一種苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，通過將苯胺放入喹啉、硝酸鉀、亞硫酸氫鉀混合溶液中與氯化鉿反應(yīng),過濾、洗滌、減壓蒸餾后在環(huán)丁砜溶液中反應(yīng)，然后降溫、抽濾、洗滌、重結(jié)晶得到偶氮苯。整個反應(yīng)時間可以控制在12小時以內(nèi)，反應(yīng)收率可以達到90％以上，同時本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【專利說明】
一種苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種苯基 丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯基丁氮酮藥物主要用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎及痛風。常需連續(xù)給藥 或與其他藥交互配合使用。用于急性淋巴管炎。作用類似氨基比林。但解熱鎮(zhèn)痛作用較弱， 而抗炎作用較強，對炎性疼痛效果較好。有促進尿酸排泄作用?？诜胀耆琕dl20ml/kg， 增加劑量時Vd增大，但血濃度不增加，故重復使用時其穩(wěn)態(tài)血濃度不呈線性增加。T1/2為56 ~86小時。本品肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物仍有活性。此藥對血漿蛋白具有競爭性結(jié)合作用，致使 某些藥物游離而造成過量。如它與香豆素抗凝藥、一些磺胺藥、口服降糖藥或苯妥英鈉等合 用時，就會出現(xiàn)這些藥物的過量反應(yīng)。它在腎小管排泄時，干擾青霉素、口服降糖藥、阿司匹 林由腎小管排泌。當它與阿司匹林同時應(yīng)用，使排尿酸利尿作用明顯減弱。本品能抑制香豆 素類抗凝藥和磺酰脲類降糖藥的代謝，并可將其從血漿蛋白結(jié)合部位置換出來，從而明顯 增強其作用及毒性，可引起血糖過低或出血癥狀。與增加肝微粒體酶活性的藥物合用可減 少本藥的消除半衰期。應(yīng)避免與其他具有骨髓抑制作用的藥物合用。本品與利尿劑氨苯蝶 啶合用可引起腎功能損害。胃腸道易吸收，血濃度峰值約2小時。Vd為120ml/kg，劑量增加血 藥濃度不增加。98%與血漿蛋白結(jié)合。主要在肝臟經(jīng)氧化緩慢代謝，代謝物之一羥基保泰松 仍有抗炎活性。本品代謝均較慢，平均消除半衰期約70小時。偶氮苯作為苯基丁氮酮藥物中 間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。 [0003]邱明艷(邱明艷，胡宗巖，張長松.4,4'_二羥基偶氮苯合成的新方法[J].染料與染 色，2006，06:46-47.)以對硝基苯酚為原料，在甲酸、三乙胺鹽和鉛的作用下，通入氮氣，反 應(yīng)2小時，然后過濾，用甲醇洗滌、濃縮、再用乙醚、鹽水和水洗滌，并用污水硫酸鎂干燥過 夜，最后經(jīng)過濾、減壓蒸餾、揮發(fā)、重結(jié)晶、真空干燥，得到4,4'_二羥基偶氮苯，收率為82%。 這種合成方法過于復雜，反應(yīng)時間過長，超過18小時，因此，為縮短反應(yīng)時間，提高收率，有 必要提出一種新的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯 的合成方法。
[0005] -種苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，按照以下步驟進行：
[0006] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯胺(分子式2)2.3mol，喹啉 溶液1.6-1.8L，硝酸鉀溶液500-600ml，亞硫酸氫鉀溶液5.1-5.5mol，控制攪拌速度為190-230印111，加入氯化鉿粉末3.2111 〇1，升高溶液溫度至65-75°(：，回流反應(yīng)3-511;
[0007] B、過濾，濾餅用二甘醇溶液洗滌3-5次，合并洗滌液和濾液，減壓蒸餾，降低溶液溫 度至10-16°C，析出固體，將固體加入到300ml環(huán)丁砜溶液中，升高溶液溫度至60-66°C，控制 攪拌速度I IO-HOrpm，維持3-5h;
[0008] C、降低溶液溫度至20-26 °C，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，在對甲酚溶液中重結(jié) 晶，得晶體偶氮苯(分子式1)。
[0009] 優(yōu)選的，所述的喹啉溶液質(zhì)量分數(shù)為30-39%。
[0010]優(yōu)選的，所述的硝酸鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為20-32%。
[0011]優(yōu)選的，所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為41-50%。
[0012]優(yōu)選的，所述的二甘醇溶液質(zhì)量分數(shù)為45-55%。
[0013]優(yōu)選的，所述的減壓蒸餾所處壓力為3.5-3.8kPa。
[0014] 優(yōu)選的，所述的環(huán)丁砜溶液質(zhì)量分數(shù)為52-68%。
[0015] 優(yōu)選的，所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種。
[0016] 優(yōu)選的，所述的對甲酚溶液質(zhì)量分數(shù)為80-92%。
[0017] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0018]
[0019]相比于【背景技術(shù)】公開的合成方法，本發(fā)明提供的苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的 合成方法，反應(yīng)時間大大縮短，反應(yīng)收率也有提高，同時本發(fā)明提供了一種新的合成路線， 為進一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【附圖說明】
[0020] 圖1是喹啉溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標為喹啉 溶液的質(zhì)量分數(shù);縱坐標為反應(yīng)收率；
[0021] 圖2是硝酸鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標為硝 酸鉀溶液的質(zhì)量分數(shù);縱坐標為反應(yīng)收率；
[0022] 圖3是二甘醇溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標為甘 醇溶液的質(zhì)量分數(shù);縱坐標為反應(yīng)收率；
[0023] 圖4是環(huán)丁砜溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標為環(huán) 丁砜溶液的質(zhì)量分數(shù);縱坐標為反應(yīng)收率。
【具體實施方式】 [0024] 實施例1:
[0025] -種苯基丁氮酮藥物中間X體偶氮苯的合成方法，按照以下步驟進行：
[0026] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯胺2.3mol，質(zhì)量分數(shù)為35% 的喹啉溶液1.6L，質(zhì)量分數(shù)為25 %硝酸鉀溶液500ml，質(zhì)量分數(shù)為45 %亞硫酸氫鉀溶液 5.5mol，控制攪拌速度190rpm，加入氯化鉿粉末3.2mol，升高溶液溫度至65°C，回流反應(yīng)3h;
[0027] B、過濾，濾餅用質(zhì)量分數(shù)為50 %二甘醇溶液洗滌3次，合并洗滌液和濾液，3.7kPa 減壓蒸餾，降低溶液溫度至10°c，析出固體，將固體加入到300ml質(zhì)量分數(shù)為57%環(huán)丁砜溶 液中，升高溶液溫度至60°C，控制攪拌速度llOrpm，維持4h;
[0028] C、降低溶液溫度至20°C，析出固體，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為85%對 甲酚溶液中重結(jié)晶，得晶體偶氮苯385.81g，收率92%。
[0029] 實施例2:
[0030] -種苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，按照以下步驟進行：
[0031] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯胺2.3mol，質(zhì)量分數(shù)為35 % 喹啉溶液1.7L，質(zhì)量分數(shù)為27 %硝酸鉀溶液550ml，質(zhì)量分數(shù)為46 %亞硫酸氫鉀溶液 5.3mol，控制攪拌速度210rpm，加入氯化鉿粉末3.2mol，升高溶液溫度至68°C，回流反應(yīng)3h;
[0032] B、過濾，濾餅用質(zhì)量分數(shù)為48 %二甘醇溶液洗滌4次，合并洗滌液和濾液，3.6kPa 減壓蒸餾，降低溶液溫度至13°C，析出固體，將固體加入到300ml質(zhì)量分數(shù)為59%環(huán)丁砜溶 液中，升高溶液溫度至63°C，控制攪拌速度130rpm，維持4h;
[0033] C、降低溶液溫度至23°C，析出固體，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為85%對 甲酚溶液中重結(jié)晶，得晶體偶氮苯364.18g，收率87%。
[0034] 實施例3:
[0035] -種苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，按照以下步驟進行：
[0036] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯胺2.3mol，質(zhì)量分數(shù)為39% 喹啉溶液1.8L，質(zhì)量分數(shù)為32 %硝酸鉀溶液600ml，質(zhì)量分數(shù)為46 %亞硫酸氫鉀溶液 5.5mol，控制攪拌速度230rpm，加入氯化鉿粉末3.2mol，升高溶液溫度至75°C，回流反應(yīng)4h;
[0037] B、過濾，濾餅用質(zhì)量分數(shù)為55 %二甘醇溶液洗滌5次，合并洗滌液和濾液，3.8kPa 減壓蒸餾，降低溶液溫度至16°C，析出固體，將固體加入到300ml質(zhì)量分數(shù)為68%環(huán)丁砜溶 液中，升高溶液溫度至66°C，控制攪拌速度140rpm，維持5h;
[0038] C、降低溶液溫度至26°C，析出固體，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為92%對 甲酚溶液中重結(jié)晶，得晶體偶氮苯380.93g，收率91 %。
[0039] 在優(yōu)選的條件下，實施例1-3的反應(yīng)時間均不超過12小時，且收率均高于85%，故 本發(fā)明所提供的合成方法比【背景技術(shù)】中的合成方法，反應(yīng)時間大大縮短，收率大大提高。
[0040] 下面將實施例4-9與實施例1進行對比，研究反應(yīng)中各溶液的質(zhì)量百分比對收率和 反應(yīng)時間的影響。
[0041 ] 實施例4:
[0042] 將實施例1中的喹啉溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施 例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0043] 表一:喹啉溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響
[0045] 由實施例4可知，喹啉溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng)收 率成正態(tài)分布(圖1)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為30-39%。
[0046] 實施例5:
[0047] 將實施例1中的硝酸鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0048]表二:硝酸鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響
[0050]由實施例5可知，硝酸鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng) 收率成正態(tài)分布(圖2)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為20-32%。
[0051 ] 實施例6:
[0052]將實施例1中的亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比 與實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0053]表三:亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響
[0055] 由實施例6可知，亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響不大，但其對回流 反應(yīng)時間的影響較大，回流反應(yīng)時間的最小值出現(xiàn)在亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)為41-50% 時。
[0056] 實施例7:
[0057] 將實施例1中的二甘醇溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0058] 表四：二甘醇溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響
[0060]由實施例7可知，二甘醇溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng) 收率成正態(tài)分布(圖3)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為45-55%。
[0061 ] 實施例8:
[0062] 將實施例1中的環(huán)丁砜溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例8相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0063] 表五:環(huán)丁砜溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響
[0065]由實施例8可知，環(huán)丁砜溶液的質(zhì)量分數(shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng) 收率成正態(tài)分布(圖4)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分數(shù)為52-68%。
[0066] 實施例9:
[0067] 將實施例1中的對甲酚溶液的質(zhì)量分數(shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0068] 表六:對甲酚溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率的影響
[0070] 由實施例9可知，對甲酚溶液的質(zhì)量分數(shù)對反應(yīng)收率沒有影響，但對重結(jié)晶的時間 影響較大，重結(jié)晶最小值出現(xiàn)在對甲酚溶液的質(zhì)量分數(shù)為80-92 %時。
[0071] 下面將實施例10與實施例1進行對比，研究反應(yīng)中減壓蒸餾的壓力對收率的影響。 [0072] 實施例10:
[0073]將實施例1中的減壓蒸餾所處壓力進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施例1 相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0074]表七:減壓蒸餾所處壓力對反應(yīng)收率的影響
[0076] 由實施例10可知，減壓蒸餾所處壓力會影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng)收率成反比，為降 低成本，將減壓蒸餾的壓力選擇為3.5-3.8kPa。
[0077] 以上實施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù) 方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，其特征在于，按照以下步驟進行： A、 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入苯胺2.3mol，喹啉溶液1.6-1.8L， 硝酸鉀溶液500-600ml，亞硫酸氫鉀溶液5.1-5.5mol，控制攪拌速度為190-230rpm，加入氯 化鉿粉末3.2111 〇1，升高溶液溫度至65-75°(：，回流反應(yīng)3-511; B、 過濾，濾餅用二甘醇溶液洗滌3-5次，合并洗滌液和濾液，減壓蒸餾，降低溶液溫度至 10-16°C，析出固體，將固體加入到300ml環(huán)丁砜溶液中，升高溶液溫度至60-66°C，控制攪拌 速度 110-140rpm，維持 3-5h; C、 降低溶液溫度至20-26 °C，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，在對甲酚溶液中重結(jié)晶，得 晶體偶氣苯。2. 如權(quán)利要求1所述的苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 喹啉溶液質(zhì)量分數(shù)為30-39%。3. 如權(quán)利要求1所述的苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 硝酸鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為20-32%。4. 如權(quán)利要求1所述的苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為41-50%。5. 如權(quán)利要求1所述的苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 二甘醇溶液質(zhì)量分數(shù)為45-55%。6. 如權(quán)利要求1所述的苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 減壓蒸餾所處壓力為3 · 5-3 · 8kPa。7. 如權(quán)利要求1所述的苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 環(huán)丁砜溶液質(zhì)量分數(shù)為52-68%。8. 如權(quán)利要求1所述的苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種。9. 如權(quán)利要求1所述的苯基丁氮酮藥物中間體偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 對甲酚溶液質(zhì)量分數(shù)為80-92%。
【文檔編號】C07C245/08GK105859576SQ201610292896
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司