一種阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，通過在二氯甲烷和苯乙酸對甲酚酯混合溶液中，加入N?(4?氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺進行升溫回流反應(yīng),加入亞硫酸氫鉀溶液，降溫，加入硝酸鈉溶液，抽濾、濾液中加入2,6?二氯?4?硝基苯酚溶液，用異丙醇溶液提取5?8次，合并提取液，溴化鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，過濾，減壓蒸餾，在乙腈溶液中重結(jié)晶，得晶體對氟芐胺。本發(fā)明提供的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，無需通入氣體，反應(yīng)步驟簡單許多，反應(yīng)收率明顯提高，同時本發(fā)明提供了一種新的合成路線，為進一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【專利說明】
一種阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，屬于有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種阿司 咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿司咪唑藥物主要用于治療常年性和季節(jié)性過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，慢性蕁 麻疹和其它過敏反應(yīng)，本品為強力和長效Hl受體拮抗劑。由于它不易通過血腦屏障，因此它 不具有中樞的鎮(zhèn)靜作用，也沒有抗膽堿作用。它與組織中釋放的組胺胺競爭效應(yīng)細(xì)胞上的 Hl受體，從而制止過敏作用?？诜笪丈蹩?，給藥后1~4小時血藥濃度達峰值，但作用慢， 3~4日后方顯效。蛋白結(jié)合率達96%，由于它的作用時間長，停藥后可維持作用達數(shù)周，給 藥一次可以抑制過敏反應(yīng)癥狀24小時。半衰期平均為1.6±0.7日。本品是一種沒有中樞鎮(zhèn) 靜和抗膽堿能作用的強效及長效的組胺Hl受體拮抗藥。每日僅服用1次就能抑制變態(tài)反應(yīng) 性癥狀。本品不能通過血腦屏障，僅影響外周Hl受體而不影響腦內(nèi)Hl受體，因而無困倦及嗜 睡等中樞作用。口服吸收迅速，給藥后0.5~Ih達血藥濃度峰值。其在肝、肺、腎等主要臟器 中的濃度較高，而在肌肉、脂肪內(nèi)分布量極小。本品的血漿蛋白結(jié)合率為97 %。服藥后4~8h 達最高組織濃度。本品在肝臟發(fā)生廣泛代謝，代謝物中有幾個具有活性。對氟芐胺作為阿司 咪唑藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要 經(jīng)濟意義。
[0003] 劉廣生（劉廣生，賈鐵成，李德剛，尹麗華.對氟芐胺合成工藝改進[J].精細(xì)化工， 2014,02:270-272.)以對氟苯甲醛、氨水和氫氣為原料，乙醇為溶劑，雷尼鎳為催化劑，在氫 氣壓力為1.5-2. OMPa下反應(yīng)合成對氟芐胺，但是這種合成方法需要先通入氮氣，再通入氫 氣，反應(yīng)過程比較復(fù)雜，同時反應(yīng)收率約為85.7%仍然有待提高，因此，有必要提出一種新 的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于【背景技術(shù)】存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺 的合成方法。
[0005] -種阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，包括如下步驟：
[0006] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入N-(4_氟苯甲基)鄰苯二甲酰 亞胺(分子式2) 0 · 33mo 1，二氯甲烷溶液130-180ml，苯乙酸對甲酚酯溶液0 · 39mo 1，控制攪拌 速度在130-170rpm，升高溶液溫度至40-46 °C，回流反應(yīng)3-5h;
[0007] B、加入300-380ml的亞硫酸氫鉀溶液，降低溶液溫度至10-15°c，加入硝酸鈉溶液 200-280ml，控制攪拌速度在210-290rpm，抽濾，濾液中加入2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液 300ml，用異丙醇溶液提取5-8次，合并提取液，溴化鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，過濾，減壓蒸 餾，收集60-67Γ的餾分，在乙腈溶液中重結(jié)晶，得晶體對氟芐胺(分子式1)。
[0008] 優(yōu)選的，所述的二氯甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-29%;所述的苯乙酸對甲酚酯溶液質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為31-42 %。
[0009]優(yōu)選的，所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-33%。
[0010]優(yōu)選的，所述的硝酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36-45%。
[0011]優(yōu)選的，所述的2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為46-58%。
[0012]優(yōu)選的，所述的異丙醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-63%。
[0013]優(yōu)選的，所述的溴化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-39%。
[0014] 優(yōu)選的，所述的脫水劑為無水碳酸鉀、固體氫氧化鈉中的任意一種。
[0015] 優(yōu)選的，所述的乙腈溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-82%。
[0016]優(yōu)選的，所述的減壓蒸餾所處壓力為0 · 81-0 · 86kPa。
[0017] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0018]
[0019] 相比于【背景技術(shù)】公開的合成方法，本發(fā)明提供的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的 合成方法，無需通入氣體，反應(yīng)步驟簡單許多，反應(yīng)收率明顯提高，同時本發(fā)明提供了一種 新的合成路線，為進一步提升反應(yīng)收率打下了良好的基礎(chǔ)。
【附圖說明】
[0020] 圖1是二氯甲烷溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為 二氯甲烷溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0021] 圖2是苯乙酸對甲酚酯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫 坐標(biāo)為苯乙酸對甲酚酯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0022] 圖3是硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其中，橫坐標(biāo)為硝 酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率；
[0023]圖4是2,6_二氯-4-硝基苯酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響的正態(tài)分布圖。其 中，橫坐標(biāo)為2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù);縱坐標(biāo)為反應(yīng)收率。
【具體實施方式】 [0024] 實施例1:
[0025] -種阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，包括如下步驟：
[0026] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入N-(4_氟苯甲基)鄰苯二甲酰 亞胺0.33mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%二氯甲烷溶液180ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%的苯乙酸對甲酚酯溶 液0.39mol，控制攪拌速度在170rpm，升高溶液溫度至46°C，回流反應(yīng)5h;
[0027] B、加入380ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28%的亞硫酸氫鉀溶液，降低溶液溫度至15°C，加入質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為40 %的硝酸鈉溶液280ml，控制攪拌速度在290rpm，抽濾，濾液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 52%的2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液300ml，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為59%的異丙醇溶液提取8次，合并提 取液，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %溴化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水劑脫水，過濾，0.83kPa減壓蒸餾， 收集60-67°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為76%乙腈溶液中重結(jié)晶，得晶體對氟芐胺37.32收率 91%〇
[0028] 實施例2:
[0029] -種阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，包括如下步驟：
[0030] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入N-(4_氟苯甲基)鄰苯二甲酰 亞胺0.33mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23%二氯甲烷溶液150ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%苯乙酸對甲酚酯溶液 0.39mol，控制攪拌速度在150rpm，升高溶液溫度至43°C，回流反應(yīng)4h;
[0031] B、加入350ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28%的亞硫酸氫鉀溶液，降低溶液溫度至13°C，加入質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為42 %硝酸鈉溶液250ml，控制攪拌速度在250rpm，抽濾，濾液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為49 % 的2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液300ml，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為59%異丙醇溶液提取6次，合并提取液， 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %溴化鉀溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水劑脫水，過濾，0.83kPa減壓蒸餾，收集 60-67°(：的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為76%乙腈溶液中重結(jié)晶，得晶體對氟芐胺37.028，收率90%。 [0032] 實施例3:
[0033] -種阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，包括如下步驟：
[0034] A、在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入N-(4_氟苯甲基)鄰苯二甲酰 亞胺0.33mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的二氯甲烷溶液130ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31 %的苯乙酸對甲酚酯 溶液0.39mo 1，控制攪拌速度在130rpm，升高溶液溫度至40 °C，回流反應(yīng)3h;
[0035] B、加入300ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的亞硫酸氫鉀溶液，降低溶液溫度至10°C，加入質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為36 %的硝酸鈉溶液200ml，控制攪拌速度在2IOrpm，抽濾，濾液中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 46%的2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液300ml，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%的異丙醇溶液提取5次，合并提 取液，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 %的溴化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水劑脫水，過濾，0.8IkPa減壓蒸 餾，收集60-67Γ的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的乙腈溶液中重結(jié)晶，得晶體對氟芐胺37.15g， 收率90 %。
[0037]所述的【背景技術(shù)】中的方法為。
[0038] 由實施例1-3可知，本發(fā)明提供的對氟芐胺的合成方法，反應(yīng)時間可以控制在7h以 內(nèi)，同時在優(yōu)選的條件下，反應(yīng)收率可以控制在90%，相比于【背景技術(shù)】提供的合成方法，該 方法的收率明顯提高，反應(yīng)時間也沒有延長太多。
[0039] 下面將實施例4-11與實施例1進行對比，研究反應(yīng)中各溶液的質(zhì)量百分比對收率 的影響。
[0040] 實施例4:
[0041] 將實施例1中的二氯甲烷溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與 實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0042] 弄一，二氳甲烷溶液的質(zhì)量分教對應(yīng)府收鑾的影晌
LTO44」 由買施例4 口」知，二鼠甲烷浴液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影啊反應(yīng)收率，其與反 應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖1 )，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-29%。
[0045] 實施例5:
[0046] 將實施例1中的苯乙酸對甲酚酯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料 配比與實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0047] 表二:苯乙酸對甲酚酯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0049] 由實施例5可知，苯乙酸對甲酚酯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率， 其與反應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖2)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31-42%。
[0050] 實施例6:
[0051] 將實施例1中的亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比 與實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0052]表三:亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0054] 由實施例6可知，亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過低會影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng)收率 成正比，考慮成本，亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為25-33%。
[0055] 實施例7:
[0056] 將實施例1中的硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0057] 表四：硝酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
L0059」由實施例7可知，硝酸鈉浴液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng)收率，其與反應(yīng) 收率成正態(tài)分布(圖3)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36-45%。
[0060] 實施例8:
[0061 ]將實施例1中的2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與 原料配比與實施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0062]表五:2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0064] 由實施例8可知，2，6_二氯-4-硝基苯酚溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)過高或過低均會影響反應(yīng) 收率，其與反應(yīng)收率成正態(tài)分布(圖4)，峰值出現(xiàn)在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為46-58%。
[0065] 實施例9:
[0066] 將實施例1中的異丙醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0067] 表六：異丙醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
luugv」 田頭施例y w知，并內(nèi)脬裕y儀的μ童甘m過ικ宕影_漢勝卩乂竿，兵與漢乂竿肷it 比，考慮成本，異丙醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為55-63%。
[0070] 實施例10:
[0071] 將實施例1中的溴化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實 施例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0072] 表七:溴化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
[0074] 由實施例10可知，溴化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率影響不大，但對洗滌時間影 響較大，考慮成本，溴化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為30-39%。
[0075] 實施例11:
[0076] 將實施例1中的乙腈溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施 例1相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0077] 表八:乙腈溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率的影響
L0079」由買施例1 Γπ」知，乙腈浴液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對反應(yīng)收率影哬小大，但對里結(jié)晶時間影 響較大，考慮成本，乙腈溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選為70-82%。
[0080] 實施例12:
[0081]將實施例1中的減壓蒸餾所處壓力進行調(diào)節(jié)，其余制備條件與原料配比與實施例1 相同，得到反應(yīng)收率如下：
[0082]表三:減壓蒸餾所處壓力對反應(yīng)收率的影響
[0085] 由實施例12可知，減壓蒸餾所處壓力對反應(yīng)收率的影響很小，但所處壓力過高會 影響減壓蒸餾的時間，考慮成本，將減壓蒸餾的壓力設(shè)置在0.81-0.86kPa。
[0086] 以上實施例所述，僅為本發(fā)明較佳的【具體實施方式】，但本發(fā)明的保護范圍并不局 限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù) 方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： A、 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入N-(4-氟苯甲基)鄰苯二甲酰亞胺 0 · 33mol，二氯甲烷溶液130-180ml，苯乙酸對甲酚酯溶液0 · 39mol，控制攪拌速度在130-170rpm，升高溶液溫度至40-46 °C，回流反應(yīng)3-5h; B、 加入300-380ml的亞硫酸氫鉀溶液，降低溶液溫度至10-15°C，加入硝酸鈉溶液200-280ml，控制攪拌速度在210-290rpm，抽濾，濾液中加入2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液300ml，用 異丙醇溶液提取5-8次，合并提取液，溴化鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，過濾，減壓蒸餾，收集 60-67Γ的餾分，在乙腈溶液中重結(jié)晶，得晶體對氟芐胺。2. 如權(quán)利要求1所述的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，其特征在于，所述的 二氯甲烷溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-29%;所述的苯乙酸對甲酚酯溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31-42%。3. 如權(quán)利要求1所述的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，其特征在于，所述的 亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25-33%。4. 如權(quán)利要求1所述的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，其特征在于，所述的 硝酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36-45%。5. 如權(quán)利要求1所述的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，其特征在于，所述的 2，6-二氯-4-硝基苯酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為46-58%。6. 如權(quán)利要求1所述的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，其特征在于，所述的 異丙醇溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-63%。7. 如權(quán)利要求1所述的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，其特征在于，所述的 溴化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-39%。8. 如權(quán)利要求1所述的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，其特征在于，所述的 脫水劑為無水碳酸鉀、固體氫氧化鈉中的任意一種。9. 如權(quán)利要求1所述的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，其特征在于，所述的 乙腈溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-82%。10. 如權(quán)利要求1所述的阿司咪唑藥物中間體對氟芐胺的合成方法，其特征在于，所述 的減壓蒸餾所處壓力為〇 · 81-0 · 86kPa。
【文檔編號】C07C209/62GK106008229SQ201610380539
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司