本發(fā)明涉及用于制備和/或涂覆含藥器材的彈性體組合物。本發(fā)明也涉及這種器材和制備及使用其的方法。
背景技術(shù)：
：地衣酸，或2,6-二乙酰-7,9-二羥基-8,9b-二甲基-l,3(2h,9bh)-二苯并呋喃二酮，具有下述結(jié)構(gòu)的化學(xué)式，是已知的化合物，最初從一些地衣物種中提取，表現(xiàn)出抗菌和愈合性能。從包含聚合物或共聚物和各種添加劑的彈性體混合物開始制備或僅被其簡單涂覆的器材是已知的。舉例來說，可論及藥物貼片和避孕套，還有諸如藥物貼片，導(dǎo)管和類似物的、以共聚物諸如“苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯”(sebs)共聚物或“苯乙烯丁二烯復(fù)合物”(sbc)共聚物制備的器材。這樣的器材通常利用不同方法制備，例如按照“浸漬”技術(shù)，將凸模(punches)浸漬到含有上述聚合物(共聚物)的溶液中。這些器材中的一些用作傷口的防護(hù)障，例如藥物貼片，或用于防止接觸人或物的個(gè)人保護(hù)，例如手套和避孕套，或用作醫(yī)療器材諸如導(dǎo)管、傷口導(dǎo)流管、藥物組合物的輸液管等?？衫斫獾氖沁@樣的器材必定構(gòu)成真實(shí)有效的保護(hù)以及，必要時(shí)，這樣的器材應(yīng)盡可能地細(xì)菌學(xué)上純凈以限制污染的風(fēng)險(xiǎn)。“antimicrobialagentsandchemotherapy(殺菌劑和化學(xué)療法)”(francolini等，2004年11月，4360到4365頁)描述了地衣酸和化學(xué)修飾的聚氨酯(即為了鍵合地衣酸的酸根引入叔胺基團(tuán)的聚氨酯)聚合物反應(yīng)的組合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目標(biāo)是提供適合制造或涂覆含藥和醫(yī)療器材(旨在防護(hù)致病微生物)的彈性體組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供包含地衣酸的固體或液體形式的彈性體組合物。本發(fā)明另一個(gè)目標(biāo)是提供基于包含地衣酸的彈性體組合物的含藥器材和制備其的方法。附圖說明圖1示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的方法的實(shí)例；圖2示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個(gè)實(shí)例；圖3到7示出了在代表本發(fā)明的器材上進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果?？s寫詞下述縮寫詞可用在本說明書中：sbs:聚苯乙烯-b-聚(丁二烯)-b-聚苯乙烯sep:聚苯乙烯-b-聚(乙烯/丙烯)seps:聚苯乙烯-b-聚(乙烯/丙烯)-b-聚苯乙烯sebs:聚苯乙烯-b-聚(乙烯/丁烯)-b-聚苯乙烯seeps:聚苯乙烯-b-聚(乙烯-乙烯/丙烯)-b-聚苯乙烯在本說明書中，表達(dá)式“b-聚苯乙烯共聚物”表示上文所示的整個(gè)系列的聚合物的任何共聚物和其可能的組合，以任何相互比例。sbc：由苯乙烯-丁二烯組成的共聚物thf：四氫呋喃pvc：聚氯乙烯cfu：菌落形成單位具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及用來制備或涂覆含藥和醫(yī)療器材的包含地衣酸的新型彈性體組合物，尤其是包含與地衣酸關(guān)聯(lián)的聚合物的組合物。本發(fā)明還涉及從上述組合物開始制備的含藥器材和制備其的方法。根據(jù)本說明書，術(shù)語“聚合物”包括pvc和共聚物。根據(jù)其一個(gè)方面，本發(fā)明的主題是組合物，該組合物包含地衣酸和選自pvc和共聚物的一聚合物，該共聚物選自sbs、sebs、sep、seps、seeps、sbc以及這些共聚物的混合物，該組合物為固體形式，例如顆粒形式(也稱為微丸(pellets)或復(fù)合物)或膜形式，或者以有機(jī)溶劑中的溶液形式。除非另作說明，本文的術(shù)語“共聚物”意指選自b-聚苯乙烯共聚物(如上定義的)、sbc(“苯乙烯丁二烯復(fù)合物”共聚物)和其混合物的共聚物。b-聚苯乙烯共聚物，如上所述，是所屬領(lǐng)域已知的共聚物并且代表了根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選共聚物。特別優(yōu)選的b-聚苯乙烯共聚物是seeps。按照滲透壓測定法測定，本發(fā)明的共聚物優(yōu)選具有70,000到350,000道爾頓的平均分子量。但是根據(jù)要求制備的器材類型，可使用不同分子量并且所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可評估對于不同器材，哪種類型共聚物的類型更為適合。舉例來說，當(dāng)計(jì)劃使用低分子量共聚物，例如，使用當(dāng)前市售的名稱為septon4033的產(chǎn)品，然而，當(dāng)計(jì)劃使用中等分子量的共聚物，例如，使用當(dāng)前市售的名稱為septon4055的產(chǎn)品，兩者均來自可樂麗公司(kuraraycompany)。優(yōu)選地，但不必要地，b-聚苯乙烯共聚物具有在20％到70％之間的苯乙烯含量，例如25％到40％之間，例如大約或等于30％。為了替代b-聚苯乙烯共聚物或除此之外，可以使用sbc共聚物。添加這種共聚物可修飾最終半成品的硬度，當(dāng)使用100％sbc，可達(dá)到70shd。如前所述，用于本發(fā)明的另一種聚合物是pvc，例如塑化pvc。申請人也測試了用于制備本發(fā)明組合物和其生產(chǎn)的器材的其他聚合物，例如聚氨酯，但是沒有得到期望的結(jié)果。本說明書的實(shí)驗(yàn)部分陳述了涉及這些實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，和對本發(fā)明組合物進(jìn)行的測試。地衣酸是本領(lǐng)域已知的，以及其對細(xì)菌、酵母、真菌和其他致病微生物的抗菌活性，及其抗病毒和抗炎活性是已知的。除非另作說明，本說明書和權(quán)利要求書所示的所有百分?jǐn)?shù)都以重量表示。為了制備固體形式的組合物，例如顆?；蚰?，將所選的聚合物與地衣酸混合并且擠出混合物以形成所述固體混合物，在低于地衣酸熔點(diǎn)的溫度，優(yōu)選等于或低于200℃的溫度。擠出以常規(guī)方法完成，例如在常規(guī)擠出機(jī)，例如螺桿擠出機(jī)，由此獲得希望的固體形式的組合物。將地衣酸和聚合物的混合物的擠出方法是本發(fā)明進(jìn)一步的主題。為了制備液體形式的組合物，如上所述，可將擠出的組合物分散在所選的有機(jī)溶劑中，或可選地，僅在所述溶劑中溶解地衣酸和聚合物。具體地，本發(fā)明涉及用于制備根據(jù)本發(fā)明的液體組合物的方法，所述方法包括在溶劑(優(yōu)選但不僅限于thf)中混合所選的共聚物(優(yōu)選為苯乙烯共聚物)的顆粒和添加地衣酸和可能的一種或多種添加劑。可選地，本發(fā)明還涉及用于制備根據(jù)本發(fā)明的液體組合物的方法，如上所述，包括在所選的有機(jī)溶劑中分散擠出的組合物和添加可能的添加劑?？捎糜诒景l(fā)明組合物的溶劑是有機(jī)溶劑，其允許溶解所使用的聚合物并且分散地衣酸，產(chǎn)生均相和粘性的混合物。根據(jù)本發(fā)明的可用溶劑包括thf、甲苯、環(huán)己酮、氯仿和二氯甲烷。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例，溶劑是四氫呋喃(thf)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，溶劑選自環(huán)己酮和甲苯。當(dāng)pvc用作聚合物時(shí)，根據(jù)本發(fā)明，thf和環(huán)己酮是優(yōu)選溶劑。組合物成分的百分?jǐn)?shù)含量可以根據(jù)希望的抗菌效果而改變，并且對于液體組合物，其成分的百分?jǐn)?shù)含量根據(jù)希望的粘性而改變。舉例來說，本發(fā)明液體形式的組合物包含1％到40％的聚合物，優(yōu)選2％到35％，更優(yōu)選5％到30％的聚合物(有利地是b-聚苯乙烯共聚物，優(yōu)選seeps)，所述百分?jǐn)?shù)是相對于液體組合物的總重量以重量計(jì)算。固體形式的組合物，例如顆?；蚰?，相對于組合物的總重量，可包含90％到99％聚合物，例如90％到98.5％的聚合物。同樣舉例來說，本發(fā)明的組合物包含0.1％到300％，優(yōu)選0.5％到10％，例如0.5％、1％、2％、3％、5％、6％、7％、8％、9％或10％地衣酸，所述百分?jǐn)?shù)是相對于組合物的非揮發(fā)性成分的重量以重量計(jì)算，即在液體組合物的情況下，所述百分?jǐn)?shù)是相對于固體形式(因此不包括溶劑)組合物的重量以重量計(jì)算。代表性的液體組合物包含以重量計(jì)5％到30％的聚合物(相對于液體組合物的總重量)和以重量計(jì)0.5％到10％的地衣酸(相對于無溶劑的組合物的重量)。代表性的固體組合物包含以重量計(jì)90％到99％組合物(相對于組合物的總重量)和以重量計(jì)0.5％到10％的地衣酸(相對于無溶劑的組合物的重量)。組合物的剩余物實(shí)質(zhì)上由溶劑構(gòu)成，優(yōu)選但不僅為thf。對于本發(fā)明的組合物，不論固體還是液體形式的，向組合物和從組合物開始制備的器材中加入賦予組合物特定性能的一種或多種添加劑是可能的，以及在一些情況下是有用的或必要的。舉例來說，可包括塑化劑，例如白色藥用油，當(dāng)前市售的商品名為k-樹脂-的聚合物和/或其他添加劑，例如粘合劑、絕緣劑、發(fā)泡劑、潤滑劑、抗氧化劑、加工穩(wěn)定劑、輻射消光劑、導(dǎo)電劑、導(dǎo)熱劑、抗靜電劑、著色劑、釋放劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、親水劑和疏水劑。也可加入其他抗菌劑，例如銀離子或氯己定(chlorhexidine)。為了更加容易地鑒定可能的假冒，也可加入特定“化學(xué)標(biāo)識”。這樣的標(biāo)識是所屬領(lǐng)域已知的。所述添加劑加入到本發(fā)明的組合物，例如相對于組合物使用的聚合物的重量以重量計(jì)為0.1％到30％，優(yōu)選大約0.1％到5％。舉例來說，可將抗氧化劑，優(yōu)選大約0.1％，或多壁碳納米管(mwcnt納米管)，例如30％，加入到組合物。同樣舉例來說，可向組合物添加塑化劑，例如白色藥用油，相對于聚合物的重量以重量計(jì)算，10％到500％或更多。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例，固體形式的組合物實(shí)質(zhì)上包含聚合物，優(yōu)選以上定義的共聚物和地衣酸，可選地加入少量的添加劑，例如抗氧化劑。在所述固體擠出組合物中，地衣酸的含量優(yōu)選為0.5％到3％，優(yōu)選1％到2.5％，然而聚合物的含量，有利地是上述限定的共聚物，優(yōu)選為90％到99％的聚合物，例如90％到98.5％的聚合物?？蛇x添加劑，例如抗氧化劑，以少量存在，例如0.05％到0.5％，有利地大約0.2％到0.3％。取決于根據(jù)本發(fā)明的用途，其他添加劑優(yōu)選加入到液體組合物。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施例，本發(fā)明的主題是包含苯乙烯共聚物(有利地為seeps)、地衣酸和thf(四氫呋喃)的組合物，可選地加入少量的如上所述的添加劑，優(yōu)選為選自抗氧化劑、釋放劑和藥用油的一種或多種添加劑。根據(jù)特別有利的實(shí)施例，本發(fā)明的主題是液體組合物，包含：·由0％到20％低分子量seeps和0％到20％中等分子量seeps(條件是至少一種所述百分?jǐn)?shù)和0％不同；所述百分?jǐn)?shù)相對于組合物的總重量并且以重量計(jì)算)形成的苯乙烯共聚物；·40％到90％溶劑(百分?jǐn)?shù)以重量計(jì)算并且相對于組合物的總重量)；·0.5％到10％地衣酸(百分?jǐn)?shù)以重量計(jì)算并且相對于組合物的非揮發(fā)性成分的總重量)；·0％到500％藥用油(％以重量計(jì)算并且相對于共聚物的重量)；·0.1％到30％額外的添加劑(％以重量計(jì)算并且相對于共聚物的重量)。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠評估如何選擇正確的百分?jǐn)?shù)，上述的百分?jǐn)?shù)含量將根據(jù)對最終器材期望的特性而選擇。舉例來說，溶劑的含量越高，組合物的粘性越低，地衣酸含量越高，生物消毒能力越強(qiáng)。代表性的實(shí)施例在本說明書實(shí)驗(yàn)部分的實(shí)施例中提供。本發(fā)明的組合物對制備含藥和醫(yī)療器材特別有用。根據(jù)本發(fā)明，“含藥和醫(yī)療器材”意指適用于個(gè)人防護(hù)的儀器，例如藥物貼片、手套、避孕套等，還意指醫(yī)療和/或手術(shù)儀器，例如充氣氣球、導(dǎo)管、輸液管等，它們利用本發(fā)明的組合物制備，因此包括作為生物殺毒劑的地衣酸。本發(fā)明的組合物可用于制備所述含藥和醫(yī)療器材。為了實(shí)現(xiàn)上述器材，可利用“浸漬”技術(shù)。這種技術(shù)通過浸漬具有待制備器材形狀的凸模而實(shí)現(xiàn)，從而在凸模自身上獲得涂層(膜)。通過更多的細(xì)節(jié)和參考附圖1，該方法提供了使一個(gè)(凸模)首先“浸漬”到根據(jù)本發(fā)明液體形式的組合物中，其中：1)凸模以勻速直線運(yùn)動降低，優(yōu)選以500mm/min到2000mm/min之間的速度；凸模停留在最低點(diǎn)并且在設(shè)定時(shí)間內(nèi)靜止，例如2到60秒；2)根據(jù)凸模的輪廓，凸模以可變速度向上返回；本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)凸模的形狀完全可以評估哪個(gè)是最合適的速度；3)有利地，凸模必須旋轉(zhuǎn)直到轉(zhuǎn)過180°。為了使最終半成品不產(chǎn)生非對稱，確保絕對的垂直度很重要。旋轉(zhuǎn)必須具有引導(dǎo)凸模從靜止到達(dá)設(shè)定速度(rpm)的旋轉(zhuǎn)速度(rpm)和加速度的特征。凸模通常由對溶劑惰性的材料制成，例如聚四氟乙烯、黃銅、鐵制品、尼龍、瓷器、玻璃、鋁等，并且可被減緩器材釋放的試劑涂覆，例如碳酸鈣、硬脂酸鈣或二氧化硅。組合物有利地在2℃到15℃之間恒溫以保持溶液的粘性恒定并且限制溶劑蒸發(fā)。重復(fù)步驟1到3(在蒸發(fā)溶劑所需的時(shí)間段內(nèi)散布(interspersed)，例如至少20分鐘)生成以更大厚度涂覆的凸模。利用上述的技術(shù)，可獲得幾百毫米至幾毫米的層。也可重復(fù)上述步驟1到3以添加其它層，這些層具有的組合物彼此之間相同或不同。在這種情況下，浸漬到組合物“a”后的凸?？衫缃n到組合物“b”，由此獲得的器材具有彼此之間相同或不同的外部、中間和內(nèi)部的層。用這種方法，例如，可以獲得具有特定特征并且彼此之間不同的器材，例如：·具有親水性內(nèi)層和抗菌外層的器材·具有絕緣內(nèi)層和導(dǎo)電外層的器材·具有絕緣內(nèi)層和emi屏蔽外層的器材·具有中性內(nèi)層和粘性外層的器材·具有親水內(nèi)層和對氣體具有低滲透性的外層的器材·具有粘性內(nèi)層和中性外層的器材·具有一種顏色的內(nèi)層和不同顏色的外層的器材·具有中性內(nèi)層和當(dāng)和水接觸時(shí)光滑的外層的器材·具有柔性內(nèi)層和剛性外層(或反之亦然)的器材·具有中性內(nèi)層和發(fā)泡外層(或反之亦然)的器材。自然地，也可以是其他組合。不同的層證明相互之間高度粘合并且不可分離。除地衣酸之外，如果需要或必要，其他藥物可以包含在本發(fā)明的組合物中。最后，器材從凸模展開以開始完全蒸發(fā)溶劑的步驟，其可以在室溫下緩慢發(fā)生或在烘箱中強(qiáng)制進(jìn)行，例如在大約60℃。有利地，完成該方法的工作環(huán)境的特征在于圍繞凸模的空氣的層流或各向同性湍流。上述方法還允許利用本發(fā)明的組合物涂覆已形成的物件，例如已擠出的醫(yī)用試管、手套、避孕套、藥物貼片等。因此，本發(fā)明進(jìn)一步的主題是涂覆有本發(fā)明的組合物的器材?？衫斫獾氖墙M合物必須具有足夠高的粘性以完成在浸漬執(zhí)行期間不滴落的均相的涂層以及在每次浸漬時(shí)必須足夠低使得在空間視角沉積明顯的層。可選地，本發(fā)明的組合物可用于通過“沉積”方法形成膜。特別地，通過參考附圖2，本發(fā)明的組合物倒入合適的容器，例如托盤，并且使溶劑蒸發(fā)。一旦溶劑蒸發(fā)完，沉積的層是固體或半固體的并且為了隨后以希望的尺寸切割，能容易地從容器移除。以這種方式，可制備0sha(非常有彈性的)到多達(dá)70shd(剛性)的膜，其通常用作藥物貼片或2d涂層。在這種情況下，也可通過交疊不同溶液中的組合物獲得多層器材。為了這樣做，等待溶劑蒸發(fā)并且將另一種組合物灌澆到之前的層之上是足夠的，其中所述新的組合物可與之前的一種相同或不同。容器必須由對溶劑惰性的材料制成，例如聚四氟乙烯、黃銅、鋼制品或尼龍。蒸發(fā)的溶劑，優(yōu)選為thf，能被冷凝(condensed)并且再次用于其他產(chǎn)品。除了降低處理成本以及顯然地設(shè)備的工業(yè)成本之外，這樣的步驟允許具有更少的環(huán)境影響?？墒褂帽景l(fā)明的組合物的可選步驟還包括霧化和分層沉積。對于霧化，容納液體組合物的容器可被加壓(3到8巴)并且霧狀材料(通過便利的噴嘴)被引導(dǎo)以覆蓋將要處理的表面。60℃下進(jìn)行4小時(shí)(或更多小時(shí))后期預(yù)處理允許完全清除剩余的ppm級的溶劑。對于層狀沉積，可設(shè)計(jì)流體溶液的容納系統(tǒng)，其可被施加壓力(1.1到8巴)。容器通常配備有流體出口噴嘴并且由于電氣、電子或機(jī)械管理，可沿著兩個(gè)正交軸移動。容器的移動可由專用軟件設(shè)定，以重復(fù)沉積循環(huán)。流體沉淀物出現(xiàn)的平面可具有一種或多種額外的自由度(旋轉(zhuǎn)和/或平移)。沉積速率是構(gòu)成流體溶液的溶劑的蒸發(fā)時(shí)間的函數(shù)并且可從1秒到幾分鐘變化。根據(jù)本發(fā)明使用的組合物，根據(jù)共聚物的類型、數(shù)量和分子量和可選的額外添加劑，例如k-樹脂，可制備具有非常不同硬度的器材，從sha000到75shd。同樣地，器材的外形(aspect)可以是從最大透明度外觀至不透明(opaque)，非透明外觀(non-transparentappearance)的間隔分布。獲得的器材也可極有彈性(高達(dá)1200％的伸長率)至極其堅(jiān)硬(低于5％的最大伸長率)；伸長率是共聚物的分子量和組合物內(nèi)藥用油的含量的函數(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員肯定可以選擇共聚物和添加劑，目的在于獲得具有需要的特征的器材。如此制作的器材是本發(fā)明進(jìn)一步的主題。優(yōu)選的器材為手套、避孕套、藥物貼片、敷料膜、普通導(dǎo)管、醫(yī)用氣球、輸液管、泌尿管、紗布、包含皮帶(containingbelts)、套管、月經(jīng)杯、口腔衛(wèi)生器材、衣服、用于手術(shù)室的表面完成(accomplishmentofsurfacesforoperatingrooms)、鞋墊、用于皮下電子或電器器材的涂層、普通牙科器材、用于口腔衛(wèi)生的牙刷或等效裝置的涂層。本發(fā)明的器材顯示為低敏感性(hypoallergenic)，因此可與皮膚和粘膜保持更長時(shí)間的接觸。所述器材也顯示出具有最佳的貯藏壽命，因此可更長時(shí)間的儲存。針對不同微生物在體外進(jìn)行的研究表明本發(fā)明的器材，由于存在地衣酸，顯示出非常有趣的的消毒能力，因此構(gòu)成了已知領(lǐng)域重要的發(fā)展。這種體外實(shí)驗(yàn)的細(xì)節(jié)在本說明書的實(shí)驗(yàn)部分提供。下述實(shí)施例描述了本發(fā)明，但它們以任何方式都不是限定性的。實(shí)施例表明地衣酸可在本文描述的配方和方法中使用以獲得半加工的產(chǎn)品，它們，例如但不唯一地，通過以上提供的方法或聚合物和具有殺菌能力的地衣酸的混合物而獲得。實(shí)際上，已經(jīng)表明半成品和本發(fā)明的擠出混合物滿足標(biāo)準(zhǔn)astmf2180(>99％殺滅細(xì)菌)實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1通過浸漬技術(shù)制備根據(jù)本發(fā)明的含藥手套在玻璃容器(或?qū)θ軇┒栊缘钠渌牧?中加入66.7g低分子量苯乙烯共聚物顆粒(或粉末或絨毛或薄片，任何尺寸、幾何結(jié)構(gòu)和粒度)。56.8g白色藥用油隨后倒入容器中并且混合直到油全部被苯乙烯吸收。然后，倒入345gthf(四氫呋喃)溶劑并且包含油的苯乙烯共聚物的溶劑化是通過機(jī)械混合物作用(也可用超聲波獲得)進(jìn)行的。因此，獲得均相、粘性溶液而沒有任何分層和/或沉積。混合步驟(耗時(shí)，例如至少30分鐘)結(jié)束時(shí)，加入6.17g地衣酸。這時(shí)，進(jìn)一步混合至少30分鐘是有用的以分散地衣酸，沒有觀察到重量沉積(gravimetricdeposition)或懸浮液(suspension)。因此獲得均相、穩(wěn)定的溶液。為了幫助將手套插到手上，內(nèi)層(第一次浸漬)可由相同溶液制成，但需要最后加入醫(yī)用等級(50000到500000)的3％到20％的peo(聚環(huán)氧乙烷(polyethyleneoxides))或低分子量的peg(聚乙二醇)。如此獲得的組合物用來制備含藥手套，通過浸漬技術(shù)，通過利用便利的由對溶劑惰性并且具有低粗糙度表面的材料制成的、由合適的形狀制成的凸模。如此制造的手套放入60℃的烘箱以隨后從凸模展開。根據(jù)半成品的厚度，在對流恒溫烤箱內(nèi)于60℃，溶劑揮發(fā)步驟可能需要若干小時(shí)到24小時(shí)。實(shí)施例2通過浸漬技術(shù)制備根據(jù)本發(fā)明的含藥避孕套在玻璃容器(或?qū)θ軇┒栊缘钠渌牧?中加入66.7g低分子量苯乙烯共聚物顆粒(或粉末或絨毛或薄片，任何尺寸、幾何結(jié)構(gòu)和粒度)。56.8g白色藥用油隨后倒入容器中并且混合直到油全部被共聚物吸收。然后，倒入370gthf(四氫呋喃)溶劑并且包含油的共聚物的溶劑化是通過機(jī)械混合物作用(也可用超聲波獲得)進(jìn)行的。因此，獲得均相、粘性溶液而沒有任何分層和/或沉積?；旌喜襟E(例如，至少30分鐘)結(jié)束時(shí)，加入6.17g地衣酸。這時(shí)，進(jìn)一步混合至少30分鐘是必須的以分散地衣酸，沒有觀察到重量沉積或懸浮液。因此獲得均相、穩(wěn)定的溶液。如此獲得的組合物用來制備含藥避孕套，通過浸漬技術(shù)、通過利用由對溶劑惰性并且具有低粗糙度表面的材料制成的具有合適的形狀的便利的凸模。如此制造的手套放入60℃的烘箱以隨后從凸模展開。獲得了厚度為0.025mm的避孕套并且具有最佳的機(jī)械性能，以及在60℃的烘箱中蒸發(fā)2小時(shí)后無殘留溶劑的痕跡。為了幫助從凸模展開，可利用caco3(碳酸鈣)薄層或其他粉末狀的釋放劑覆蓋避孕套。實(shí)施例3利用浸漬技術(shù)制備根據(jù)本發(fā)明的藥物貼片在玻璃容器(或?qū)θ軇┒栊缘钠渌牧?中加入15g中等分子量苯乙烯共聚物顆粒(或粉末或絨毛或薄片，任何尺寸、幾何結(jié)構(gòu)和粒度)和10g低分子量苯乙烯共聚物。100g白色藥用油隨后倒入容器中并且混合直到油全部被共聚物吸收。然后，倒入335gthf(四氫呋喃)溶劑并且包含油的共聚物的溶劑化是通過機(jī)械混合物作用(也可用超聲波獲得)進(jìn)行的。因此，獲得均相、粘性溶液而沒有任何分層和/或沉積?；旌喜襟E(約至少30分鐘)結(jié)束時(shí)，加入6.25g地衣酸。這時(shí)，進(jìn)一步混合至少30分鐘是有用的以分散地衣酸，沒有觀察到重量沉積或懸浮液。因此獲得均相、穩(wěn)定的溶液。如此獲得的組合物用來制備含藥藥物貼片(膜)，通過浸漬技術(shù)，通過利用由aisi316鋼制品制成的烤模(bakingtin)。通過將獲得的溶液倒入烤模，內(nèi)含物會均相地分布于烤模的整個(gè)表面，為了獲得恒定厚度的分布，烤饃必須是預(yù)先水平的。得到的厚度(mm)通過公式[(倒入溶液的重量)×(100-％thf)/100)]/(0.9×a×b)獲得，其中a和b是烤模的邊的尺寸(mm)。取決于膜的厚度，在60℃的對流烘箱中，溶劑蒸發(fā)步驟可能需要長達(dá)24小時(shí)。根據(jù)市場要求，獲得的膜切割為規(guī)則的形狀并且如此獲得的含藥藥物貼片單獨(dú)包裝。施用地衣酸后，可加入高分子量peo(900000到7000000)，例如大約5％到25％(％根據(jù)希望的結(jié)果而變化)以賦予獲得的膜粘附到皮膚的區(qū)別性特征。百分?jǐn)?shù)指的是溶液中非揮發(fā)性的成分，因此即thf的含量排除在計(jì)算之外。這種進(jìn)一步的添加允許藥物貼片用水(或用生理溶液)濕潤后粘附到皮膚上。為了將藥物貼片從皮膚分離，向藥物貼片施加輕微張應(yīng)力(tensilestress)就足夠了，這樣就出現(xiàn)了能以完全無損傷的方式進(jìn)行的操作，這和市場上的傳統(tǒng)藥物貼片不同，其有時(shí)具有過度粘附而使得從皮膚松釋變得疼痛。通過利用雙螺桿擠出機(jī)的“復(fù)合”工藝也可將共聚物和藥用油進(jìn)行混合，因此它不一定必須與地衣酸和溶劑的分散同時(shí)發(fā)生。在兩種方法獲得器材中沒有觀察到實(shí)質(zhì)的差異。評估本發(fā)明器材的生物消毒活性為了驗(yàn)證本發(fā)明藥物貼片形式的器材的抗菌活性，利用定量地評估并入聚合物表面的試劑抗菌功效的方法進(jìn)行了研究。作為參考，使用無抗菌試劑的相同材料的器材。該方法需要將標(biāo)準(zhǔn)化培養(yǎng)的微生物細(xì)胞接種到熔化的半固體瓊脂(瓊脂漿體)。將接種的瓊脂漿體的薄層，三個(gè)一組，轉(zhuǎn)移到將要測試的表面上并且其他的用作對照。一段或多段特定接觸時(shí)間后，一旦瓊脂漿體的接種在中和試劑中洗脫，存活的微生物從測試基質(zhì)中收集并且通過確保接種體本身從測試表面完全移除的方法提取。因此設(shè)定了連續(xù)稀釋，每一次接種在合適的培養(yǎng)基的內(nèi)容物上。對于使用的測試微生物在特定條件下平板培育后，計(jì)數(shù)和記錄每次稀釋中存活微生物菌落的數(shù)量。由此，通過將在利用抗菌劑處理的表面試樣上存活的微生物和在未處理的參考表面上收集的微生物進(jìn)行對比來計(jì)算微生物減少的百分?jǐn)?shù)。進(jìn)行的測試參考sistemadigestionequalita(通過iso9001和iso13485授權(quán))中的下述步驟和操作規(guī)程。將要測試的試樣為尺寸是5×5cm的正方形。下述試劑、物料和實(shí)驗(yàn)儀器用在測試：-用于制備微生物懸浮液的稀釋液：具有9g/lnacl的生理溶液；-細(xì)菌培養(yǎng)基：胰酶大豆瓊脂(tsa)；-酵母菌的培養(yǎng)基：沙氏瓊脂(sab)；-瓊脂漿體；含有3g/l瓊脂-瓊脂和8.5g/lnacl的半凝膠制劑；-回收/中和液體培養(yǎng)基：包含30ml/l吐溫80、30g/l皂素、1g/ll-組氨酸、3g/l卵磷脂、5g/l硫代硫酸鈉的胰酶大豆液體培養(yǎng)基；-iscopbi恒溫器，編號sa05和sa06于(31±1)℃檢查；-mpminstruments恒溫浴，編號sa65于(45±1)℃檢查；-chimicaomnia恒溫浴，編號sa15于(45±1)℃檢查；-velpscientifica渦旋混合器，編號sa52；-pidsystem恒溫器，編號sa66于(36±1)℃檢查；-genesys10分光光度計(jì)，編號sa26；-vwr超聲池，編號sa37；-不同的無菌物料(例如剪刀、鉗子等)。根據(jù)生產(chǎn)說明和/或參考方法制備使用的介質(zhì)和試劑，依照studioambiente內(nèi)部操作說明所陳述。測試使用的介質(zhì)進(jìn)行了生育(fertility)和不育(sterility)的檢查。實(shí)驗(yàn)條件以下述實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行抗菌效果測試：微生物菌株：綠膿桿菌atcc15442(革蘭氏陰性細(xì)菌-顯示為參考標(biāo)準(zhǔn)的代表)、金黃色葡萄球菌atcc6538(革蘭氏陽性細(xì)菌-顯示為參考標(biāo)準(zhǔn)的代表)、金黃色葡萄球菌mrsaatcc43300(革蘭氏陽性細(xì)菌-客戶要求)、大腸桿菌atcc10536(革蘭氏陰性細(xì)菌-客戶要求、代表腸道菌菌株)、白色念珠菌atcc10231(酵母-客戶要求)。根據(jù)參考的、內(nèi)部的操作說明指定的管理菌株。測試菌株使用的培育條件在下表中詳細(xì)說明。表1測試菌株溫度(℃)時(shí)間(h)接觸時(shí)間為24h(1天)、48h(2天)、72h(3天)。測試說明每個(gè)微生物菌株轉(zhuǎn)移到合適介質(zhì)的斜面24小時(shí)并且隨后在生理溶液中稀釋直到達(dá)到1×108cfu/ml到5×108cfu/ml之間的濃度，通過分光光度讀取(spectrophotometricreading)評估。每個(gè)懸浮液中微生物細(xì)胞的數(shù)量通過在生理溶液中將其稀釋10倍直至10-6而確定。從該稀釋液中，取出1ml的兩個(gè)等分部分并且接種在合適的培養(yǎng)基(細(xì)菌用的是tsa以及酵母用的是sab)的內(nèi)容物上。在培育和計(jì)算在平板上培養(yǎng)的菌落后，確定每個(gè)懸浮液中每ml菌落形成單位(cfu/ml)的數(shù)量。1.0ml的每種微生物懸浮液接種在100ml瓊脂漿體中，在45℃下保持熔化，為了在每個(gè)瓊脂漿體中獲得最終濃度在1×106cfu/ml到5×106cfu/ml之間的微生物細(xì)胞。上述定義的接觸時(shí)間內(nèi)，在方便識別的板中，通過插入3片制備測試和參考器材。它們之前用生理溶液濕潤以防止?jié){體滲透并且?guī)椭湓谠嚇由暇鶆蚍稚ⅰ?.0ml的接種的瓊脂漿體轉(zhuǎn)移每個(gè)測試和對照試樣上，制備每個(gè)測試懸浮液。用這樣的角度和速度進(jìn)行接種以保證試樣本身緩慢吸入，由此防止溶液損失。允許瓊脂漿體的接種體成凝膠狀后，將樣品置于培養(yǎng)箱中，在適合培養(yǎng)微生物菌株的溫度下達(dá)到限定的接觸時(shí)間。為了防止瓊脂漿體接種體在恒溫器中干燥，通過使用裝有水的碗保證維持高于75％的濕度。在每個(gè)限定的接觸時(shí)間內(nèi)，參考器材的試樣，處理或未處理的，從petri培養(yǎng)皿移除并且轉(zhuǎn)移到包含中和液體培養(yǎng)基的燒瓶中，其體積使得初始接種體以1:10或1:100稀釋。燒瓶進(jìn)行1分鐘超聲處理，然后使用渦流進(jìn)行隨后的機(jī)械混合以確保瓊脂漿體從試樣完全釋放。因此，中和的液體培養(yǎng)基進(jìn)行了一系列1:10稀釋，每一次接種在適合培養(yǎng)特定微生物菌株的培養(yǎng)基的內(nèi)容物上。為了確定從處理的表面釋放的效果，試樣接種在熔化的培養(yǎng)基的內(nèi)容物上。培育后，通過計(jì)算在每個(gè)懸浮液和每段接觸時(shí)間內(nèi)存活的微生物的數(shù)量(cfu/ml)，計(jì)數(shù)和記錄每個(gè)制備的稀釋液中所培養(yǎng)的菌落數(shù)量。結(jié)果的計(jì)算和表達(dá)根據(jù)參考標(biāo)準(zhǔn)所陳述的，結(jié)果以處理的器材試樣的微生物污染降低的百分比與未處理的器材試樣相比的形式表達(dá)。針對用和不用抗菌劑處理的器材，計(jì)算三次重復(fù)實(shí)驗(yàn)中采集的微生物數(shù)量的幾何平均數(shù)；因此，計(jì)算出對照試樣幾何平均數(shù)和處理試樣幾何平均數(shù)的逆對數(shù)之間的百分?jǐn)?shù)差異。幾何平均數(shù)＝(logrl+logr2+logr3)/3其中r1/2/3＝暴露于測試物質(zhì)或?qū)φ战M并培育(重復(fù)1/2/3)后收集的微生物的總數(shù)量百分?jǐn)?shù)減少量＝(a-b)×100/a其中:a＝未處理的參考器材的幾何平均數(shù)的逆對數(shù)b＝處理器材幾何平均數(shù)的逆對數(shù)實(shí)驗(yàn)的有效性的標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)初始收集的微生物等于或高于104cfu/ml，實(shí)驗(yàn)認(rèn)為是有效的。當(dāng)由此獲得的微生物污染降低的百分比與未處理的器材相比等于或高于99％時(shí)，用測試的地衣酸處理的器材試樣認(rèn)為是有效的。結(jié)果在本說明書的附圖3到7中示出。結(jié)論基于獲得的結(jié)果，一旦選用的實(shí)驗(yàn)條件中的測試試樣遵從了測試有效性標(biāo)準(zhǔn)，可得到下述結(jié)論：-革蘭氏陽性細(xì)菌菌株(金黃色葡萄球菌和金黃色葡萄球菌mrsa以及表皮葡萄球菌)：從24小時(shí)到多達(dá)72小時(shí)的接觸時(shí)間內(nèi)減少高于99％，試樣證明是非常有效的；-代表腸道菌(大腸桿菌)的革蘭氏陰性細(xì)菌菌株：從24小時(shí)到多達(dá)72小時(shí)的接觸時(shí)間內(nèi)減少高于99％，試樣證明是非常有效的；-革蘭氏陰性細(xì)菌菌株(綠膿桿菌)：試樣證明足夠有效，在24小時(shí)和48小時(shí)顯示的減少大約等于70％。-酵母菌株(白色念珠菌)：試樣證明足夠有效，在48小時(shí)和72小時(shí)顯示的減少高于60％。實(shí)施例4制備用于擠出的固體組合物對于本研究，制備了具有32shd硬度的“復(fù)合物”，其按配方制備用于擠出呈現(xiàn)出對“扭曲”良好的抵抗的管，其還通過加入地衣酸保持了良好的透明度并且可用蒸汽滅菌(121℃和134℃)。兩種測試的配方如此構(gòu)成：通過30mm直徑和36mm直徑的雙螺桿擠出機(jī)進(jìn)行復(fù)合工藝，具有下述設(shè)置：螺桿轉(zhuǎn)速(rpm)tl(℃)t2(℃)t3(℃)t4(℃)t5(℃)t6(℃)t7(℃)65080131170170170110195因?yàn)闊犭娕挤胖缅e(cuò)誤，使用用于讀取熔化試樣溫度的紅外線讀寫器是優(yōu)選的，為了讀取熔化試樣，可以返回與實(shí)際不同的熔化試樣的溫度。在這種研究中，我們保證熔化試樣的最高溫度低于地衣酸的熔化溫度。為了理解和證明配方和復(fù)合工藝有多優(yōu)良，利用直徑為25的19mm擠出機(jī)擠出平整表面。螺桿轉(zhuǎn)速(rpm)t1(℃)t2(℃)t3(℃)t4(℃)7090140160180對于這種工藝，通過對熔化試樣施加低于200℃的實(shí)際溫度，連續(xù)監(jiān)視熔化試樣的溫度也是必要的。測試復(fù)合物a的特征：測試復(fù)合物b的特征：肖氏硬度a-3秒后88sha熔體流動指數(shù)5.5gr/10’比重0.885gr/cc斷裂伸長率855％斷裂負(fù)載15.8mpa無切口斷裂強(qiáng)度62.2mpa100％模數(shù)4.3mpa300％模數(shù)5.5mpa用這種復(fù)合物擠出的條帶上，經(jīng)過24小時(shí)和72小時(shí)的接觸時(shí)間后，在下述細(xì)菌培養(yǎng)基上執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)astmf2180，具有下述結(jié)果：由此表明，為了獲得具有抗菌活性的擠出的半成品，地衣酸可用在本文描述的配方和工藝中。通過擠出獲得的半成品，根據(jù)接觸時(shí)間，通過了標(biāo)準(zhǔn)astmf2180(>99％殺滅的細(xì)菌)。在由具有地衣酸的復(fù)合物擠出的和由純地衣酸擠出的坯料(blanks)上進(jìn)行紅外光譜，確證在擠出的表面上存在地衣酸；實(shí)際上，僅地衣酸的光譜波長和那些具有地衣酸的復(fù)合物是相同的，表明擠出條帶的表面存在地衣酸而沒有出現(xiàn)后擠出降解(post-extrusiondegradation)(復(fù)合)的跡象。示例5(對比)在選自四氫呋喃、環(huán)己酮和丁酮的一種溶劑的溶液中制備了聚氨酯和地衣酸的混合物。實(shí)施的測試導(dǎo)致消極后果，因?yàn)槿軇┗瘺]有均相地和完全地發(fā)生，首先，將地衣酸插入這些混合物沒有生成穩(wěn)定和均相分散系(即溶液內(nèi)每個(gè)試樣體積中地衣酸濃度相等且恒定)。相反，觀察到地衣酸隨著時(shí)間流逝在容器底部沉積。因此，這種混合物不能保證對用戶具有殺菌性能，因?yàn)椴荒鼙ＷC地衣酸均相地存在于混合物內(nèi)。當(dāng)前第1頁12