滅菌滅菌器和在121°C進(jìn)行滅菌20分鐘。冷卻至 室溫條件下后，這些袋子被密封在錯(cuò)箱小袋（overpouches)，并進(jìn)行穩(wěn)定性研究。
[0084] 實(shí)施例2。
[0085]
[0086] 采用以下填充制劑罐：最終體積的大約百分之八十（80% )注射水，同時(shí)用氮?dú)獯?掃（溶解的氧含量必須小于12ppm)。在混合過(guò)程中保持在制劑容器中恒定混合。
[0087] 冰醋酸加入到制劑容器中并完全溶解。另外，乙酸鈉加入到制劑容器中并完全溶 解。然后用1N氫氧化鈉或鹽酸，將溶液調(diào)節(jié)至pH5.2。艾司洛爾鹽酸藥物物質(zhì)被添加到制 劑容器中并完全溶解。
[0088] 丙二醇和乙醇加入到該制劑容器中并完全溶解。用注射用水使溶液達(dá)到最終體積 并混合。散裝產(chǎn)品通過(guò)0. 45預(yù)過(guò)濾器和0. 2μm過(guò)濾器過(guò)濾，并裝入250mL改進(jìn)的柔性塑 料容器中并密封。該產(chǎn)品然后裝入高壓滅菌滅菌器和在121°C進(jìn)行滅菌20分鐘。冷卻至室 溫條件下后，這些袋子被密封在鋁箱小袋，并進(jìn)行穩(wěn)定性研究。
[0089] 實(shí)施例3
[0090]
[0091]
[0092] 采用以下填充制劑罐：最終體積的大約百分之八十（80% )注射水，同時(shí)用氮?dú)獯?掃（溶解的氧含量必須小于12ppm)。在混合過(guò)程中保持在制劑容器中恒定混合。
[0093] 冰醋酸加入到制劑容器中并完全溶解。另外，乙酸鈉加入到制劑容器中并完全溶 解。然后用1N氫氧化鈉或鹽酸，將溶液調(diào)節(jié)至pH5.2。艾司洛爾鹽酸藥物物質(zhì)被添加到制 劑容器中并完全溶解。
[0094] 丙二醇和乙醇加入到制劑容器中并完全溶解。采用注射用水使溶液達(dá)到最終體積 并混合。散裝產(chǎn)品通過(guò)0. 45預(yù)過(guò)濾器和0. 2μm過(guò)濾器過(guò)濾，并裝入250mL改進(jìn)的柔性塑 料容器中并密封。該產(chǎn)品然后裝入高壓滅菌滅菌器和在121°C進(jìn)行滅菌20分鐘。冷卻至室 溫條件下后，這些袋子被密封在鋁箱小袋，并進(jìn)行穩(wěn)定性研究。
[0095] 實(shí)施例4
[0096] 本發(fā)明的示例性具體制劑包括：
[0097] L0099J買(mǎi)施例5
[0100]25°C和40°C下進(jìn)行柔性容器的穩(wěn)定性研究，如國(guó)際藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH)指 南所規(guī)定的。在預(yù)先確定的穩(wěn)定性的時(shí)間間隔，每種溶液的袋針對(duì)以下被測(cè)試：pH值， 效力，物理外觀和顆粒物。藥物和相關(guān)的降解產(chǎn)物的濃度是通過(guò)高效液相色譜法（HPLC) 方法測(cè)定的。收集到日期的本文所描述的艾司洛爾的隨時(shí)可以使用的藥物組合物的數(shù) 據(jù)表明在25°C條件下12個(gè)月藥物濃度下降約5%，形成約4. 5 %的雜質(zhì)。然而加速狀 態(tài)（在40°C)6個(gè)月的藥物濃度下降約為8%，伴隨對(duì)應(yīng)的約7. 5 %的分解產(chǎn)物，其根據(jù) 羅森堡，L.S. (Rosenberg,L.S.)等公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)"AnaccuratePredictionofthe pHChangeDuetoDegradation:Correctionfora"Produced"SecondaryBuffering System."PharmaceuticalResearch5. 8(1988):514-517，艾司洛爾分解活化能為約 19-21. 5千卡/摩爾。在40°C這些條件下（假設(shè)Ea= 19千卡/摩爾）預(yù)測(cè)在25°C24個(gè)月的 產(chǎn)品儲(chǔ)存期限（見(jiàn)，例如，康納斯，KA等，醫(yī)藥化學(xué)穩(wěn)定性，藥劑師手冊(cè)，約翰?威利父子，第 2 版 1986 (Connors,K.A.，etal. ,ChemicalStabilityofPharmaceuticals,AHandbook forPharmacists,JohnWiley&Sons, 2ded. 1986)典型地，當(dāng)藥物組合物可以在室溫下保 持這種較高的藥物濃度至少12個(gè)月時(shí)，隱含的是如本文被用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的制劑"，意味著 保留在適合施用于患者的狀態(tài)或條件。
[0101] 穩(wěn)定性結(jié)果總結(jié)如下，以確認(rèn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性：
[0102] 使用10mg/mL艾司洛爾（2. 5g/250mL)的組合物，對(duì)在不同溫度/相對(duì)濕度（RH) 和時(shí)間儲(chǔ)存的2. 5g/250mL袋的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)，10mg/mL艾司洛爾（2. 5g/250mL)的組合物 在乙酸鈉緩沖液中含有1%艾司洛爾（10mg/mL)加1%的乙醇（~10mg/mL)加1%的丙二 醇（~10mg/mL)。
[0103]
[0104] *儲(chǔ)存溫度和濕度條件。RH=相對(duì)濕度
[0105]**CCSFP:無(wú)顆粒的透明無(wú)色溶液。
[0106] ***顆粒物被測(cè)量為每毫升的顆粒
[0107]使用30mg/mL艾司洛爾（1. 5g/50mL)組合物，對(duì)儲(chǔ)存在不同溫度/相對(duì)濕度（RH) 和時(shí)間的2. 5g/250mL袋穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)，所述30mg/mL艾司洛爾（1. 5g/50mL)組合物在酒 石酸鈉緩沖液中含有3%的艾司洛爾（30mg/mL)加0. 1 %乙醇（~lmg/mL)加0. 2%的甘油 (~2mg/mL) 〇 [0108]
[0110] *儲(chǔ)存溫度和濕度條件。RH=相對(duì)濕度
[0111]**CCSFP:透明無(wú)色溶液。
[0112] ***顆粒物被測(cè)量為每袋的顆粒。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 儲(chǔ)存在非PVC柔性塑料容器中的助溶劑的無(wú)菌預(yù)混藥物產(chǎn)品，其中所述藥物產(chǎn)品具 有4. 5-5. 5的溶液pH，并包括： a. 5至40mg/mL甲基-3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基）丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸鹽（鹽 酸艾司洛爾）， b. 用于保持4. 5至5. 5的溶液pH的緩沖劑， c. 0. 1%至3w/v%的乙醇，和 d. 0. 1%至3w/v%的丙二醇或甘油中的一個(gè)；和 其中所述藥物制品被包含在密封容器中，并濕熱滅菌一段時(shí)間，所述時(shí)間足以使組合 物無(wú)菌。2. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述非PVC柔性塑料容器包括3-7多層，基于聚烯烴的 共擠出膜，非PVC，不含乳膠，不含增塑劑，管式通道是由兩層物質(zhì)制成，該物質(zhì)適合于最終 滅菌。3. 權(quán)利要求2的藥物產(chǎn)品，其中所述基于聚烯烴的共擠出膜選自聚丙烯，環(huán)烯烴，聚乙 烯和共聚的乙烯乙酸乙烯酯。4. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的非PVC柔性塑料容器包括改進(jìn)的管式通道和 閉合系統(tǒng)，其由適合于最終滅菌的物質(zhì)制成的。5. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述緩沖劑包括乙酸鹽，酒石酸鹽，蘋(píng)果酸鹽和富馬酸 鹽（furmarate)中的至少一個(gè)。6. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中緩沖劑是乙酸鈉。7. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中緩沖劑是酒石酸鈉。8. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中包含的所述鹽酸艾司洛爾的量范圍為10至30mg/mL。9. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中（d)是丙二醇。10. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中，（d)是甘油。11. 權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述容器其由脊（ridge)或柔性塑料容器制成，并顯 示出（i)在高壓滅菌（最終滅菌）之后，艾司洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度的降低低 于2%，和（ii)形成少于約0.5%的相關(guān)的艾司洛爾酯（ii)0. 15%至5%的助溶劑組合物 儲(chǔ)存在非PVC柔性塑料容器，其中包括至少最內(nèi)層，其相接觸艾司洛爾溶液，艾司洛爾溶液 包括乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物。12. -種在人類(lèi)中在使用計(jì)算機(jī)化心臟斷層攝影術(shù)的心臟疾病的診斷中控制心動(dòng)過(guò)緩 和/或控制低血壓的方法，包括給予需要其的受試者有效量的權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品。13. 制備權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品的方法，包括 制備組合物，其包括： a. 5至40mg/mL甲基-3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基）丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸鹽（鹽 酸艾司洛爾）， b. 用于保持4. 5至5. 5的溶液pH的緩沖劑， c. 0. 1%至3w/v%的乙醇，和 d. 0. 1%至3w/v%的丙二醇或甘油中的一個(gè)； 將所述組合物加入非PVC柔性塑料容器； 密封所述容器；和 使密閉容器經(jīng)歷濕熱滅菌一段時(shí)間，所述時(shí)間足以使組合物無(wú)菌從而形成所述藥物產(chǎn) 品。14. 權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述濕熱滅菌是高壓滅菌。15. 權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述高壓滅菌是在110至130Γ的溫度持續(xù)7至60 分鐘的一段時(shí)間。16. 制備權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品的方法，包括 制備在非PVC柔性塑料容器中的組合物，其包括： a. 5至40mg/mL甲基-3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基）丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸鹽（鹽 酸艾司洛爾）， b. 用于保持4. 5至5. 5的溶液pH的緩沖劑， c. 0. 1%至3w/v%的乙醇，和 d. 0. 1%至3w/v%的丙二醇或甘油中的一個(gè)； 密封所述容器；和 使密閉容器經(jīng)歷濕熱滅菌一段時(shí)間，所述時(shí)間足以使組合物無(wú)菌從而形成所述藥物產(chǎn) 品。17. 權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述濕熱滅菌是高壓滅菌。18. 權(quán)利要求17的方法，其中，所述高壓滅菌是在從110至130°C的溫度持續(xù)7至60 分鐘的一段時(shí)間。
【專(zhuān)利摘要】公開(kāi)的是，用于心臟疾病的治療和診斷的隨時(shí)可以使用的可注射、助溶劑(三元混合物)藥物組合物，其包含甲基-3-[4-(2-羥基-3-異丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸鹽(艾司洛爾鹽酸鹽)，乙醇和丙二醇，其能夠被存儲(chǔ)在改進(jìn)的柔性塑料容器緩沖劑，能夠被加熱滅菌而不變形和/或閉合系統(tǒng)的完整性不受到損害，以及所述組合物的制造方法。
【IPC分類(lèi)】A61K31/216, B65B55/02
【公開(kāi)號(hào)】CN105263809
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480014638
【發(fā)明人】G·歐沃, E·卡斯塔戈納
【申請(qǐng)人】Hq專(zhuān)業(yè)制藥公司
【公開(kāi)日】2016年1月20日
【申請(qǐng)日】2014年3月14日
【公告號(hào)】CA2906031A1, EP2948379A1, US8829054, US8835505, US20140262915, US20140275249, US20140364503, WO2014143845A1