龍， 或復合物質，或者層壓或共擠出的結構（包括單層和多層結構）。另外，也可以利用層壓 體構成的袋，其中的內層壓體是對溶液惰性的如具有聚烯烴或聚乙烯醋酸乙烯酯（EVA)的 袋。非PVC柔性塑料容器被認為是相對惰性的，并在受到水性或非親脂藥物物質/產品時 含有低水平的可萃取物質。然而，助溶劑制劑，柔軟度和變形非PVC薄膜，從薄膜和熱封通 道和封閉的浸出的影響變得對于存儲某些藥物不可接受。非PVC塑料膜為IV流體容器提供 長的儲存期限，其原因在于低水蒸汽傳輸速率，和使用高溫處理，即，在填充到容器內的滅 活微生物環(huán)境中后滅菌的低水平可提取的最終滅菌（例如，高壓滅菌）不適合于所有的藥 物制劑。不過，這些新物質和新技術為醫(yī)藥行業(yè)帶來全水性媒體/制劑中的一定的靈活性， 對高壓滅菌溫度，夾層或多層物質的累計提取物，施用的，進樣口和封閉尖部（系統(tǒng)）的更 多的美國或歐洲管理局要求（聚合物/通道在美國專利號4, 778, 697, 5, 976300, 5590777， 6869653和7207157中公開）使得希望的是被設計在容器中的一些藥物預混物，所述容器具 有低水蒸汽傳輸速率，而不需要外包裝每個容器。面對預混制劑的挑戰(zhàn)是長期穩(wěn)定的，完整 的組裝容器/袋的功能性和較長期的不可預測的吸附和解吸。大多數(shù)商業(yè)柔性塑料容器/ 袋的所有現(xiàn)有技術已經集中完全水性制劑，而助溶劑，表面活性劑制劑或蛋白質是有限的。
[0012] 眾所周知的是，文獻和幾個專利中表征和記錄的是，市售柔性塑料容器，PVC，非 PVC塑料膜由于它們的固有的屬性不與某些藥物物質相容。
[0013]Jenke，D.R等人，"Evaluationofmodelsolventsystemsforassessingthe accumulationofcontainerextractablesindrugformulations'，Int.J.Pharm. 224， 51-60;''Useofbinaryethanol/watermodelsolutionstomimictheinteraction betweenaplasticmaterialandpharmaceuticalformulations"J.Appl.Polym. Sci.89, 1049-1057 ；Thiesen,J.等人。"physico-chemicalstabilityofdocetaxel premixsolutionanddoxcetaxelinfusioninPVCandpolyolefinecontainers'，， JournalofPharmacyWorld&Science,第一卷 21，#3,1999 年 6 月，第 137-141;Trissel L.A.等人。"HandbookonInjectablesdrugs, 15thedition,Bethesda,MD:American SocietyofHealth-SystemPharmacists，2009 年；Moorhatch，P.等人，''Interaction betweendrugsandplasticintravenousfluidbags.Isorptionstudieson 17drugs. "Am.J.Hosp.Pharm. 31，72-78 ;已經使用聚氯乙稀，非PVC塑料薄膜，和其他塑料 彈性體（elastormers)，其表明有來自柔性塑料容器的藥物和藥物基質非特異性吸附/脫 附。因此，與藥物基質例如助溶劑和/或表面活性劑相結合的原料藥制劑是不穩(wěn)定的，它 們在市售柔性塑料容器中的穩(wěn)定性不能預測。此外，當這些柔性塑料容器被壓入輸送設備 (即通過濕熱處理滅菌），藥物的顯著分解，和柔性塑料容器的變形和可浸出物被檢測。
[0014] 發(fā)明詳述
[0015] 本發(fā)明的一個目的是，提供鹽酸艾司洛爾的助溶劑無菌預混藥物產品，其是注射 的，用于治療心臟疾病的治療，在醫(yī)療過程期間的減少心率，施用急性心房顫動以預防缺血 性中風和提高冠狀動脈計算機斷層掃描（coronarycomputerizedtomography)診斷圖像 質量。
[0016] 為此，本發(fā)明提供了存儲在非PVC柔性塑料容器中的助溶劑的無菌預混藥物產 品，其中所述藥物產品具有4. 5至5. 5的溶液pH，并含有：
[0017]a. 5至40mg/mL甲基-3-[4-(2_羥基-3-異丙基氨基）丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸 鹽（鹽酸艾司洛爾），
[0018]b.保持4. 5至5. 5的溶液pH的緩沖劑，
[0019]c. 0· 1 %至 3w/v%的乙醇，和
[0020] d. 0· 1%至3w/v%的丙二醇或甘油中的一個；和
[0021] 藥物產品被包含在密封容器中，并濕熱滅菌（例如高壓滅菌）一段時間，所述時間 足以使組合物無菌。
[0022] 因此，本發(fā)明的實施方案提供了，濃度為5-40mg/mL的鹽酸艾司洛爾和其藥學 上可接受的鹽的預混合（隨時可以使用的）、穩(wěn)定的、非腸道的助溶劑制劑，其被〇. 05至 2. 3mg/mL的乙酸鈉和/或酒石酸鈉緩沖，分別各自含有0.1至3% (重量/體積）乙醇和丙 二醇，包裝在具有改進的通道以及容器閉合系統(tǒng)的非PVC塑料容器和這是在至少約110°C 至130°C的溫度經由高壓滅菌用范圍7至30分鐘的停留時間的最終滅菌。在助溶劑基質中 配制的鹽酸艾司洛爾在現(xiàn)有技術中已被證明無法在高壓滅菌中生存（美國專利號5017609 和美國申請?zhí)?0080293810)。最終滅菌的生成物是增加的降解產物和艾司洛爾的其他相 關酯，它們具有相同或相似的藥理活性。本發(fā)明是在助溶劑基質中的穩(wěn)定的鹽酸艾司洛爾 {甲基3- [4- [2-羥基-3-(異丙基氨基）丙氧基]苯基]丙酸酯鹽酸鹽}，其存儲在塑料容 器中，進行濕熱滅菌，塑料容器的塑料柔性的物理完整性/變形（"變形"是被定義/意味著， 柔性的塑料容器和閉合系統(tǒng)在按照美國藥典概略的染料浸漬試驗中失?。]有受損，并附 加地基本上不含可浸出物質。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是與以下關聯(lián)，當進行濕-熱滅菌時在低級 助溶劑中艾司洛爾的增加的穩(wěn)定性和組分比，其中，艾司洛爾在高壓滅菌后分解范圍是0.5 至2% (游離艾司洛爾酸，也稱為ASL-8123)。此外，經由熱誘導或擬議的酯基轉移生成的 有關酯的形成是不存在的，并且在40°C加速條件下儲存6個月之后是在痕量水平（"痕量水 平"是指觀察到的峰低于所用的高效液相色譜法的檢測極限，其是〇. 03% (重量/重量）。 現(xiàn)有技術的美國專利號5017609和申請?zhí)?0080293810提供的教導是，乙醇：丙二醇：艾司 洛爾（1 :1 :1)的組分比，其濃度范圍是5-60% (體積比率）和芐醇，形成艾司洛爾相關的 酯，但其不包括任何涉及以下的教導，如何，何時或是否該產品存儲在柔性的塑料容器中， 并最終滅菌。另外，該參考文獻沒有教導或指導配制在非玻璃容器（多個）中的艾司洛爾 相關酯的濃度對在低級助溶劑中的組合物和艾司洛爾的穩(wěn)定性的作用，由于輸液的pH可 以導致靜脈炎，然后關鍵是在它的儲存期限（其中，酸降解產物影響溶液基質）中，控制組 合物的pH值。
[0023]另外，本發(fā)明提供了，含有在5-40mg/mL濃度的鹽酸艾司洛爾和其藥學上可接受 的鹽的預混合的穩(wěn)定藥物、腸胃外助溶劑制劑，被〇. 1至1. 5mg/mL的酒石酸鈉緩沖，含有各 自為0. 1 %至3.0 % (w/v)的乙基醇和甘油，包裝在非PVC塑料容器，其是如下最終滅菌：在 至少約110°C至130°C的溫度經由高壓滅菌采用7至30分鐘的停留時間（dwellingtime)。 該組合物配制成藥物組合物，其被預混以用于在通過醫(yī)學成像（即冠狀動脈計算機斷層掃 描）接受心臟疾病的診斷的受試者中連續(xù)輸注和/或在心導管插入術過程中誘發(fā)心率減少 諸如心房顫動的消融。以每公斤每分鐘約400微克輸注的強度為30mg/mL劑量的艾司洛爾 制劑將保持和/或提供在每分鐘50至60次心跳的穩(wěn)定心率，其用于持續(xù)0. 5-1小時的短 期程序），而沒有心臟波動。這將改善冠狀動脈計算機斷層掃描的圖像和改善心臟疾病和治 療的診斷。
[0024] 在助溶劑基質配制中的鹽酸艾司洛爾已被證明在現(xiàn)有技術中無法生存在高壓滅 菌中（美國專利號5017609和美國申請?zhí)?0080293810號）。最終滅菌的生成物是增加的 降解產物和艾司洛爾的其他相關的酯，它們具有相同或相似的藥理活性。本發(fā)明是在助溶 劑基質中的穩(wěn)定的鹽酸艾司洛爾{甲基3-[4-[2_羥基-3-(異丙基氨基）丙氧基]苯基] 丙酸酯鹽酸鹽}，其存儲在塑料容器中，進行濕熱滅菌，塑料容器的物理完整性/塑料柔性 的變形（"變形"是被定義/意味著柔性的塑料容器和閉合系統(tǒng)在按照美國藥典概略的染料 浸漬試驗中失?。]有受損，并附加地基本上不含可浸出物質。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是與以下 相關，當進行濕-熱滅菌后，在低級助溶劑中艾司洛爾的穩(wěn)定性和組分比增加，其中，在高 壓滅菌后艾司洛爾分解范圍是0.5至2%(游離艾司洛爾酸，也稱為ASL-8123)。此外，經 由熱誘導或擬議酯基轉移生成的有關的酯的形成是不存在的，并且是在40°C加速條件下儲 存6個月之后處于痕量水平（"痕量水平"是指觀察到的峰低于使用的HPLC方法檢測極 限，其是0.03% (w/w)?，F(xiàn)有技術的美國專利號5017609和申請?zhí)?0080293810提供的教 導是，乙醇：丙二醇：艾司洛爾（1 :1 :1)組分比，與5-60%(體積比）的濃度范圍和芐醇，形 成艾司洛爾相關的酯，但其不包括任何以下教導，如何，何時或是否該產品存儲在柔性的塑 料容器中，并最終滅菌。另外，該參考文獻沒有教導或指導，艾司洛爾相關的酯的濃度對作 為配制在非玻璃容器（多個）中在低級助溶劑中的組合物和艾司洛爾的穩(wěn)定性的作用。由 于輸注的pH可以導致靜脈炎，然后關鍵是，在它的儲存期限（其中，酸降解產物影響溶液基 質）中，控制組合物的pH值。
[0025] 表觀pH值應介于4. 5和6.0之間，或4. 5和5. 5之間，或在5和5. 3之間。緩沖 劑優(yōu)選包含在組合物中以在儲存期限的過程中維持