán)是一類非常重要的含氮雜環(huán)化合物。自從發(fā)現(xiàn)了具有止痛、抗炎、退熱作用 的安替化嘟(Antipyrine)和可抑制植物生長的2-化挫-5-酬，化挫類化合物便引起了藥物 學家和有機化學家的廣泛關(guān)注，并在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用。
[0003] 化挫類農(nóng)藥包括除草劑、殺蟲劑、殺蛾劑、殺菌劑和植物生長調(diào)節(jié)劑等。1947年，瑞 ±汽己-嘉吉公司研制的氨基甲酸化挫醋類殺蟲劑化蟲威，成為最早的化挫類殺蟲劑，隨后 相繼推出了異索威和敵蛹威。1992年，由法國羅納-普朗克公司研發(fā)的化挫型類殺蟲劑銳勁 特被批準在我國的水稻、蔬菜中開展大田殺蟲藥效試驗，試驗發(fā)現(xiàn)該殺蟲劑可有效地消殺 多種害蟲，且對某些已對殺蟲劑產(chǎn)生耐藥性的害蟲也有優(yōu)良的防治效果，在農(nóng)作物及植物 保護方面起著重要的作用。
[0004] 化挫類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究和開發(fā)也一直受到人們的廣泛關(guān)注，具有良好生 物活性的化挫類化合物更是屢見不鮮。由美國Searle制藥廠研發(fā)的塞來西布是全球第一個 環(huán)氧化酶-2-(C0X-2)抑制劑，通過特異性地抑制C0X-2酶活性來阻止炎性前列腺素類物質(zhì) 的合成和聚積，可達到抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱作用，可有效地治療風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎及骨 關(guān)節(jié)炎。塞來西布在緩解疼痛的同時，可W避免W往的非醬體抗炎藥帶來的嚴重的胃腸道 副作用。Dvorak等用1,3-二幾基化合物與阱類化合物發(fā)生環(huán)化縮合反應(yīng)時，由于阱類物質(zhì) 在進攻兩個幾基C = O時無先后順序之分，所W可生成不同異構(gòu)體的混合物，得到1，3,4,5-位取代基不同的化挫類衍生物的同分異構(gòu)體?；痑iA等用簡單的a, 0-不飽和酬與水合阱 回流反應(yīng)數(shù)小時后，合成出化挫嘟類衍生物，不進行分離就再直接氧化得到1-位無取代的 化挫類化合物。JohnRegan等通過0-幾基氯化合物為底物，先與苯阱發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到5-氨 基化挫化合物，再與異氯酸醋加成得到5-氨基芳環(huán)脈化挫衍生物。0-羨締是脂松節(jié)油的主 要成分之一，其氧化衍生物諾羨酬是合成許多生物活性的重要中間體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供羨烷基化挫類化合 物W及羨烷基化挫酷胺衍生物，使其能夠滿足殺菌抑菌活性需求。本發(fā)明的另一目的在于 提供上述化合物的合成方法。本發(fā)明還有一目的是提供上述化合物的應(yīng)用。
[0006] 技術(shù)方案:為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0007] 羨烷基化挫類化合物為6，6-二甲基-3-苯基-4，5，6，7-四氨-5，7-橋亞甲基嗎階， 結(jié)構(gòu)式為：
[000引
[0009] 所述的的羨烷基化挫類化合物的合成方法，包括W下步驟：
[0010] 1)諾羨酬與苯甲醒進行徑醒縮合，得到3-苯亞甲基諾羨酬；
[0011] 2)3-苯亞甲基諾羨酬與水合阱進行縮合環(huán)化，得到化挫嘟中間體，化挫嘟中間體 經(jīng)二氯二氯基苯釀(孤Q)氧化芳構(gòu)化，得到6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氨-5,7-橋亞甲 基嗎階。
[0012] 所述的6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氨-5,7-橋亞甲基嗎I挫的合成方法，具體 包括W下步驟：
[0013] 1)將0.1mol諾羨酬、0.1~0.2mol苯甲醒、0.1~1. Omol化OH和150~300mL蒸饋水 依次加入配有攬拌器、溫度計和回流冷凝器的=口燒瓶中，在氮氣保護下在0~l〇〇°C范圍 內(nèi)進行反應(yīng)；
[0014] 2)反應(yīng)物用0.5~1.化乙酸乙醋萃取3次，合并萃取液，用蒸饋水洗涂至中性，然后 再用飽和食鹽水洗涂1次，有機相用無水硫酸鋼干燥去水份;過濾去除干燥劑后濃縮回收溶 劑，得到3-苯亞甲基諾羨酬粗產(chǎn)物；
[0015] 3)3-苯亞甲基諾羨酬粗產(chǎn)物在丙酬-乙醇溶劑中進行重結(jié)晶，得到精制3-苯亞甲 基諾羨酬；
[0016] 4)將0.OlSmol 3-苯亞甲基諾羨酬、0.075~0.09mol水合阱和80~160血乙醇依次 加入配有攬拌器和回流冷凝器的單口燒瓶中，回流反應(yīng)12h，用GC跟蹤檢測，直到3-苯亞甲 基諾羨酬轉(zhuǎn)化率達到95 %后停止反應(yīng)；
[0017] 5)加入10~20mL乙臘，在80~120°C旋干，除去乙醇和過量的水合阱，得到粘稠狀 物質(zhì)；依次加入90mL干燥的1，4-二氧六環(huán)、3.75g孤Q，攬拌并加熱，回流反應(yīng)化；
[0018] 6)反應(yīng)液冷卻至室溫，加入45mL濃度為20 %K0H水溶液、90mL二氯甲燒，室溫攬拌 0.化后，再用二氯甲燒萃取，合并的有機相用去離子水洗涂至中性;經(jīng)無水硫酸鋼干燥、過 濾、濃縮后得到油狀初產(chǎn)物，采用硅膠色譜柱純化，得到6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四 氨-5,7-橋亞甲基嗎I挫。
[0019] 所述的羨烷基化挫類化合物的酷胺衍生物，為2-(6^ ,6/-二甲基-3/-對氣苯基-少，5/ ,6/，7/-四氨-5/，7/-橋亞甲基-嗎I挫-2/-基）乙酷胺，結(jié)構(gòu)式為：
[0020]
12 所述的羨烷基化挫類化合物酷胺衍生物的合成方法，包括W下步驟： 2 1)諾羨酬與對氣苯甲醒進行徑醒縮合，得到3-對氣苯亞甲基諾羨酬；
[0023] 2)3-對氣苯亞甲基諾羨酬與水合阱進行縮合環(huán)化，得到化挫嘟中間體，化挫嘟中 間體經(jīng)二氯二氯基苯釀(DDQ)氧化芳構(gòu)化，得到6,6-二甲基-3-對氣苯基-45,6,7-四氨-5， 7-橋亞甲基嗎I挫。
[0024] 3)在堿性條件下，6，6-二甲基-3-對氣苯基-45，6，7-四氨-5，7-橋亞甲基嗎階與2-氯乙酷胺進行烷基化，得到羨烷基化挫酷胺衍生物2-(6/ ,6/-二甲基-3/-對氣苯基-少，5/， 6' ,7'-四氨-5' ,7'-橋亞甲基-嗎階-2'-基）乙酷胺。
[0025] 所述的羨烷基化挫酷胺衍生物的合成方法，具體過程如下：
[0026] 1)將0.1 mo 1諾羨酬、0.1~0.2mo 1對氣苯甲醒、0.1~1. Omo 1化OH和150~300mL蒸 饋水依次加入配有攬拌器、溫度計和回流冷凝器的=口燒瓶中，在氮氣保護下在0~l〇〇°C 范圍內(nèi)進行反應(yīng)；
[0027] 2)反應(yīng)物用0.5~1.化乙酸乙醋萃取3次，合并萃取液，用蒸饋水洗涂至中性，然后 再用飽和食鹽水洗涂1次，有機相用無水硫酸鋼干燥去水份;過濾去除干燥劑后濃縮回收溶 劑，得到3-對氣苯亞甲基諾羨酬粗產(chǎn)物；
[00%] 3)3-對氣苯亞甲基諾羨酬粗產(chǎn)物在丙酬-乙醇溶劑中進行重結(jié)晶，得到精制3-對 氣苯亞甲基諾羨酬；
[0029] 4)將0.015mol 3-對氣苯亞甲基諾羨酬、0.075~0.09mol水合阱和80~160mL乙醇 依次加入配有攬拌器和回流冷凝器的單口燒瓶中，回流反應(yīng)12h，用GC跟蹤檢測，直到3-對 氣苯亞甲基諾羨酬轉(zhuǎn)化率達到95 %后停止反應(yīng)；
[0030] 5)加入10~20mL乙臘，在80~120°C旋干，除去乙醇和過量的水合阱，得到粘稠狀 物質(zhì)；依次加入90mL干燥的1，4-二氧六環(huán)、3.75g孤Q，攬拌并加熱，回流反應(yīng)化；
[0031] 6)反應(yīng)液冷卻至室溫，加入45mL濃度為20 % KOH水溶液、90mL二氯甲燒，室溫攬拌 0.化后，再用二氯甲燒萃取，合并的有機相用去離子水洗涂至中性;經(jīng)無水硫酸鋼干燥、過 濾、濃縮后得到油狀初產(chǎn)物，采用硅膠色譜柱純化，得到6,6-二甲基-3-對氣苯基-45,6,7-四氨-5,7-橋亞甲基嗎I挫；
[0032] 7)25mL DMF、6,6-二甲基-3-對氣苯基-45,6,7-四氨-5,7-橋亞甲基嗎|挫2.56邑， Imo 1 /L乙醇鋼醇溶液1 OmL，0.014mo 1的2-氯乙酷胺DMF溶液1 OmL，依次加入配有攬拌器、溫 度計和回流冷凝器的=口燒瓶中，回流反應(yīng)24~4她；
[0033] 8)反應(yīng)液經(jīng)過濾、旋蒸除去DMF后，加入乙酸乙醋，用蒸饋水和飽和食鹽水洗至中 性，用無水硫酸鋼干燥，過濾后回收溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶，得到2-(6^ ,6/-二甲基-3/-對氣 苯基-少，5/ ,6/ ,7/-四氨-5/ ,7/-橋亞甲基-嗎I挫-2/-基）乙酷胺。
[0034] 所述的羨烷基化挫類化合物在制備殺蟲劑或抑菌劑中的應(yīng)用。
[0035] 所述的羨烷基化挫類化合物酷胺衍生物在制備殺蟲劑或抑菌劑中的應(yīng)用。
[0036] 有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明利用天然可再生資源0-羨締的氧化產(chǎn)物諾羨 酬為原料，制備出新型的羨烷基化挫類化合物及其酷胺衍生物，該類化合物在殺蟲農(nóng)藥或 殺菌劑中的具有廣泛的用途，拓展松節(jié)油的應(yīng)用領(lǐng)域，提高松節(jié)油的利用價值。
【具體實施方式】
[0037] 下面結(jié)合具體實施例進一步闡明本發(fā)明。
[003引實施例16，6-二甲基-3-苯基-4，5，6，7-四氨-5，7-橋亞甲基嗎階(化合物I)的制備
[0039] 1)3-苯亞甲基諾羨酬的制備：
[0040] 在配有溫度計、攬拌器和回流冷凝器的IOOmLS口燒瓶中，依次加入0.Olmol諾羨 酬，30mL蒸饋水或乙醇或叔下醇，0.15mol化OH或乙醇鋼或叔下醇鐘和0.012mol苯甲醒，加 熱至回流反應(yīng)8~2地，至諾羨酬轉(zhuǎn)化率達95% W上(GC跟蹤檢測）。反應(yīng)液冷卻后，加入飽和 食鹽水，采用乙酸乙醋萃取3次(20mLX3)，合并的有機相用蒸饋水飽和食鹽水洗至中性，經(jīng) 無水NasS化干燥、過濾、濃縮后得到黃色固體粗產(chǎn)物，再用丙酬和少量乙醇溶解均勻，靜置結(jié) 晶，得到3-苯亞甲基諾羨酬類化合物無色透明晶體，純度為98.2 % (GC)。
[0041 ] 2)6,6-二甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氨-5,7-橋亞甲基嗎階的制備：