一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟哌啶醇藥物主要用于各種急、慢性精神分裂癥。特別適合于急性青春型和伴有 敵對情緒及攻擊行動(dòng)的偏執(zhí)型精神分裂癥，亦可用于對吩噻嗪類治療無效的其他類型或慢 性精神分裂癥，焦慮性神經(jīng)癥，小劑量本品治療有效，能消除不自主的運(yùn)動(dòng)，又能減輕和消 除伴存的精神癥狀，嘔吐及頑固性呃逆。本品為丁酰苯類抗精神病藥的主要代表，作用與氯 丙嗪相似，有較強(qiáng)的多巴胺受體拮抗作用。在等同劑量時(shí)，其拮抗多巴胺受體的作用為氯丙 嗪的20~40倍，因此屬于強(qiáng)效低劑量的抗精神病藥。特點(diǎn)為:抗焦慮癥、抗精神病作用強(qiáng)而 久，對精神分裂癥與其他精神病的躁狂癥狀都有效。鎮(zhèn)吐作用亦較強(qiáng)，但鎮(zhèn)靜作用弱。降溫 作用不明顯?？鼓憠A及抗NA的作用較弱，心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較少。口服吸收快，3~6小時(shí) 血漿濃度達(dá)高峰。11/2-般為21小時(shí)（13~35小時(shí)）。在肝內(nèi)代謝，單劑口服后約40 %在5日 內(nèi)由尿排出。膽汁也可排泄少量。麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥合用時(shí)，可互相增效，合并使用時(shí) 應(yīng)減量。與氟西汀合用時(shí)，可加重錐體外系反應(yīng)。與甲基多巴合用時(shí)，能加重精神癥狀，應(yīng)注 意避免。與抗高血壓藥合用時(shí)，可使血壓過度降低。與腎上腺素合用時(shí)，可導(dǎo)致血壓下降。用 苯巴比妥可使本品血濃度下降。4-氯丁腈作為氟哌啶醇藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于 提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，包括如下 步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入1-氯-4，4-二羥基丁胺（2) 1.6mol，2-硝基苯酚溶液（3) 2.1-2.6mol，氧化鋁1.5mol，環(huán)己烷300ml，控制攪拌速度在130-170rpm，升高溶液溫度至 90-97°C，保持回流2-4h，降低溶液溫度至70-77°C，繼續(xù)反應(yīng)90-1 lOmin，降低溶液溫度 至6--9°C，靜置70-90min，溶液分層，取出油層，用甲苯提取5-7次，鹽溶液洗滌，丙睛洗 滌，三乙胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-氯丁腈(1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的2-硝基苯酚溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的環(huán)己 烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟（i)所述的鹽溶液 為氯化銨、溴化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟(i)所述的 三乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-68%，步驟（i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、固體氫氧化鈉中的任意 一種，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-98%。
[0006] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] -種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] 在反應(yīng)容器中加入1-氯-4，4-二羥基丁胺(2) 1 · 6mo 1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 % 2-硝基苯酚 溶液（3)2.1111〇1，氧化鋁1.5111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%環(huán)己烷3001111，控制攪拌速度在130印111，升 高溶液溫度至90°C，保持回流2h，降低溶液溫度至70°C，繼續(xù)反應(yīng)90min，降低溶液溫度至6 °C，靜置70min，溶液分層，取出油層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %甲苯提取5次，氯化銨溶液洗滌，質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為70 %丙睛洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %三乙胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 % 硝基甲燒中重結(jié)晶，得晶體氯丁臆136.45g，收率82%。
[0013] 實(shí)例2:
[0014] 在反應(yīng)容器中加入1-氯-4，4-二羥基丁胺(2) 1 · 6mo 1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62 % 2-硝基苯酚 溶液(3)2.3mol，氧化鋁1.5mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32%環(huán)己烷300ml，控制攪拌速度在150rpm，升 高溶液溫度至92°C，保持回流3h，降低溶液溫度至72°C，繼續(xù)反應(yīng)95min，降低溶液溫度至7 °C，靜置80min，溶液分層，取出油層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為52 %甲苯提取6次，氯化銨溶液洗滌，質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為72%丙睛洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為67 %三乙胺洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 93%硝基甲燒中重結(jié)晶，得晶體4-氯丁臆141.44g，收率85%。
[0015]實(shí)例3:
[0016] 在反應(yīng)容器中加入1 -氯-4，4-二羥基丁胺(2) 1 · 6mo 1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 % 2-硝基苯酚 溶液（3)2.6111〇1，氧化鋁1.5111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%環(huán)己烷3001111，控制攪拌速度在170印111，升 高溶液溫度至97°C，保持回流4h，降低溶液溫度至77°C，繼續(xù)反應(yīng)llOmin，降低溶液溫度至 °C°C，靜置90min，溶液分層，取出油層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55 %甲苯提取7次，氯化銨溶液洗滌， 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %丙睛洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68 %三乙胺洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 98%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-氯丁腈153.09g，收率92%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在 反應(yīng)容器中加入1-氯-4，4-二羥基丁胺（2) 1.6mol，2-硝基苯酚溶液(3) 2.1-2.6mo 1，氧化 鋁1.5mol，環(huán)己烷300ml，控制攪拌速度在130-170rpm，升高溶液溫度至90-97°C，保持回 流2-4h，降低溶液溫度至70-77°C，繼續(xù)反應(yīng)90-1 lOmin，降低溶液溫度至6-9°C，靜置 70-90min，溶液分層，取出油層，用甲苯提取5-7次，鹽溶液洗滌，丙睛洗滌，三乙胺洗滌， 脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-氯丁腈（1);其中，步驟⑴所述的2-硝基苯酚 溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的甲 苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-55%，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化銨、溴化鉀中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 驟（i)所述的三乙胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65-68%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、固體氫氧化鈉中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-98%。
【專利摘要】一種氟哌啶醇藥物中間體4-氯丁腈的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入1-氯-4,4-二羥基丁胺1.6mol,2-硝基苯酚溶液2.1--2.6mol,氧化鋁1.5mol,環(huán)己烷300ml,控制攪拌速度在130--170rpm,升高溶液溫度至90--97℃,保持回流2--4h,降低溶液溫度至70--77℃，繼續(xù)反應(yīng)90--110min,降低溶液溫度至6--9℃，靜置70--90min,溶液分層，取出油層，用甲苯提取5--7次，鹽溶液洗滌，丙睛洗滌，三乙胺洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體4-氯丁腈。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C253/00, C07C255/10, C07C253/34
【公開號(hào)】CN105503650
【申請?zhí)枴緾N201510992413
【發(fā)明人】關(guān)艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術(shù)咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月25日