一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物及其制備方法和應用
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物及其制備方法和應用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R1、R2為氫、烷烴基團或鹵素基團。該化合物對VEGFR?2激酶有很好的抑制活性，能夠通過抑制VEGFR?2激酶的活性，阻斷其誘導的信號通路，抑制腫瘤細胞的增生和遷移，從而可應用于抗腫瘤藥物的制備。且該化合物的制備方法具有原料易得，反應條件溫和，反應過程操作簡單，所用試劑便宜的優(yōu)點。
【專利說明】
一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物及其制備方法和 應用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤的化合物，特別涉及一種具有抗 腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物及其制備方法和應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為 新世紀人類的第一殺手。惡性腫瘤已不再只是發(fā)達工業(yè)國家的嚴重疾病，發(fā)展中國家面臨 著更大的疾病負擔?；瘜W藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近三十年已經(jīng)有了巨 大的發(fā)展和進步，得到了一大批具有不同作用機制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥也存 在許多不良反應，比如脫發(fā)，嘔吐，產(chǎn)生骨髓抑制，快速產(chǎn)生耐藥性等等，這些都導致化學藥 物無法達到預期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是目前藥學領(lǐng)域的熱點和 難點問題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物及其制備方法 和應用，該化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應用于抗腫瘤藥物的制備。
[0004] 為達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0005] -種具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物，其化學結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]
[0007] 其中，Ri、R2為氫、烷烴基團或鹵素基團。
[0008] 所述的鹵素基團為氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基。
[0009] 所述的烷烴基團為甲基或乙基。
[0010] 所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0011 ] 1) 2-氨基-4-溴苯甲酸與甲酰胺通過環(huán)合反應制備7-溴喹唑啉-4( 3H)-酮；
[0012] 2)在四（三苯基膦)鈀的催化作用下，7-溴喹唑啉-4(3H)_酮與對氨基苯硼酸鹽酸 鹽通過Suzuki反應得到聯(lián)苯化合物；
[0013] 3)1，1環(huán)丁基二甲酸與單取代或雙取代的苯胺在氯化亞砜條件下發(fā)生?；磻?到單?；亩〖姿?；
[0014] 4)聯(lián)苯化合物與單酰化的丁甲酸在HATU縮合劑的縮合作用下生成具有抗腫瘤活 性的環(huán)丁二酰胺化合物。
[0015] 所述步驟1)的具體操作為:將2-氨基-4-溴苯甲酸溶于甲酰胺中，在氮氣保護下進 行反應，反應結(jié)束后，將反應液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后 減壓蒸去溶劑，得到紅棕色殘留物，用層析柱分離紅棕色殘留物，得到紅棕色固體7-溴喹唑 啉-4(3H)_酮。
[0016] 所述步驟2)的具體操作為:將7-溴喹唑啉-4(3H)_酮、對氨基苯硼酸鹽酸鹽、無水 碳酸鉀和四（三苯基膦)鈀溶于1，4_二氧六環(huán)和水的混合溶液中，在氮氣保護下反應，反應 結(jié)束后冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品， 用層析柱分離粗品，得到聯(lián)苯化合物。
[0017] 所述步驟3)的具體操作為:在氮氣保護下，將無水三乙胺滴加到1，1環(huán)丁基二甲酸 的無水四氫呋喃溶液中，冰浴條件下攪拌反應，然后向其中滴加氯化亞砜的無水四氫呋喃 溶液，攪拌反應，再向其中滴加單取代或雙取代的苯胺的無水四氫呋喃溶液，攪拌反應，反 應結(jié)束后，將反應液洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品，用層析柱分離粗品，得到單?；?丁甲酸。
[0018] 所述步驟4)的具體操作為:在冰浴條件下，將聯(lián)苯化合物和單?；亩〖姿峒尤?到無水四氫呋喃中，再加入HATU，攪拌反應，然后向其中加入無水三乙胺的四氫呋喃溶液， 撤去冰浴，室溫下反應，反應結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸 去溶劑，得粗品，用層析柱分離粗品，得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物。
[0019] 所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物在制備抑制VEGFR-2激酶活性的藥物 中的應用。
[0020] 所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物在制備以VEGFR-2激酶為靶點的抗腫 瘤藥物中的應用。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0022] 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物，是一種新型的具有抗腫瘤活 性的化合物，其對VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于抗腫瘤藥物的制備。具體的，本發(fā) 明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物，能夠抑制VEGFR-2激酶的活性。而血管生成 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和迀移都有密切關(guān)系，抑制新生血管的形成可以有效的抑制腫瘤的生 長和迀移，許多生長因子調(diào)控新生血管生成，其中VEGFR-2是已知的最強的正調(diào)控因子。因 此本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物通過抑制VEGFR-2激酶的活性，阻斷 其誘導的信號通路，抑制腫瘤細胞的增生和迀移，從而可應用于抗腫瘤藥物的制備，尤其是 以VEGFR-2激酶為靶點的抗腫瘤藥物以及抑制VEGFR-2激酶活性的藥物。
[0023] 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的制備方法，通過2-氨基-4-溴苯甲酸與甲酰胺反應得到7-溴喹唑啉-4(3H)_酮，再與對氨基苯硼酸鹽酸鹽反應得到聯(lián) 苯化合物，并通過1，1環(huán)丁基二甲酸與單取代或雙取代的苯胺反應得到單酰化的丁甲酸，將 苯胺中的取代基引入到單?；亩〖姿嵘?，然后聯(lián)苯化合物再與單?；亩〖姿徇M行縮合 反應，即得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物，該方法具有原料易得，反應條件溫和， 反應過程操作簡單，所用試劑便宜的優(yōu)點。
【附圖說明】
[0024]圖1為本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的合成路線圖；
[0025]其中，化合物1為2-氨基-4-溴苯甲酸，化合物2為7-溴喹唑啉-4(3H)_酮，化合物3 為對氨基苯硼酸鹽酸鹽，化合物4為聯(lián)苯化合物;化合物為5為I，1環(huán)丁基二甲酸，化合物6為 單取代或雙取代的苯胺，化合物7為單酰化的丁甲酸，化合物8為具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二 酰胺化合物。
[0026]圖中標注的具體為：
[0027] a · HCONH2，Mff，150cC ; b · Pd(PPh3)4，K2CO3，H2O，dioxane，100 cC ; c · SOCl2，Et3N，DCM，0 °C；d.HATU,Et3N,THF,rt.
【具體實施方式】
[0028] 下面結(jié)合附圖和具體的實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，所述是對本發(fā)明的 解釋而不是限定。
[0029] 本發(fā)明提供了一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物，該環(huán)丁二酰胺化合物在 體外具有抗腫瘤活性，可應用于抗腫瘤藥物的制備。
[0030] 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的結(jié)構(gòu)式中含有喹唑啉酮基 團，其化學結(jié)構(gòu)式具體如下：
[0031：
[0032]其中，Ri、R2為氫、烷烴基團或鹵素基團。所述的鹵素基團為氟原子、氯原子、溴原子 或三氟甲基。
[0033]下面結(jié)合圖1中所示的合成路線和具體的合成實施例來詳細說明本發(fā)明提供的具 有抗腫瘤活性的候選藥物環(huán)丁二酰胺化合物的制備和活性篩選方法。
[0034] 實施例1
[0035] 該具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的結(jié)構(gòu)式中，R1為氫，R2SF,通過以下步驟 制備(參見圖1):
[0036] 1)2-氨基-4-溴苯甲酸(化合物1)與甲酰胺通過環(huán)合反應制備7-溴喹唑啉-4(3H)_ 酮(化合物2)
[0037] 將5.0g(23. Hmmol)2-氨基-4-溴苯甲酸溶于80ml(2.Olmmol)甲酰胺中，氮氣保護 下在150°C、功率為300W的微波條件下反應1.45h，反應結(jié)束后，將反應液加入冰水中，用乙 酸乙酯萃取3-4次，萃取的有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫 酸鈉干燥，然后旋干，得到紅棕色殘留物，用層析柱分離紅棕色殘留物，得到紅棕色固體7-溴喹唑啉-4(3H)-酮1.89g，產(chǎn)率36.3%。
[0038] 2)在四（三苯基膦)鈀催化反應下將7-溴喹唑啉-4(3H)_酮(化合物2)與對氨基苯 硼酸鹽酸鹽(化合物3)通過Suzuki反應得到4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4);
[0039]將0.878(3.87!11111〇1)7-溴喹唑啉-4(3!1)-酮、0.618(3.52111111〇1)對氨基苯硼酸鹽酸 鹽、1.46g(10.56mmol)無水碳酸鉀和0.4g(0 · 35mmol)四（三苯基膦）鈀溶于90mL 1,4-二氧 六環(huán)和30mL水的混合溶液中，在氮氣保護下于100°C反應過夜，反應結(jié)束后冷卻至室溫，用 乙酸乙酯萃取，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品，用層析柱分離粗品，得 到黃色固體4((3H) -7-喹唑啉-4-酮)苯胺0.72g，產(chǎn)率85.7 %。
[0040] 3)1，1環(huán)丁基二甲酸(化合物5)與間氟苯胺(化合物6)在氯化亞砜條件下發(fā)生酰化 反應得到1 -((3-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丁甲酸(化合物7);
[0041 ] 在氮氣保護下，將Iml (6.94mmo 1)無水三乙胺緩慢滴加到Ig (6.94mmoI) I，1環(huán)丁基 二甲酸的無水四氫呋喃溶液20ml中，冰浴條件下攪拌反應30min，然后向其中繼續(xù)滴加緩慢 0.5ml (6.94mmol)氯化亞砜的無水四氫呋喃溶液5ml，攪拌反應2小時，再向其中緩慢滴加 0.77g(6.94_〇1)間氟苯胺的無水四氫呋喃溶液20ml，攪拌反應2小時，反應結(jié)束后，將反應 液洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品，用層析柱分離粗品，得到白色固體1-((3-氟苯基)氨 基甲酰)環(huán)丁甲酸0.51 8，產(chǎn)率30.9%。
[0042] 4)4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4)與1-((3-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丁甲酸 (化合物7)在HATU縮合劑縮合下生成目標化合物(化合物8)。
[0043] 在冰浴條件下，將0· 13g(0.53mmol)4( (3H)-7-喹唑啉-4-酮）苯胺和0· 19g (0.80mmol )1-( (3-氟苯基)氨基甲酰)環(huán)丁甲酸加入到15ml無水四氫咲喃中，再加入0.36g (0.95mmol )HATU，攪拌反應30min后緩慢加入0.07ml (0.53mmol)無水三乙胺的四氫呋喃溶 液3ml，撤去冰浴，室溫下反應過夜，反應結(jié)束后，將反應液用乙酸乙酯萃取，萃取的有機相 經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品，用層析柱分離粗品，得到目標化合物〇.18g，產(chǎn)率 75.0%〇
[0044] 所得目標化合物的結(jié)構(gòu)如下：
[0045]
[0046] 理化性質(zhì)：mp:>30(TC。
[0047] 氫譜核磁共振數(shù)據(jù)為=1H NMR(400MHz，DMS0)S9.87(s，lH)，9.83(s，lH)，8.16(d，J = 8·3Ηζ，1Η)，8.14(s，lH)，7.91(d，J=1.3Hz，lH)，7.87(s，lH)，7.84(s，2H)，7.80(d，J = 8.8Hz,2H) ,7.73-7.66(m,lH) ,7.48(d,J = 8.4Hz,lH) ,7.34(m,J=15.2,8.1Hz,lH) ,6.90 (td ,J = 8.5,2.4Hz,lH),2.69(t ,J = 7.9Hz,4H),1.92-1.81(m,2H).
[0048] 碳譜核磁共振數(shù)據(jù)為：13C NMR( IOlMHz ,DMS0)S 170 · 69,170 · 42,161 · 26,161 · 03, 149.67,146.35,145.78,141.31,140.01,133.97,130.60,127.87,127.03,125.44,124.43, 121.59,120.90,116.17,110.56,110.35,107.32,107.05,56.99,29.77,15.83.
[0049] 實施例2
[0050] 該具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的結(jié)構(gòu)式中，辦、1?2均為三氟甲基。
[0051 ] 步驟1)~步驟3)與實施例1中的步驟1)~步驟3)相同，即由起始化合物2-氨基-4- 溴苯甲酸(化合物1)與甲酰胺通過環(huán)合反應制備7-溴喹唑啉-4(3H)_酮(化合物2)，7_溴喹 唑啉-4(3H)_酮(化合物2)與對氨基苯硼酸鹽酸鹽(化合物3)通過Suzuki反應得到4((3H)_ 7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4)，1，1環(huán)丁基二甲酸(化合物5)與3,5_二三氟甲基苯胺(化合 物6)在氯化亞砜條件下發(fā)生?；磻玫?-((3,5_二三氟甲基苯基)氨基甲酰)環(huán)丁甲酸 (化合物7)。
[0052] 4)4( (3H)-7-喹唑啉-4-酮）苯胺（化合物4)與1-( (3,5-二三氟甲基苯基）氨基甲 酰)環(huán)丁甲酸(化合物7)在HATU縮合劑縮合下生成目標化合物(化合物8)，具體的操作步驟 為：
[0053] 在冰浴條件下，將0.45g(l .88mmol)4((3H)-7-喹唑啉-4-酮）苯胺和I .OOg (2.81mmol)l-((3,5-二三氟甲基苯基)氨基甲酰)環(huán)丁甲酸加入到30ml無水四氫呋喃中，再 加入2.14g(5.64mmol )HATU，攪拌反應30min后緩慢加入0.78ml (5.64mmol)無水三乙胺的四 氫呋喃溶液20ml，撤去冰浴，室溫下反應過夜，反應結(jié)束后，將反應液用乙酸乙酯萃取，萃取 的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品，用層析柱分離粗品，得到目標化合物 〇.23 8，產(chǎn)率21.3%。
[0054]所得目標化合物的結(jié)構(gòu)如下：
[0055]
[0056] 理化性質(zhì)：mp:>30(TC。
[0057] 氫譜核磁共振數(shù)據(jù)為：1H NMR(400MHz，DMS0)δ12 · 30(s，1H)，11 · 03(s，1H)，10 · 38 (s，lH)，8.57(s，2H)，8.16(d，J = 8.3Hz，lH)，8.13(s，lH)，7.95(s，lH)，7.92(d J = 12.1Hz， 2H),7.82(d ,J=12.8Hz,2H),7.77(d ,J = 9.4Hz,2H),2.74(t ,J = 7.5Hz,4H),1.94-1.78(m, 2H).
[0058] 碳譜核磁共振數(shù)據(jù)為：1H NMR(400MHz，DMS0) δ12 · 30( s , 1H), 11 · 03( s , 1H), 10 · 38 (s,lH),8.57(s,2H),8.16(d ,J = 8.3Hz,lH),8.13(s,lH),7.95(s,lH),7.92(d ,J = 12.1Hz, 2H),7.82(d ,J=12.8Hz,2H),7.77(d ,J = 9.4Hz,2H),2.74(t ,J = 7.5Hz,4H),1.94-1.78(m, 2H).
[0059] 實施例3
[0060] 該具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的結(jié)構(gòu)式中，R1為氯，此為〇13。
[0061 ] 步驟1)~步驟3)與實施例1中的步驟1)~步驟3)相同，即由起始化合物2-氨基-4- 溴苯甲酸(化合物1)與甲酰胺通過環(huán)合反應制備7-溴喹唑啉-4(3H)_酮(化合物2)，7_溴喹 唑啉-4(3H)_酮(化合物2)與對氨基苯硼酸鹽酸鹽(化合物3)通過Suzuki反應得到4((3H)_ 7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4)，1，1環(huán)丁基二甲酸(化合物5)與3-氯-4-甲基苯胺(化合物 6)在氯化亞砜條件下發(fā)生?；磻玫?-((3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酰)環(huán)丁甲酸(化合 物7)。
[0062] 4)4((3H)-7-喹唑啉-4-酮)苯胺(化合物4)與1-((3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酰)環(huán) 丁甲酸(化合物7)在HATU縮合劑縮合下生成目標化合物(化合物8)，具體的操作步驟為：
[0063] 在冰浴條件下，將〇· 59g(2.49mmol)4( (3H)-7-喹唑啉-4-酮）苯胺和I .OOg (3.74mmol)l-( (3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酰)環(huán)丁甲酸加入到30ml無水四氫咲喃中，再加 入2.84g (7.47mmo I)HATU，攪拌反應30min后緩慢加入01. OOml (7.47mmo 1)無水三乙胺的四 氫呋喃溶液20ml，撤去冰浴，室溫下反應過夜，反應結(jié)束后，將反應液用乙酸乙酯萃取，萃取 的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品，用層析柱分離粗品，得到目標化合物 〇.25g，產(chǎn)率 20.7%。
[0064] 所得目標化合物的結(jié)構(gòu)如下：
[0065]
[0066] 理化性質(zhì)：mp:>30(TC。
[0067] 氫譜核磁共振數(shù)據(jù)為=1H NMR(400MHz，DMS0)S12.26(s，1H)，9.83(s，1H)，9.80(s， 1H) ,8.16(d,J = 8.3Hz,lH),8.13(s,lH) ,7.89(d,J = 9.6Hz,2H) ,7.86(d,J = 8.9Hz,2H), 7.81(s,2H) ,7.79( s,lH) ,7.52 (d, J = 7.9Hz,lH) ,7.27 (d, J = 8.2Hz,lH) ,2.68( t, J = 7.3Hz,4H), 2.27(s, 3H), 1.94-1.74(m, 2H).
[0068] 碳譜核磁共振數(shù)據(jù)為：13C NMR( IOlMHz ,DMS0)S 170 · 54,170 · 46,161 · 02,149 · 80, 146.29,145.77,140.03,138.62,133.95,133.27,131.45,130.62,127.86,127.01,125.41, 124.53,121.61,120.88,120.50,119.12,56.90,29.78,19.40,15.82.
[0069] 下面對本發(fā)明制得的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物進行VEGFR-2激酶的抑 制活性篩選。
[0070] 用HTRF KinEASE試劑盒測定本發(fā)明制得的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物 對VEGFR-2的抑制活性:采用Lance實驗檢測環(huán)丁二酰胺化合物對VEGFR-2的抑制活性，操作 方法按照試劑盒說明進行。將2yL激酶和2yL的底物加入384孔板中，VEGFR-2濃度為0.09ng/ yL，底物濃度為180nM。然后加入不同濃度的底物多肽和4yL待測化合物，加入2yL ATP啟動 反應，在37 °C下反應30min后，加入EDTA終止反應。反應結(jié)束后向反應液中分別加入Eu3+-穴 狀化合物標記的抗體和抗生蛋白鏈菌素-XL665，在室溫下孵育Ih，采用Perkin-EImer Victor 5在665nm和615nm波長下分別測定吸光度，激酶活性用A665/A615X104表征，計算 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物對VEGFR-2的抑制率和IC 50。
[0071] 本發(fā)明提供的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物對VEGFR-2激酶的抑制活性結(jié) 果如表1所示：
[0072]表1環(huán)丁二酰胺化合物的VEGFR-2抑制活性
[0074]由表1可以看出，本發(fā)明制備的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物對VEGFR-2激 酶具有抑制活性，可用于制備抑制VEGFR-2激酶活性的藥物以及制備以VEGFR-2激酶為靶點 的抗腫瘤藥物。
[0075]上述具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物中對VEGFR-2激酶抑制效果較好的環(huán)丁 二酰胺化合物的具體結(jié)構(gòu)如表2所示。
[0076]表2環(huán)丁二酰胺化合物的結(jié)構(gòu)式
【主權(quán)項】
1. 一種具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物，其特征在于，其化學結(jié)構(gòu)式如下：其中，Rl、R2為氫、烷烴基團或鹵素基團。2. 如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物，其特征在于，所述的鹵素 基團為氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基。3. 如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物，其特征在于，所述的烷烴 基團為甲基或乙基。4. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的制備方法， 其特征在于，包括以下步驟： 1) 2-氨基-4-溴苯甲酸與甲酰胺通過環(huán)合反應制備7-溴喹唑啉-4(3H)_酮； 2) 在四（三苯基膦)鈀的催化作用下，7-溴喹唑啉-4(3H)_酮與對氨基苯硼酸鹽酸鹽通 過Suzuki反應得到聯(lián)苯化合物； 3) 1，1環(huán)丁基二甲酸與單取代或雙取代的苯胺在氯化亞砜條件下發(fā)生?；磻玫絾??；亩〖姿?； 4) 聯(lián)苯化合物與單?；亩〖姿嵩贖ATU縮合劑的縮合作用下生成具有抗腫瘤活性的 環(huán)丁二酰胺化合物。5. 根據(jù)權(quán)利要4所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的制備方法，其特征在于： 所述步驟1)的具體操作為:將2-氨基-4-溴苯甲酸溶于甲酰胺中，在氮氣保護下進行反應， 反應結(jié)束后，將反應液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸 去溶劑，得到紅棕色殘留物，用層析柱分離紅棕色殘留物，得到紅棕色固體7-溴喹唑啉-4 (3H)-酮。6. 根據(jù)權(quán)利要4所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的制備方法，其特征在于： 所述步驟2)的具體操作為:將7-溴喹唑啉-4(3H)_酮、對氨基苯硼酸鹽酸鹽、無水碳酸鉀和 四（三苯基膦)鈀溶于1，4_二氧六環(huán)和水的混合溶液中，在氮氣保護下反應，反應結(jié)束后冷 卻至室溫，用乙酸乙酯萃取，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品，用層析柱 分離粗品，得到聯(lián)苯化合物。7. 根據(jù)權(quán)利要4所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的制備方法，其特征在于： 所述步驟3)的具體操作為:在氮氣保護下，將無水三乙胺滴加到1，1環(huán)丁基二甲酸的無水四 氫呋喃溶液中，冰浴條件下攪拌反應，然后向其中滴加氯化亞砜的無水四氫呋喃溶液，攪拌 反應，再向其中滴加單取代或雙取代的苯胺的無水四氫呋喃溶液，攪拌反應，反應結(jié)束后， 將反應液洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得粗品，用層析柱分離粗品，得到單?；亩〖姿?。8. 根據(jù)權(quán)利要4所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物的制備方法，其特征在于： 所述步驟4)的具體操作為:在冰浴條件下，將聯(lián)苯化合物和單?；亩〖姿峒尤氲綗o水四 氫呋喃中，再加入HATU，攪拌反應，然后向其中加入無水三乙胺的四氫呋喃溶液，撤去冰浴， 室溫下反應，反應結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取，萃取的有機相經(jīng)洗滌、干燥后減壓蒸去溶劑，得 粗品，用層析柱分離粗品，得到具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物。9. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物在制備抑制 VEGFR-2激酶活性的藥物中的應用。10. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的具有抗腫瘤活性的環(huán)丁二酰胺化合物在制備以 VEGFR-2激酶為靶點的抗腫瘤藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/517GK105859638SQ201610280785
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月28日
【發(fā)明人】張 杰, 盧聞, 王金鳳, 潘曉艷, 張琳, 賀浪沖, 王嗣岑, 張濤
【申請人】西安交通大學