一種羅氟司特中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地，涉及一種羅氟司特中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羅氟司特(1"〇:1^111111；[1381:)是一種選擇性磷酸二酯酶4(^^4)抑制劑，通過抑制磷酸 二酯酶4的活性，阻斷導(dǎo)致C0PD的肺部炎癥過程，從而減輕患者癥狀、防止疾病惡化。由于 coro全球發(fā)病、死亡率都很高，作為C0PD的治療藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。羅氟司特的化 學(xué)名為N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，化學(xué)醫(yī)藥科學(xué) 家對(duì)羅氟司特進(jìn)行了廣泛的研究。
[0003] 制備羅氟司特的方法中，例如W02005026095等，都是以3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧 基苯甲酸為中間體，然后酰氯化，與3,5_二氯-4-氨基吡啶縮合形成目標(biāo)酰胺。該方法中使 用酰氯作為反應(yīng)物不穩(wěn)定
[0004] 自從20世紀(jì)90年代化學(xué)家們就已經(jīng)開始了羅氟司特合成方法的研究，合成路線眾 多。其最初原料多為3，4-二羥基苯甲醛，與氯二氟甲燒進(jìn)行醚化得3-羥基-4-二氟甲氧基苯 甲醛或氯(溴）甲基環(huán)丙烷反應(yīng)得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基基苯甲醛，然后生得到3-環(huán)丙 基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再經(jīng)氧化得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，與 氯化亞砜氯代后再與4-氨基-3,5-二氯吡啶反應(yīng)得到1，如102004033430，102005021515， W02008142542。
[0005] 由于原料化合物3,4_二羥基苯甲醛(I)分子中含有2個(gè)酚羥基，而醛基有較強(qiáng)的吸 電子效應(yīng)，使得4-位酚羥基的酸性比3-位的更強(qiáng)，在進(jìn)行0-烷基化反應(yīng)時(shí)具有更高的活性， 于是當(dāng)原料與溴甲基環(huán)丙烷或氯二氟甲烷進(jìn)行〇-烷基化反應(yīng)合成化合物II或IV時(shí)將不可 避免地生成雜質(zhì)化合物III或V，甚至可能再進(jìn)一步生成雜質(zhì)3,4_二環(huán)丙甲氧基苯甲醛或3， 4_二環(huán)丙甲氧基苯甲醛;單步收率非常低，直接影響了羅氟司特的總收率，且由于會(huì)產(chǎn)生很 多不易分離的副產(chǎn)物，給工業(yè)化也帶來一定的困難。
[0007] 目前，以二羥基化合物為原料的羅氟司特的合成仍然沒有解決兩個(gè)酚羥基接取代 基的選擇性問題，造成原料的浪費(fèi)以及付出額外的純化步驟。
[0008] 因此，本領(lǐng)域亟需收率高、副產(chǎn)物少且純化簡(jiǎn)單的羅氟司特中間體制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的羅氟司特中間體的制備方法中反應(yīng)收率低、選 擇性不高、副產(chǎn)物多并且不易純化等缺陷，提供一種羅氟司特中間體的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，按照先4-位羥基再3-位羥基進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)品選擇性 更好，副產(chǎn)物更少，這是因?yàn)?-位羥基反應(yīng)后，使得3-位羥基酸性更強(qiáng)，更易進(jìn)一步與環(huán)丙 烷甲基化合物進(jìn)行反應(yīng)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在羥胺的存在下，二氟溴乙酸甲酯能夠與3,4_二羥基 苯甲醛在4-位羥基迅速發(fā)生反應(yīng)，同時(shí)還能不影響醛基，該反應(yīng)條件溫和，并且不會(huì)生成3-位取代的反應(yīng)。而生成的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛在N-甲基嗎啉并引入鋅鹽的情況下， 可以在3-位于溴甲基環(huán)丙烷反應(yīng)生成3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛。另外，本發(fā)明 的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)使用Mn02和HC10組合氧化劑可以將3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛 氧化成3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，并且不影響環(huán)丙基甲氧基以及二氟甲氧基， 取得了良好的效果。
[0011] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種羅氟司特中間體的制備方法，該制備方法包 括以下步驟：
[0012] 1)在羥胺存在下，將3,4_二羥基苯甲醛與二氟溴乙酸甲酯在乙腈中30-45°C下進(jìn) 行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入水，二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結(jié)晶得3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
[0013] 2)將步驟1)得到的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛與溴甲基環(huán)丙烷在N-甲基嗎啉和 鋅鹽存在下在乙腈中進(jìn)行混合反應(yīng)，混合反應(yīng)的溫度為55-60°C，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入 水，二氯甲烷萃取，濃縮，甲醇重結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
[0014] 3)將步驟2)得到的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛與氧化劑進(jìn)行氧化反 應(yīng)，氧化反應(yīng)的溫度為45-50°C，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液傾入冰水，調(diào)pH至2,過濾，濾餅甲醇重 結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，其中，所述氧化劑由Μη0 2和HC10組成。
[0015] 優(yōu)選情況下，在步驟1)中，3,4_二羥基苯甲醛與二氟溴乙酸甲酯、羥胺的摩爾比為 1:1.05-1.1:0.4-0.6〇
[0016] 優(yōu)選情況下，在步驟2)中，3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛與溴甲基環(huán)丙烷、N-甲基 嗎啉、鋅鹽的摩爾比為 1:1.05-1.1:1.2-1.5:0.6-0.8。
[0017] 在本發(fā)明中，羥胺可以使用羥胺的水溶液，例如50重量％羥胺水溶液。
[0018] 在本發(fā)明中，為了提高3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛與溴甲基環(huán)丙烷的反應(yīng)，所述 鋅鹽優(yōu)選為氯化鋅、硝酸鋅或醋酸鋅，進(jìn)一步優(yōu)選為硝酸鋅。
[0019] 在本發(fā)明中，采用單一氧化劑時(shí)，必須采用高溫或者高壓等強(qiáng)烈條件下才能順利 將3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛進(jìn)行氧化，而這種情況下，會(huì)使得環(huán)丙基甲氧基 和/或二氟甲氧基脫落，而采用由Μη0 2和HC10組成的組合氧化劑能夠在溫和條件下發(fā)揮氧 化性能從而可以在不影響其他基團(tuán)的情況下完成醛基的氧化。優(yōu)選情況下，在步驟3)中，3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛與氧化劑的質(zhì)量比為1:0.3-0.5,所述氧化劑由質(zhì)量比 為3-5:1的Μη0 2和HC10組成。
[0020] 在本發(fā)明中，為了進(jìn)一步提高氧化反應(yīng)的收率，在步驟3)中，所述氧化反應(yīng)的溶劑 為由體積比1:5的水和THF組成。
[0021]在本發(fā)明中，制備方法中的各種反應(yīng)都可以在本領(lǐng)域常規(guī)使用的容器中進(jìn)行，例 如燒瓶、反應(yīng)釜等，容器的大小可以根據(jù)實(shí)際需要選擇，所有反應(yīng)優(yōu)選在攪拌下進(jìn)行，反應(yīng) 過程的監(jiān)測(cè)可以使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0022]本發(fā)明的合成路線如下：
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：1.本發(fā)明的方法解決了以二羥基化合物為 原料的兩個(gè)酚羥基接取代基的選擇性問題，并相應(yīng)提高了收率;2.本發(fā)明的方法中氧化條 件更加溫和，不會(huì)對(duì)其他基團(tuán)產(chǎn)生影響，副產(chǎn)物更少。3.從整體看，本發(fā)明的制備羅氟司特 中間體的方法收率明顯提高。
[0025] 本發(fā)明提供的方法中的條件恰好符合各步反應(yīng)歷程規(guī)律，使得反應(yīng)向目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn) 行，由此帶來意料不到的技術(shù)效果。
[0026] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說明。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 以下對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實(shí)施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0028] 以下將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] -種羅氟司特中間體的制備方法，該制備方法包括：
[0031 ] 1)將羥胺(50wt % 水溶液）（16 · 5g)、3，4-二羥基苯甲醛(60 · 8g，500mmo 1)、二氟溴 乙酸甲酯（l〇6.6g，525mmol)加入到乙腈中45°C下進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入 水，二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結(jié)晶得3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛84.9g，收率90.3 %， 純度98.66 %。
[0032] 2)將步驟1)得到的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛(37.6g，200mmol)、溴甲基環(huán)丙烷 (29.78,220_〇1)以及1甲基嗎啉（28.38,280_〇1)和硝酸鋅（22.78，120111〇1)在乙腈中進(jìn) 行混合反應(yīng)，混合反應(yīng)的溫度為55°C，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入水，二氯甲烷萃取，濃縮，甲 醇重結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛42.5g，收率87.7%，純度99.41 %。
[0033] 3)將步驟2)得到的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（24.2g，1 OOmmo 1)與氧 化劑（12. lg)進(jìn)行氧化反應(yīng)，所述氧化劑由質(zhì)量比為4:1的Mn〇2和HC10組成，所述氧化反應(yīng) 的溶劑為由體積比1:5的水和THF組成。氧化反應(yīng)的溫度為48°C，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液傾入冰 水，調(diào)pH至2,過濾，濾餅甲醇重結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，23.3g，收率 90.1%，純度99.68%。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] -種羅氟司特中間體的制備方法，該制備方法包括：
[0036] 1)將羥胺(50￥七％水溶液）（13.28)、3,4-二羥基苯甲醛(60.88,500111111〇1)、二氟溴 乙酸甲酯（l〇6.6g，525mmol)加入到乙腈中45°C下進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入 水，二氯甲烷萃取，濃縮，石油醚重結(jié)晶得3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛84.4g，收率89.7 %， 純度99.23 %。
[0037] 2)將步驟1)得到的3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛(37.6g，200mmol)、溴甲基環(huán)丙烷 (29.78,220_〇1)以及1甲基嗎啉（26.38,260_〇1)和硝酸鋅(30.38，160111〇1)在乙腈中進(jìn) 行混合反應(yīng)，混合反應(yīng)的溫度為60°C，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入水，二氯甲烷萃取，濃縮，甲 醇重結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛42.9g，收率88.6 %，純度99.21 %。
[0038] 3)將步驟2)得到的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛（24.2g，1 OOmmo 1)與氧 化劑(7.3g)進(jìn)行氧化反應(yīng)，所述氧化劑由質(zhì)量比為3:1的Mn〇2和HC10組成，所述氧化反應(yīng)的 溶劑為由體積比1: 5的水和THF組成，氧化反應(yīng)的溫度為50°C，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液傾入冰 水，調(diào)pH至2,過濾，濾餅甲醇重結(jié)晶得3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸23.3g，收率 90.4%，純