少約110°C至130°C的溫度通過高壓滅菌采用7至30分鐘的停留時(shí)間。
[0035]當(dāng)甘油被包含在本發(fā)明的隨時(shí)可以使用的組合物中時(shí)，甘油的存在量為0. 1至 3% (本文所有百分比是重量/體積）。在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，甘油的最小濃度 可以是 0· 1%，0· 15%，0· 2%，0· 25%，0· 3%，0· 35%，0· 4%，0· 45%，或 0· 5%和甘油的最 大濃度為 3 %，2. 75 %，2. 5 %，2. 25 %，2 %，1. 75 %，1. 5 %，1. 25 %，1 %，0· 75 %，或 0· 5 %， 所有范圍包括其中的端點(diǎn)值和子范圍。甘油濃度示例性范圍包括從0. 1%至3%，或0. 1至 2. 5%，或 0. 1 至 2%，或 0. 1 至 1.5%，或 0. 1%至 1%，或 0. 1 至 0. 5%，或 0. 15 至 3%，或 0. 15 至 2. 5%，或 0. 15 至 2%，或 0. 15 至 1. 5%，或 0. 15%至 1%，或 0. 15 至 0. 5%。
[0036] 本發(fā)明的制劑的示例性實(shí)施方案包括：
[0037]-在乙酸鈉緩沖液中含有1 %艾司洛爾（10mg/mL)加1 %乙醇（~10mg/mL)加1 % 的丙二醇（~10mg/mL)的10mg/mL艾司洛爾（2. 5g/250mL)的制劑。
[0038]-在乙酸鈉緩沖液中含有2%艾司洛爾（20mg/mL)加0· 5%的乙醇（~5mg/mL)加 〇· 5%的丙二醇（~5mg/mL) 20mg/mL艾司洛爾（2. 0克/100毫升）的制劑。
[0039]-在酒石酸鈉緩沖劑中含3%艾司洛爾（30mg/mL)加0. 1%的乙醇（~lmg/mL)加 0· 2%的甘油（~2mg/mL)的30mg/mL艾司洛爾（1. 5g/50mL)制劑。
[0040] 本發(fā)明的一個優(yōu)點(diǎn)是，不像艾司洛爾現(xiàn)有技術(shù)組合物，制劑不形成艾司洛爾的其 他相關(guān)的酯的降解產(chǎn)物（degredants)。
[0041] 本發(fā)明的再一個優(yōu)點(diǎn)是提供在艾司洛爾制劑使用中減少藥物活性物質(zhì)的浪費(fèi)的 方法，該方法包括滴定至期望的效果，其中所述組合物不需要在施用前稀釋。
[0042] 本發(fā)明的另一個優(yōu)點(diǎn)是，它提供了治療/施用到主體的柔性性和使用以用于在心 導(dǎo)管插入術(shù)期間減少心率（即心房顫動的消融），并改善通過醫(yī)學(xué)成像（即冠狀動脈計(jì)算機(jī) 斷層掃描）的心臟疾病診斷的質(zhì)量。
[0043] 本發(fā)明的仍然另一個優(yōu)點(diǎn)是，它提供無菌，隨時(shí)可以輸注的艾司洛爾的組合物，其 含有較少賦形劑和對于制劑強(qiáng)度和劑量給藥方案是比較簡單的，所述制劑強(qiáng)度和劑量給藥 方案將要以每公斤每分鐘約200-400微克被輸注，其維持心率為每分鐘50至60次心跳，其 用于持久〇. 5-1小時(shí)的短期程序，無心臟波動。
[0044] 此外，用于包裝隨時(shí)可以使用的預(yù)混艾司洛爾的具有改進(jìn)的給予的注射通道和閉 合系統(tǒng)的柔性塑料容器具有非常低的水平的可提取的和可浸出的物質(zhì)，從而在產(chǎn)品的儲存 期限期間是更安全的產(chǎn)品。
[0045] 本發(fā)明還提供了一種在人類中在使用心臟計(jì)算機(jī)化斷層攝影術(shù)（computerized cardiactomography)的心臟疾病的診斷中控制心動過緩和/或控制低血壓的使用的方 法，包括給予需要其的受試者有效量的如上所述的藥物產(chǎn)品。
[0046] 給藥（施用）的劑量和途徑可以由臨床醫(yī)師容易地確定?？梢灶A(yù)期的是組合物的 有效量和給藥途徑將取決于許多因素，其包括但不限于患者的年齡，患者的免疫狀態(tài)，種族 和性別，和病癥/疾病的嚴(yán)重程度，和患者的既往病史，和始終可以由給藥醫(yī)師合理決定。
[0047] 僅通過舉例的方式，提供了以下示例性的施用實(shí)施方案：
[0048]-對于高心率和高血壓的控制，施用是優(yōu)選靜脈內(nèi)，其使用外圍和/或中樞靜脈通 路，對于70kg患者，1分鐘的時(shí)間期間內(nèi)以0. 5毫克/千克負(fù)荷劑量輸注，隨后50mcg/公斤 /分鐘的維持輸注速度，從而達(dá)到期望的治療效果。
[0049] -對于控制心動過緩，給藥是優(yōu)選靜脈內(nèi)，其使用外圍和/或中樞靜脈通路，對于 70kg患者，在1分鐘的時(shí)間期間內(nèi)以1毫克/千克負(fù)荷劑量輸注，隨后的維持輸注速度是 200mcg/kg/min，從而達(dá)到所需的治療效果。
[0050] 本發(fā)明還提供了制備如上所述的藥物產(chǎn)品的方法。
[0051] 制備藥物產(chǎn)品的方法的一個實(shí)施方案中，包括：
[0052] 制備組合物，其包括：
[0053] a. 5至40mg/mL甲基-3-[4-(2_羥基-3-異丙基氨基）丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸 鹽（鹽酸艾司洛爾），
[0054] b.用于保持4. 5至5. 5的溶液pH的緩沖劑，
[0055] c. 0· 1 % 至 3w/v% 乙醇和
[0056] d. 0· 1%至3w/v%的丙二醇或甘油中的一個；
[0057] 將該組合物加入到如上述所定義的非PVC柔性塑料容器；
[0058] 密封該容器；和
[0059] 使密封容器經(jīng)歷濕熱潤滅菌一段時(shí)間，所述時(shí)間足以使該組合物無菌從而形成所 述藥物產(chǎn)品。
[0060] 制備藥物產(chǎn)品的方法的另一個實(shí)施方案中，包括：
[0061] 制備如上述所定義的非PVC柔性塑料容器，所述組合物包括：
[0062] a. 5至40mg/mL甲基-3-[4-(2_羥基-3-異丙基氨基）丙氧基]苯基丙酸酯鹽酸 鹽（鹽酸艾司洛爾），
[0063] b.用于保持4. 5至5. 5的溶液pH的緩沖劑，
[0064] c. 0· 1 %至 3w/v%的乙醇，和
[0065] d. 0· 1%至3w/v%的丙二醇或甘油中的一個；
[0066] 密封所述容器；和
[0067] 使密封容器經(jīng)歷濕熱潤滅菌一段時(shí)間，所述時(shí)間足以使該組合物無菌從而形成所 述藥物產(chǎn)品。
[0068] 在這些實(shí)施方案中，優(yōu)選的是濕熱滅菌是高壓滅菌。
[0069] 在這些實(shí)施方案中，優(yōu)選的是高壓滅菌溫度范圍從110至130°C。高壓滅菌的溫 度可以是在111°(：，112°(：，113°(：，114°(：，115°(：，116°(：，117°(：，118°(：，119°(：，或120°(：的最 低溫度和最高溫度可以為 130°C，129°C，128°C，127°C，126°C，125°C，124°C，123°C，122°C， 121°C，或120°C，所有范圍包括其中的端點(diǎn)值和子范圍。高壓滅菌溫度示例性范圍包括從 110 至 130°C，或 115 至 125°C。
[0070] 在這些實(shí)施方案中，優(yōu)選的是高壓滅菌時(shí)間范圍為7至60分鐘。高壓滅菌時(shí)間可 以是在7分鐘，9分鐘，11分鐘，13個分鐘或15分鐘的最短時(shí)間，最大高壓滅菌時(shí)間可以是 60分鐘，45分鐘30分鐘，28分鐘，26分鐘，25分鐘，24分鐘，22分鐘，或20分鐘，所有范圍 包括其中的端點(diǎn)值和子范圍。高壓滅菌時(shí)間示例性范圍包括7至60分鐘，或8至45分鐘， 或9至30分鐘，或10至25分鐘，或15至20分鐘。
[0071] 本文使用的術(shù)語"預(yù)混物"或"預(yù)混合物"是指一種藥物制劑，它不需要在施用到 患者前重構(gòu)或稀釋。例如，與艾司洛爾非預(yù)混制劑相比，本文提供的預(yù)混組合物適合在未經(jīng) 稀釋的情況下由例如，臨床醫(yī)師，醫(yī)院工作人員，護(hù)理者，患者或任何其他個人施用于患者。
[0072] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以配制成"隨時(shí)可以使用的"組合物，這是 指，適合于未經(jīng)稀釋施用于患者的預(yù)混合組合物。例如，在某些實(shí)施方案中，在從密封的容 器或器皿內(nèi)移出本發(fā)明的組合物時(shí)，本發(fā)明的組合物是"隨時(shí)可以使用的"。
[0073] 本發(fā)明的以上書面描述提供了一種制造和使用它的方式及方法，使得任何本領(lǐng)域 技術(shù)人員能制造和使用相同的方式及方法，所附權(quán)利要求中的主題特別提供前述可能性， 所述權(quán)利要求彌補(bǔ)了原來的說明書的部分。
[0074] 如本文所用，短語"選自由…組成的組"，"選自"等包括指定物質(zhì)的混合物。
[0075] 凡數(shù)值限制或范圍在本文中指出的，其端點(diǎn)被包括在內(nèi)。此外，在數(shù)值限制或范圍 內(nèi)的所有數(shù)值和子范圍被明確包括，如同被明確寫出的。
[0076] 上面的描述被呈現(xiàn)以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠制造和使用本發(fā)明，以及在特定的 應(yīng)用及其需求的背景下被提供。對優(yōu)選實(shí)施例的各種改進(jìn)對那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言將 是顯而易見的，并且本文定義的一般原理可應(yīng)用于其它實(shí)施方案和應(yīng)用，而不脫離本發(fā)明 的精神和范圍。因此，本發(fā)明不旨在限于示出的實(shí)施例，而是要依照本文公開的原理和特 征相一致的最廣范圍。
[0077] 已經(jīng)大體上描述了本發(fā)明，進(jìn)一步的理解可以通過參考某些具體的實(shí)施例來獲 得，所述實(shí)施例在此被提供用于說明的目的而已，并且不旨在是限制性的，除非另有說明。 實(shí)施例：
[0078] 下面的例子中已提供，含有5-40毫克/毫升鹽酸艾司洛爾，乙醇，丙二醇和/或甘 油的隨時(shí)可以使用的（預(yù)混合）艾司洛爾的組合物和制造的方法，以進(jìn)一步說明本發(fā)明，但 不應(yīng)該解釋為限制其范圍。
[0079] 實(shí)施例1。
[0080]
[0081] 采用以下填充制劑罐：最終體積的大約百分之八十（80% )注射水，同時(shí)用氮?dú)獯?掃（溶解的氧含量必須小于12ppm)。在混合過程中保持在制劑容器中恒定混合。
[0082] 冰醋酸加入到制劑容器中并完全溶解。另外，乙酸鈉加入到制劑容器中并完全溶 解。然后用1N氫氧化鈉或鹽酸，將溶液調(diào)節(jié)至pH5.2。艾司洛爾鹽酸藥物物質(zhì)被添加到制 劑容器中并完全溶解。
[0083] 丙二醇和乙醇加入到該制劑容器中并完全溶解。用注射用水使溶液達(dá)到最終體積 并混合。散裝產(chǎn)品通過0. 45預(yù)過濾器和0. 2μm過濾器過濾，并裝入250mL改進(jìn)的柔性塑 料容器中并密封。該產(chǎn)品然后裝入高壓