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      用于治療癌癥的5-氨基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氫-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物和...的制作方法

      文檔序號:4487126閱讀:362來源:國知局

      專利名稱::用于治療癌癥的5-氨基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氫-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物和...的制作方法
      技術領域
      :本發(fā)明涉及新的嘧啶化合物或其藥學上可接受的鹽,其可用作預防或治療由不希望的細胞增殖引起的疾病的藥物、特別是抗腫瘤藥。而且,本發(fā)明涉及某種嘧啶化合物或其藥學上可接受的鹽作為預防或治療不希望的細胞增殖引起的疾病的藥物特別是作為抗腫瘤藥的新用途。更特別地,本發(fā)明涉及包括表現(xiàn)P15蛋白誘導作用和/或P27蛋白誘導作用和/或MEK抑制作用的的嘧啶化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物。
      背景技術
      :“細胞周期”是指一個周期,其中細胞從前一次分裂結束起到下一次分裂結束止為一周期,該周期也稱為“細胞分裂周期”。細胞周期包括既定順序的四個期。這四個期為DNA復制準備期(Gl期)、DNA復制期(S期)、分裂準備期(G2期)和分裂期(M期),并受多個因素調節(jié)。其中,細胞周期蛋白/細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)復合物的激酶活性對于調節(jié)細胞周期是必不可少的。已知CDK抑制蛋白為抑制激酶活性的蛋白質。哺乳動物細胞的CDK抑制蛋白為p21家族和pl6家族,兩者均被認為負調節(jié)細胞周期進程,造成細胞分化、凋亡并且修復由于X射線輻射產(chǎn)生的DNA損害等?,F(xiàn)在,已有報導作為p21家族的p21、p27和p57,并已有報導作為P16家族的pl6、pl5、pl8和pl9。當這些⑶K抑制蛋白在這些細胞中高度表達時,在Gl期阻止細胞增殖。p21家族在相對比較寬的范圍和多個細胞周期蛋白/CDK復合物中表現(xiàn)出抑制活性。例如,可提及對Gl期至G1/S過渡期為重要的細胞周期蛋白/CDK復合物的細胞周期蛋白E/CDK2,可提及對M期等重要的細胞周期蛋白B/Cdc2等。pl6家族為細胞周期蛋白D/CDK4和細胞周期蛋白D/CDK6特定的抑制因子,其均為Gl期細胞周期蛋白/CDK之一,并且認為通過分別與⑶K4和⑶K6連接使得細胞周期蛋白ZtDK復合物分離。已有報導由食管癌、胰腺癌、非小細胞肺癌、皮膚癌等的臨床材料的檢查發(fā)現(xiàn)P16的基因變異高頻率發(fā)生,而且證明在P16基因敲除小鼠中癌發(fā)生率高,因此已嘗試了pl6誘導劑的臨床應用。在這樣的條件下,已發(fā)現(xiàn)作為pl6家族的pl5蛋白質(akaJNK4B,也簡稱pl5)。在1994年,證實了在人角質形成細胞(HaCaT)中通過TGF-β刺激誘導ρ15表達,并且認為Ρ15為負調節(jié)細胞周期的因子之一。已知由TGF-β在HaCaT中誘導的Gl期細胞周期停滯導致細胞增殖抑制(LetterstoNature,1994年9月15日,第371卷,第257-261頁)。雖然已知組蛋白去乙?;?HDAC)抑制劑在Gl期或G2期阻滯人癌細胞的細胞周期,最近發(fā)現(xiàn)制滴菌素A(其為HDAC抑制劑)誘導人結腸癌細胞(HCT116p21(-/-))中的pl5基因,并且由制滴菌素A誘導的pl5涉及抑制癌細胞的細胞增殖(FEBSLetters,2003,第554卷,第347-350頁)。這樣,誘導P15和/或P27的化合物預期抑制癌細胞等的細胞增殖。在這期間,已知促分裂原活化蛋白(MAP)激酶/胞外信號調節(jié)激酶(ERK)激酶(下文中稱為MEK)作為介導Raf-MEK-ERK信號傳導途徑的激酶涉及細胞增殖的調節(jié),并且Raf家族(B-Raf、C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1、MEK-2等),MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。在癌(特別是結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等)中常觀察到Raf-MEK-ERK信號傳導通路的激活。此外,因為由信號分子(如生長因子、細胞因子等)產(chǎn)生的信號匯聚激活MEK-ERK,這些功能的抑制被認為在上游中較抑制RTK、Ras、Raf功能更有效地抑制Raf-MEK-ERK信號傳導。而且,還已知在最近幾年中具有MEK抑制活性的化合物非常有效地誘導ERK1/2活性的抑制和細胞增殖的抑制(TheJournalofBiologicalChemistry,第276卷,No.4,第2686-2692頁,2001),并且預期所述化合物對由不希望的細胞增殖引起的疾病(如腫瘤等)有效。此外,預期MEK抑制劑通過促進基質金屬蛋白酶(MMP)和CD44表達抑制細胞滲透或轉移,并通過促進血管內皮生長因子(VEGF)的表達抑制血管生成。此外,可預期應用于慢性疼痛(JP2003-504401=WO01/005393)、應用于中性粒細胞介導的疾病或癥狀(JP2002-332247:CA_2385412)、應用于移植排斥(JP2002-532414:W000/35435)、應用于關節(jié)炎(JP2002-532415:W000/35436)、應用于哮喘(JP2002-534380:W000/40235)、應用于病毒疾病(JP2002-534381:W000/40237)、應用于由軟骨變形或損害引起的疾病(W02002/087620=US2004/138285)、應用于Peutz-Jeghers綜合癥(W002/006520)。但是,迄今這樣的藥物還沒有上市。作為已經(jīng)上市的抗腫瘤藥,已知以下化合物(Gefitinib)等(Iressatablet250packageinsert)。JP-A-2004-504294(同族專利W02002/006213)描述了以下化合物和諸如此類具有抗腫瘤活性的化合物。此外,描述了這些化合物的MEK抑制活性(JP-A-2004-504294,第123-124頁,實施例39,實施例241)。以下描述了與本發(fā)明的藥物比較類似的已知化合物。在1991年出版的文獻中,研究了吡啶并[2,3_d]嘧啶衍生物的抗腫瘤活性并描述了例如以下化合物中的一些及其類似化合物在瘤性、白血病細胞中具有抑制活性(Khimiiageterotsiklicheskikhsoedinenii,1991,No.5,第674-680頁(英譯文第542頁,第4-7行;第538頁,化合物Ilia))。在1973年出版的文獻中,公開了以下化合物及其類似化合物的新合成方法并描述了吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物的抗腫瘤活性(Chem.Pharm.Bull.,1973,No.21,第9卷,第2014-2018頁(第2015頁,第2章,化合物VIII))。但是在這些文獻中并沒有公開本發(fā)明的化合物,也沒發(fā)現(xiàn)提示其的描述。此外,W02002/094824公開了以下化合物及其類似化合物,所述化合物為對免疫、炎癥或過敏性疾病有細胞因子調節(jié)作用的治療藥(W02002/094824,第55頁,實施例9)。在1996年出版的文獻中,公開了以下化合物及其類似化合物的合成方法(JournalfurPraktischeChemie,1996,第338卷,第151-156頁(第154頁,表1,化合物8f))。在1986年出版的文獻中,公開了作為具有抗腫瘤活性的氨基蝶呤類似物的合成中間體的以下化合物及其類似化合物的合成方法(JournalofMedicinalChemistry,1986,第29卷,No.5,第709-715頁(第709頁摘要;第712頁,表1,化合物9b))。但是,該文獻不包括涉及這些化合物作為抗腫瘤藥的描述,本發(fā)明的化合物沒有被公開并且沒有發(fā)現(xiàn)提示其的描述。發(fā)明公開本發(fā)明旨在提供一種包含嘧啶化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物,所述嘧啶化合物表現(xiàn)出不希望的細胞增殖的抑制作用,特別是抗腫瘤作用。本發(fā)明者進行了深入研究,試圖發(fā)現(xiàn)具有這些作用的化合物并完成了本發(fā)明。更特別地,本發(fā)明提供了以下(1)_(37)。(1)下式[I]表示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途其中X1和X2相同或不同且各自為碳原子或氮原子,部分為R1、R2和R6相同或不同且各自為CV6烷基,C2_6烯基,其中所述Cp6烷基和C2_6烯基任選被1-3個選自以下基團A的取代基取代,或其中m為0或1-4的整數(shù),環(huán)Cy為C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,其中所述雜環(huán)基團為除了碳原子外還包含1-4個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和環(huán)基團,所述C3_12碳環(huán)基團和雜環(huán)基團任選被1-5個選自以下基團B的取代基取代,R3、R4和R5相同或不同且各自為氫原子,羥基,CV6烷基,C2_6烯基,其中所述Cp6烷基和C2_6烯基任選被1-3個選自以下基團A的取代基取代,C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,其中所述雜環(huán)基團為除了碳原子外還包含1-4個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和環(huán)基團,且所述C3_12碳環(huán)基團和雜環(huán)基團任選被1-5個選自以下基團B的取代基取代,或R2和R3任選連接形成Cy亞烷基,或者R4和R5任選連接形成Ch亞烷基,其中基團A選自1)鹵原子,2)硝基,3)氰基,4)CV4烷基,5)-ORai其中Rai為氫原子或Ch烷基,6)-SRa2其中Ra2為氫原子或C1^烷基,7)-NRa3Ra4其中Ra3和Ra4相同或不同且各自為氫原子或C^4烷基,8)-COORa5其中Ra5為氫原子或Ch烷基,9)-NRa6CORa7其中Ra6為氫原子或C^4烷基,Rat為C^4烷基、C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,10)-NRa8COORa9其中Ra8和Ra9相同或不同且各自為氫原子或C^4烷基,11)C3_12碳環(huán)基團和12)雜環(huán)基團,其中所述雜環(huán)基團為除了碳原子外還包含1-4個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和環(huán)基團,上述4)、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA7、Ra8和Ra9的C^4烷基各自任選被相同或不同的1-3個選自以下基團C的取代基取代,和上述11)和Ra7的C3_12碳環(huán)基團,以及12)和Rat的雜環(huán)基團各自任選被相同或不同的1-5個選自以下基團C的取代基取代,基團B選自1)鹵原子,2)硝基,3)氰基,4)CV8烷基,5)C2_4烯基,6)C2_4炔基,7)-0RB1,其中Rbi為氫原子或CV4烷基,8)-SRB2,其中Rb2為氫原子或CV4烷基,9)-NRb3Rb4,其中Rb3為氫原子、Ch烷基、C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,和Rb4為氫原子或Cy烷基,10)-NRb5CORb6,其中Rb5為氫原子或C1^烷基,和Rb6為氫原子、C1^4烷基、C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,11)-NRB7C00RB8,其中Rb7和Rb8相同或不同且各自為氫原子或C^4烷基,12)-NRB9C0NRB1°RB11,其中RB9、Rmo和Rb11相同或不同且各自為氫原子或C1^烷基,13)-NRB12C0NRB130RB14,其中RB12、RB13和Rbi4相同或不同且各自為氫原子或C^4烷基,14)-NRb15SO2Rb16,其中Rb15為氫原子或C1^烷基,和Rb16為C^4烷基、C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,15)-SO2-Rb17,其中Rb17為Ch烷基或雜環(huán)基團,16)-SO2NRb18Rb19,其中Rb18和Rb19相同或不同且各自為氫原子或C1^烷基,17)-P(=0)(RB2°)(Rb21),其中Rb20和Rb21相同或不同且各自為C1^4烷基,18)-C00RB22,其中Rb22為氫原子或Ch烷基,19)-CONRb23Rb24,其中Rb23和Rb24相同或不同且各自為氫原子或C1^烷基,20)-NRb25SO2NRb26Rb27,其中RB25、RB26和Rb27相同或不同且各自為氫原子或Ch烷基,21)_NRB28S02NRB29C0NRB3°RB31,其中RB28、RB29、Rb30和Rb31相同或不同且各自為氫原子或Cy烷基,22)C3_12碳環(huán)基團和23)雜環(huán)基團其中上述4)的‘%_8烷基”和RB1至RB31的Ch烷基各自任選被相同或不同的1-3個選自上述基團A的取代基取代,5)的C2_4烯基和6)的C2_4炔基各自任選被相同或不同的1-3個選自上述基團A的取代基取代,所述雜環(huán)基團為除了碳原子外還包含1-4個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和環(huán)基團,和上述22)、RB3、RB6和RB16的C3_12碳環(huán)基團,以及上述23)、RB3、RB6、RB16和RB17的雜環(huán)基團各自任選被相同或不同的1-5個選自以下基團C的取代基取代,和基團C選自1)鹵原子,2)氰基,3)(V4烷基,4)_0Rei,其中Rei為氫原子或(V4烷基,5)_NRe2Re3,其中Re2和Rra相同或不同且各自為氫原子或。烷基,6)-C00Re4,其中Re4為氫原子或(V4烷基和7)氧代基。(2)下式[I’]表示的化合物或其藥學上可接受的鹽其中R1,、!2,和R6相同或不同且各自為Ch烷基,C2_6烯基,其中所述(V6烷基和C2_6烯基任選被1-3個選自上述(1)的基團A的取代基取代,或其中m為0或1-4的整數(shù),環(huán)Cy為C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,其中所述雜環(huán)基團為除了碳原子外還包含1-4個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和環(huán)基團,且所述(3_12碳環(huán)基團和雜環(huán)基團任選被1-5個選自上述⑴的基團B的取代基取代,條件是,當時,R2,不為甲基,且當R2’為苯基時,R1’不為苯基,且其他符號如上述(1)定義。(3)上述(1)的用途,其中所述化合物由下式[1-1]表示(4)上述⑴的用途,其中所述化合物由下式[1-2]表示其中式中各符號如上述⑴定義。(5)上述⑴的用途,其中所述化合物由下式[1-3]表示其中式中各符號如上述⑴定義。(6)上述(1)的用途,其中R1為(V6烷基。(7)上述(1)的用途,其中R1為其中m為0,且環(huán)Cy*C3_12碳環(huán)基團,其中所述(3_12碳環(huán)基團任選被1-5個選自上述(1)的基團B的取代基取代。(8)上述(1)的用途,其中R1為C3_8環(huán)烷基。(9)上述(8)的用途,其中R1為環(huán)丙基。(10)上述(1)的用途,其中R2為其中m為0,且環(huán)Cy為C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,其中所述(3_12碳環(huán)基團和雜環(huán)基團任選被1-5個選自上述(1)的基團B的取代基取代。(11)上述(1)的用途,其中R3為Cm烷基。(12)上述(1)的用途,其中R4為氫原子。(13)上述(1)的用途,其中R5為氫原子。(14)上述(1)的用途,其中R6為其中m為0,且環(huán)Cy為C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,其中所述(3_12碳環(huán)基團和雜環(huán)基團任選被1-5個選自上述(1)的基團B的取代基取代。(15)上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備抗腫瘤藥中的用途。(16)上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備能抑制MEK的藥物中的用途。(17)上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備能誘導P15蛋白質的藥物中的用途。(18)上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備用于治療由不希望的細胞增殖引起的疾病的藥物中的用途。(19)上述(18)的用途,其中由不希望的細胞增殖引起的疾病為風濕病。(20)上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備能抑制不希望的細胞增殖的藥物中的用途。(21)上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備能調節(jié)細胞周期的藥物中的用途。(22)一種藥物組合物,所述組合物包括上述(2)的式[I’]化合物或其藥學上可接受鹽以及藥學上可接受的載體。(23)一種治療腫瘤的藥物組合物,所述組合物包括上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。(24)一種用于治療由不希望的細胞增殖引起的疾病的藥物組合物,所述組合物包括上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。(25)一種商品包裝,所述包裝包括上述(23)的藥物組合物和與其相關的書面文件,所述書面文件說明所述藥物組合物可以或應該用于治療腫瘤。(26)一種商品包裝,所述包裝包括上述(24)的藥物組合物和與其相關的書面文件,所述書面文件說明所述藥物組合物可以或應該用于治療由不希望的細胞增殖引起的疾病。(27)(a)上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備抗腫瘤藥中的用途,所述化合物與(b)至少一種其他抗腫瘤化合物聯(lián)合使用。(28)(a)上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分和(b)至少一種其他抗腫瘤化合物在制備抗腫瘤聯(lián)合藥物中的用途。(29)一種藥物組合物,所述組合物包括聯(lián)合使用的作為活性成分的(a)上述⑴的式[I]的化合物或其藥學上可接受的鹽和(b)至少一種其他抗腫瘤化合物以及藥學上可接受載體。(30)一種治療腫瘤的藥劑盒,所述藥劑盒包括聯(lián)合使用的(a)—種藥物組合物和(b)一種藥物組合物,所述藥物組合物包括上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分,所述藥物組合物(b)包括至少一種其他抗腫瘤藥作為活性成分。(31)一種抗腫瘤藥,所述抗腫瘤藥包括作為活性成分的上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽。(32)一種MEK抑制劑,所述MEK抑制劑包括作為活性成分的上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽。(33)一種pl5蛋白質誘導劑,所述誘導劑包括作為活性成分的上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽。(34)一種抗腫瘤藥,所述抗腫瘤藥包含作為活性成分的(a)上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽,所述抗腫瘤藥與(b)至少一種其他抗腫瘤化合物聯(lián)合使用。(35)一種抗腫瘤藥,所述抗腫瘤藥包含作為活性成分的(a)上述(1)的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽和(b)至少一種其他抗腫瘤化合物聯(lián)合使用。(36)上述(34)的藥物,其中(a)上述⑴的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽和(b)至少一種其他抗腫瘤化合物同時或相繼給予哺乳動物。(37)上述(35)的藥物,其中(a)上述⑴的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽和(b)至少一種其他抗腫瘤化合物同時或相繼給予哺乳動物。實施發(fā)明的最佳方法在本說明書中使用的各取代基和各部分的定義如下。X1和X2相同或不同且各自為碳原子或氮原子,17且特別優(yōu)選為“鹵原子”為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子,對于基團A的1)和基團C的1)優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子,對于基團A的1)更優(yōu)選氟原子,對于基團C的1)更優(yōu)選氟原子或溴原子,對于基團B的1)更優(yōu)選氟原子或碘原子。“(V6烷基”為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基,具體地可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基等。作為R1、!1’、!2、!2,和R6,優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、2,2_二甲基丙基、丁基和異丁基,更優(yōu)選甲基和乙基,且特別優(yōu)選甲基。作為R3、R4和R5,優(yōu)選甲基、乙基、丙基和異丁基,且更優(yōu)選甲基?!?V4烷基”為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基,具體地可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲_丁基、叔_丁基等。作為基團A的4)和基團C的3),優(yōu)選甲基和乙基,且更優(yōu)選甲基。作為RA1、RA2、rA3、RA4、RA5、RA6、RA7、RA8和RA9,優(yōu)選甲基、乙基和丁基,且更優(yōu)選甲基。作為RB1至RB31,優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基,且更優(yōu)選甲基、乙基和丙基。作為!^!^!^儼和妒,優(yōu)選甲基和乙基且更優(yōu)選甲基?!?V8烷基”為具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基,具體地可提及甲基、乙基、丙18基、異丙基、1-乙基-1-丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、3-甲基丁基、1-丙基-1-丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基等。作為基團B的2),優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異戊基、1-乙基-1-丙基、3-甲基丁基和1-丙基-ι-丁基,且更優(yōu)選甲基和乙基?!癈2_6烯基”為具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基,具體地可提及乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-異丙基乙烯基、2,4_戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2,4-己二烯基、1-甲基-1-戊烯基等。作為R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5和R6,優(yōu)選乙烯基、1_丙烯基和2_丙烯基,且更優(yōu)選2_丙烯基?!癈2_4烯基”為具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈烯基,具體地可提及乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基等。作為基團B的5),優(yōu)選乙烯基和1-丙烯基,且更優(yōu)選乙烯基。“C2_4炔基”為具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈炔基,具體地可提及乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、異丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、1-乙基乙炔基等。作為基團B的6),優(yōu)選乙炔基、1-丙炔基和1-丁炔基,且更優(yōu)選乙炔基。由R2與R3連接任選形成的‘%_4亞烷基”和由R4與R5連接任選形成的‘%_4亞烷基”為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基,具體地可提及亞甲基、1,2-亞乙基、1,3-亞丙基、2-甲基-1,3-亞丙基、1,4-亞丁基等。由R2與R3連接任選形成的‘%_4亞烷基”優(yōu)選亞甲基、1,2-亞乙基或1,3_亞丙基,更優(yōu)選1,3-亞丙基。由R4與R5連接任選形成的‘%_4亞烷基”優(yōu)選亞甲基、1,2-亞乙基或1,3_亞丙基,更優(yōu)選1,3-亞丙基。作為m,優(yōu)選0或1或2的整數(shù),更優(yōu)選0?!癈3_12碳環(huán)基團”為具有3-12個碳原子的飽和或不飽和環(huán)烴基,其是指苯基、萘基、c3_8環(huán)烷基或c3_8環(huán)烷基和苯的稠合環(huán)基?!癈3_8環(huán)烷基”為具有3-8個碳原子的飽和環(huán)烴基,具體地可提及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片基等,且優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。作為“C3_8環(huán)烷基和苯的稠合環(huán)基”,具體地可提及茚滿基、1,2,3,4_四氫萘基(1,2,3,4-四氫-2-萘基、5,6,7,8_四氫_2_萘基等)等,其優(yōu)選茚滿基、1,2,3,4-四氫萘基等,且更優(yōu)選茚滿基。作為R^HR4、!5和R6,優(yōu)選苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基,且更優(yōu)選苯基和環(huán)丙基。作為R1,特別優(yōu)選環(huán)丙基,和作為R2和R6,特別優(yōu)選苯基。作為基團A的11)、RA7、基團B的22)、RB3、RB6和RB16,優(yōu)選苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基,且更優(yōu)選苯基和環(huán)丙基。“雜環(huán)基團”為具有5或6個成環(huán)原子的飽和單環(huán)或不飽和單環(huán)(其除了碳原子外還包含1-4個作為成環(huán)原子的選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子)、單環(huán)與苯環(huán)的稠合環(huán)或這些單環(huán)或稠合環(huán)與上述C3_12碳環(huán)的螺環(huán),其各自可具有1-4個、優(yōu)選1或2個氧代基。作為飽和單環(huán)的“雜環(huán)基團”,可提及的有吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑烷基、2-氧代咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、吡唑烷基、1,3-二氧戊環(huán)、1,3-氧雜硫雜環(huán)戊烷基、Pl唑烷基、2-氧代噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、二嗯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4_氧代哌啶基、2,6-二氧代哌啶基、硫雜二氮雜環(huán)戊烷基(例如1,1-二氧代-1,2,5-硫雜二氮雜環(huán)戊烷-2-基等)等。優(yōu)選可提及的有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。作為不飽和單環(huán)的“雜環(huán)基團”,可提及吡咯基(例如2-吡咯基等)、呋喃基、噻吩基、咪唑基(例如4-咪唑基等)、1,2_二氫-2-氧代咪唑基、吡唑基(例如5-吡唑基等)、二唑基、Hl唑基、異Pf唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,3,4-Pf二唑基、1,2,4_嗯二唑基、1,3,4_噻二唑基、1,2,4_噻二唑基、呋咱基、吡啶基(例如3-吡啶基等)、嘧啶基、3,4-二氫-4-氧代嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、咪唑啉基(例如2-咪唑啉基等)、吡唑啉基、碟唑啉基(2-Pl唑啉基、3-嚷唑啉基、4-噁唑啉基)、異碟唑啉基、噻吩基(thiophenyl)、噻唑啉基、異噻唑啉基、吡喃基、2_氧代吡喃基、2-氧代-2,5-二氫呋喃基、1,1-二氧代-IH-異噻唑基等。優(yōu)選吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、Pl唑基、異輕唑基、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基、異噻唑基和吡啶基。作為單環(huán)與苯環(huán)的稠合環(huán)的“雜環(huán)基團”,可提及吲哚基(例如4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基等)、異吲哚基、1,3_二氫-1,3-二氧代異吲哚基和苯并呋喃基(例如4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基等)、吲唑基、異苯并呋喃基和苯并噻吩基(例如4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基等)、苯并噁唑基(例如4-苯并_唑基基、7-苯并Pf唑基等)、苯并咪唑基(例如4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基等)、苯并噻唑基(例如4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基等)、喹啉基、異喹啉基、1,2-二氫-2-氧代喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、2,3-二氫吲哚基、異二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基等。作為上述單環(huán)或稠合環(huán)與上述C3_12碳環(huán)的螺環(huán),可提及例如下式表示的基團。優(yōu)選單環(huán)的5-或6-元雜環(huán)和苯環(huán)的稠合環(huán)基團,其具體地為吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、2,3_二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基等ο作為R1、R2、R3、R4、R5和R6,優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噻盼基、噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、2,3-二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基和苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基,且更優(yōu)選哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、口引唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、2,3-二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基。作為基團A的12)、Ra7和基團B的23)、RB3、Rb6、Rm6和Rb17,優(yōu)選吡咯烷基、哌唳基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基和_唑啉基,更優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。用于R1、!2和R6以及R3、R4和R5的‘%_6烷基”和“C2_6烯基”任選被1_3個選自基團A的取代基取代。即以上定義的“Cu烷基”和“C2_6烯基”可被1-3個選自基團A的取代基取代,并包括未取代的“Cu烷基”和未取代的“C2_6烯基”。用于以下定義的基團B的4)的以上定義的“Cm烷基”和用于Rbi至Rb31的以上定義的“C1^4烷基”各自任選被相同或不同的1_3個選自基團A的取代基取代。用于以下定義的基團B的5)的以上定義的“C2_4烯基”和用于6)的以上定義的“C2_4炔基”各自任選被相同或不同的1-3個選自基團A的取代基取代。“基團A”為由以下基團組成的基團1)以上定義的“鹵原子”,2)硝基,3)氰基,4)以上定義的“Ci_4烷基”,5)"-ORai",6)"-SRa2",7)"-NRa3Ra4",8)"-COORa5",9)"-NRa6CORa7",10)"-NRa8COORa9",11)以上定義的“C3_12碳環(huán)基團”和12)以上定義的“雜環(huán)基團”,其中RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、Ra8和Ra9相同或不同且各自為氫原子或者以上定義的‘%_4烷基”,Ra7為以上定義的“Cm烷基”、以上定義的“C3_12碳環(huán)基團”或以上定義的“雜環(huán)基團”。作為“-0RA1”,具體地可提及羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔_丁氧基等。作為“-SRA2”,具體地可提及巰基、甲硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、叔_丁基硫基等。作為“-NRA3RA4”,具體地可提及氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、叔_丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-正-丙基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基等。作為“C00RA5”,具體地可提及羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。作為“-NRA6C0RA7”,具體地可提及乙酰基氨基、丙?;被?、丁?;被?、異丁?;被?、新戊?;被?、N-乙酰基-N-甲基氨基、丁基羰基氨基等。作為“-NRA8C00RA9”,具體地可提及羧基氨基、羧基甲基氨基、羧基乙基氨基、甲氧基羰基氨基、甲氧基羰基甲基氨基等。作為“基團A”,優(yōu)選可提及氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基氨基、丁基羰基氨基、羧基、苯基、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基。作為“基團A”,特別優(yōu)選可提及氟原子、氯原子、甲基、羥基、甲氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基氨基、丁基羰基氨基、羧基、苯基、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基。優(yōu)選的取代數(shù)為1,并且可在任何可取代位置上取代。用于環(huán)Cy的“C3_12碳環(huán)基團”和“雜環(huán)基團”和用于R3、R4或R5的“C3_12碳環(huán)基團”和“雜環(huán)基團”任選被1-5個選自基團B的取代基取代。即以上定義的“C3_12碳環(huán)基團”和“雜環(huán)基團”可被1-5個選自基團B的取代基取代,并包括未取代的“C3_12碳環(huán)基團”和未取代的“雜環(huán)基團”?!盎鶊FB”為由以下基團組成的基團1)以上定義的“鹵原子”,2)硝基,3)氰基,4)以上定義的"(V8烷基”,5)以上定義的“C2_4烯基”,6)以上定義的“C2_4炔基”,7)"-ORbi",8)"-SRb2",9)“-NRb3Rb4”,10)“-NRb5CORb6”,11)“-NRb7COORb8”,12)“-NRb9CONRbiciRb11”,13)"-NRb12CONRb13ORb14M4)"-NRb15SO2Rb16",15)"-SO2-Rb17",16)"-SO2NRb18Rb19",17)“-P(=0)(Rb20)(Rb21)”,18)“-COORb22”,19)“-CONRb23Rb24”,20)“-NRb25SO2NRb26Rb27”,21)“-NRb28SO2NRb29CONRb30Rb31,,,22)以上定義的“C3_12碳環(huán)基團”和23)以上定義的“雜環(huán)其團”中RbiRb2Rb4Rb5Rb7Rb8Rb9Rb10RbuRb12Rb13Rbi4Rb15Rb18Rb19Rb22Rb23Rb2422RB25、RB26、RB27>RB28、RB29、Rb30和Rb31相同或不同且各自為氫原子或以上定義的‘%_4烷基”,Rb3和Rb6各自為氫原子、以上定義的“Cu烷基”、以上定義的“C3_12碳環(huán)基團”或以上定義的“雜環(huán)基團”,Rb16為以上定義的"(V4烷基”、以上定義的“C3_12碳環(huán)基團”或以上定義的“雜環(huán)基團”,Rm7為以上定義的"(V4烷基”或以上定義的“雜環(huán)基團”,Rb20和Rb21相同或不同且各自為以上定義的“Cm烷基”。作為“-0RB1”,具體地可提及羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔_丁氧基寸。作為“-SRB2”,具體地可提及巰基、甲硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、叔_丁基硫基等。作為“-NRB3RB4”,具體地可提及氨基、甲基氨基、乙基氨基、2-氨基乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、叔-丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基、N-(咪唑啉-2-基)氨基等。作為“-NRB5C0RB6”,具體地可提及氨基、甲?;被⒁阴;被⒘u基乙?;被?、丙?;被?、丁酰基氨基、異丁酰基氨基、新戊?;被?、N-乙酰基-N-甲基氨基、3-氨基丙?;被?_(戊?;被?丙酰基氨基、4-咪唑基羰基氨基、(1-甲基吡咯-2-基)羰基氨基、4-吡唑基羰基氨基等。作為“-NRB7C00RB8”,具體地可提及羧基氨基、羧基甲基氨基、羧基乙基氨基、甲氧基羰基氨基、甲氧基羰基甲基氨基等。作為“-NRB9C0NRB1°RB11”,具體地可提及氨基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、(甲基氨基羰基)(甲基)氨基、(二甲基氨基羰基)(甲基)氨基、[(2-羥基乙基)氨基甲?;鵠氨基等。作為“-NRB12C0NRB130RB14”,具體地可提及甲氧基氨基羰基氨基、(甲基甲氧基氨基羰基)(甲基)氨基、(甲基甲氧基氨基羰基)氨基等。作為“-NRB15S02RB16”,具體地可提及磺?;被?、甲基磺?;被?、乙基磺?;被?、丙基磺?;被-甲基-N-磺?;被-甲基-N-甲基磺?;被?、N-乙基-N-磺?;被?、N-乙基-N-甲基磺?;被?、3-吡啶基磺?;被?、嗎啉代磺酰基氨基、哌啶子基嗎啉代磺酰基氨基、2-嗎啉代乙基磺?;被取W鳛椤?S02-Rb17”,具體地可提及磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺?;?、丙基磺?;?、丁基磺?;取W鳛椤?S02NRB18RB19”,具體地可提及氨基磺?;?、甲基氨基磺?;?、二甲基氨基磺?;?、乙基甲基氨基磺酰基等。作為“-P(=0)(RB2°)(Rb21)”,具體地可提及次膦?;?、甲基次膦酰基、二甲基次膦?;?、乙基次膦酰基、二乙基次膦?;取W鳛椤?C00RB22”,具體地可提及羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔_丁氧基羰基等。作為“-C0NRB23RB24”,具體地可提及氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?;?、乙基氨基甲?;?、二乙基氨基甲?;⒈被柞;?、丁基氨基甲酰基等。作為“-NRB25S02NRB26RB27”,具體地可提及氨磺?;被?、二甲基氨磺?;被?。作為“_NRB28S02NRB29C0NRB3°RB31”,具體地可提及{[(2_羥基乙基)氨基甲?;鵠(2-羥基乙基)氨磺?;鶀氨基等。作為“基團B”,優(yōu)選可提及氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、1-乙基丙基、1-丙基丁基、乙烯基、1-丙烯基、乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、(甲基羰基)(甲基)氨基、乙氧基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、甲氧基氨基羰基氨基、甲基磺?;被?、乙基磺?;被?、丙基磺?;被惐酋;被⒈交酋;被?、(甲基磺?;?(甲基)氨基、甲基磺?;?、哌嗪-1-基磺酰基、嗎啉-4-基磺酰基、哌啶-4-基磺?;?、吡咯烷-4-基磺?;?、氨基磺酰基、甲基氨基磺?;?、乙基氨基磺?;⒍谆被酋;⒍谆戊Ⅴ;Ⅳ然?、甲氧基羰基、氨基甲酰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基氨基、二甲基氨基磺?;被?、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、哌啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。作為“基團B”,特別優(yōu)選可提及氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1-乙基丙基、1-丙基丁基、丁基、異丁基、異戊基、乙烯基、乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、羥基、甲氧基、丙氧基、異丙氧基、甲硫基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、(甲基羰基)(甲基)氨基、乙氧基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、二甲基氨基羰基氨基、甲氧基氨基羰基氨基、甲基磺?;被?、乙基磺?;被⒈酋;被?、異丙基磺?;被?、苯基磺?;被?甲基磺?;?(甲基)氨基、甲基磺?;?、哌嗪-1-基磺?;徇?4-基磺?;⑦哙?4-基磺?;⑦量┩?4-基磺?;?、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺?;⒍谆戊Ⅴ;?、羧基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基氨基、二甲基氨基磺酰基氨基、環(huán)丙基、苯基、哌啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。優(yōu)選的取代數(shù)為1或2,且當“C3_12碳環(huán)基團”為苯基時,環(huán)Cy優(yōu)選在2位單取代、在3位單取代、在4位單取代、在2,3位二取代、在2,4位二取代、在2,5位二取代或在2,6位二取代,并特別優(yōu)選在4位單取代或在2,4位二取代,更優(yōu)選R2在3位單取代,和更優(yōu)選R6在2,4位二取代。用于以上定義的基團A的4)的以上定義的"(V4烷基”和用于RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、Ra6>Ra7>Ra8或Ra9的以上定義的“Cm烷基”各自任選被1-3個相同或不同的選自以下定義的“基團C”的取代基取代。用于基團A的11)和Ra7的以上定義的“C3_12碳環(huán)基團”和用于和Rat的12)的以上定義的“雜環(huán)基團”各自任選被1-5個相同或不同的選自以下定義的“基團C”的取代基取代。用于上述基團B的22)、RB3、Rb6和Rb16的以上定義的“C3_12碳環(huán)基團”和用于上述23)、RB3、RB6、Rb16和Rb17的以上定義的“雜環(huán)基團”各自任選被1-5個相同或不同的選自以下定義的“基團C”的取代基取代。“基團C”為由以下基團組成的基團1)以上定義的“鹵原子”,2)氰基,3)以上定義的“Ch烷基”,4)“-ORci”,5)“-NRc2Rc3”,6)“-COORc4”和7)氧代基,其中Ra、Rc2、Rc3和Rc4相同或不同且各自為氫原子或以上定義的“Cm烷基”。作為“-0Ra”,具體地可提及羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔_丁氧基寸。作為“-NRe2Re3”,具體地可提及氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、叔_丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基等。作為“_C00RG4”,具體地可提及羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。作為“基團C”優(yōu)選為由以下基團組成的基團1)以上定義的“鹵原子”,2)氰基,3)以上定義的"(V4烷基”,4)"-ORci",5)“-NRC2RC3”和6)“-COORg4”,且具體地可提及氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基和甲氧基羰基。作為“基團C”,特別優(yōu)選甲基。取代的優(yōu)選數(shù)目為1,且可在任何可取代位置上取代。作為“R1”,優(yōu)選可提及Cp6烷基(其中所述CV6烷基任選被1-3個選自基團A的取代基取代)或其中各符號如上定義。其中,m優(yōu)選0,“環(huán)Cy”優(yōu)選C3_12碳環(huán)基團,且“碳環(huán)基團”優(yōu)選環(huán)烷基(其中“C3_12碳環(huán)基團”和“環(huán)烷基”任選被1-5個選自基團B的取代基取代)。作為“R1”,具體優(yōu)選甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、丙基、異丙基、丁基、2-丙烯基、環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-3-基、環(huán)丙基甲基、2-甲氧基乙基、羧基甲基、2-羥基乙基、2-(二甲基氨基)乙基和芐基??商峒案鼉?yōu)選甲基、乙基、2,2,2_三氟乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-3-基、2-甲氧基乙基、羧基甲基、2-羥基乙基和2-(二甲基氨基)乙基,特別優(yōu)選甲基或環(huán)丙基。作為“R2”,優(yōu)選——(CH2)Hi~(^)其中各符號如上定義。其中,優(yōu)選m為0,優(yōu)選“環(huán)Cy”*C3_12碳環(huán)基團,且優(yōu)選“碳環(huán)基團”為苯基(其中所述“C3_12碳環(huán)基團”和“苯基”任選被1-5個選自基團B的取代基取代,且作為“基團B”,優(yōu)選“-NRb3Rb4”、“-NRb5CORb6”、“-NRb7COORb8”、“-NRb9CONRbioRbi1”、“-NRb12CONRb13ORb14”、“-NRb15SO2Rb16”、“-NRb25SO2NRb26Rb27”和“-NRb28SO2NRb29CONRb3ciRb31”)。作為“R2”,具體優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、丁基、異丁基、2-丙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2,256-二氟苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、2,6_二甲基苯基、2-乙基苯基、3-(3_羥基丙基)苯基、3-(2_羧基乙基)苯基、3-(3_嗎啉-4-基丙基)苯基、3-二甲基氨基丙基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-二甲基氨基乙氧基苯基、3-羧基甲氧基苯基、3-(3_二甲基氨基丙氧基)苯基、3-(2_嗎啉-4-基乙氧基)苯基、3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基、3-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基、3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基、3-[3-(4_甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基、3-氨基苯基、3-甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-(甲磺?;?甲基氨基苯基、3-甲基羰基氨基苯基、3-甲磺?;被交?、4-氯-3-甲磺酰基氨基苯基、3-乙磺酰基氨基苯基、3-(丙-1-磺酰基氨基)苯基、3_(丙-2-磺?;被?苯基、3-氯甲磺?;被交?、3-三氟甲磺酰基氨基苯基、3-(2,2,2_三氟乙磺?;被?苯基、3-(2_甲氧基乙基)甲基氨基苯基、3-甲基羰基氨基苯基、3-乙基羰基氨基苯基、3-丙基羰基氨基苯基、3-異丙基羰基氨基苯基、3-乙氧基羰基氨基苯基、3-(羥基甲基羰基)氨基苯基、3-(2_羥基乙基羰基氨基)苯基、3-乙基氨基羰基氨基苯基、3-(2_二甲基氨基乙基羰基氨基)苯基、3-(3_二甲基氨基丙基羰基氨基)苯基、3-(甲氧基甲基羰基氨基)苯基、3-(丁基羰基氨基甲基羰基氨基)苯基、3-(2_丁基羰基氨基乙基羰基氨基)苯基、3-甲基氨基羰基氨基苯基、3-甲氧基氨基羰基氨基苯基、3_二甲基氨基羰基氨基苯基、3-(二甲基氨基甲基羰基氨基)苯基、3-(2_嗎啉-4-基乙基氨基)苯基、3-(2_芐氧基羰基氨基乙基)磺酰基氨基苯基、3-(2_氨基乙基)磺?;被交?-(2_丁基羰基氨基乙基)磺?;被交?、3-二甲基氨基磺?;被交?、3-羧基苯基、3-氨基甲?;交?-甲磺?;交?-甲磺?;交?、3-乙磺?;交?、3-甲基氨基磺?;交?、3-乙基氨基磺?;交?、3-苯磺?;被交?、3-氨基磺?;交?、3-二甲基氨基磺?;交?、4-二甲基氨基磺?;交?、3-(4_甲基哌嗪-1-磺?;?苯基、3-(嗎啉-4-磺?;?苯基、3-(哌啶-1-磺?;?苯基、3-(吡咯烷-1-磺?;?苯基、3-甲基氨基羰基苯基、3-嗎啉-4-基苯基、3-吡咯烷-1-基苯基、3-哌啶-1-基苯基、3-(4_甲基哌嗪-1-基)苯基、3-(2_氧代吡咯烷-1-基)苯基、3-(3_氧代嗎啉-4-基)苯基、噻吩-3-基、吡啶-3-基、芐基和以下基團更優(yōu)選可提及苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2,6_二氟苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、2,6_二甲基苯基、2-乙基苯基、3-(3_羥基丙基)苯基、3-(2_羧基乙基)苯基、3-(3_嗎啉-4-基丙基)苯基、3-二甲基氨基丙基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-二甲基氨基乙氧基苯基、3-羧基甲氧基苯基、3-(3_二甲基氨基丙氧基)苯基、3-(2_嗎啉-4-基乙氧基)苯基、3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基、3-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基、3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基、3-[3-(4_甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基、3-氨基苯基、3-甲基氨基苯基、3_二甲基氨基苯基、3-(甲磺?;?甲基氨基苯基、3-甲基羰基氨基苯基、3-甲磺?;被交?、4-氯-3-甲磺?;被交?、3-乙磺?;被交?-(丙-1-磺?;被?苯基、3-(丙-2-磺?;被?苯基、3-氯甲磺?;被交?、3-三氟甲磺酰基氨基苯基、3-(2,2,2_三氟乙磺酰基氨基)苯基、3-(2_甲氧基乙基)甲基氨基苯基、3-甲基羰基氨基苯基、3-乙基羰基氨基苯基、3-丙基羰基氨基苯基、3-異丙基羰基氨基苯基、3-乙氧基羰基氨基苯基、3-(羥基甲基羰基)氨基苯基、3-(2_羥基乙基羰基氨基)苯基、3-乙基氨基羰基氨基苯基、3-(2_二甲基氨基乙基羰基氨基)苯基、3-(3_二甲基氨基丙基羰基氨基)苯基、3-(甲氧基甲基羰基氨基)苯基、3-(丁基羰基氨基甲基羰基氨基)苯基、3-(2_丁基羰基氨基乙基羰基氨基)苯基、3-甲基氨基羰基氨基苯基、3-甲氧基氨基羰基氨基苯基、3-二甲基氨基羰基氨基苯基、3_(二甲基氨基甲基羰基氨基)苯基、3-(2_嗎啉-4-基乙基氨基)苯基、3-(2_芐氧基羰基氨基乙基)磺酰基氨基苯基、3-(2_氨基乙基)磺?;被交?、3-(2-丁基羰基氨基乙基)磺?;被交?、3-二甲基氨基磺?;被交?、3-羧基苯基、3_氨基甲?;交?-甲磺?;交?、4-甲磺酰基苯基、3-乙磺?;交?、3-甲基氨基磺?;交?-乙基氨基磺酰基苯基、3-苯磺?;被交?-氨基磺?;交?-二甲基氨基磺?;交?、4-二甲基氨基磺酰基苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基、3-(嗎啉-4-磺?;?苯基、3_(哌啶-1-磺酰基)苯基、3_(吡咯烷-1-磺?;?苯基、3-甲基氨基羰基苯基、3-嗎啉-4-基苯基、3-吡咯烷-1-基苯基、3-哌啶-1-基苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-(2_氧代吡咯烷-1-基)苯基和3-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基。作為“R6”,優(yōu)選其中各符號如上定義。其中,優(yōu)選m為0,優(yōu)選“環(huán)Cy”*C3_12碳環(huán)和優(yōu)選“碳環(huán)基團”為苯基(其中所述“C3_12碳環(huán)基團”和“苯基”任選被1-5個選自基團B的取代基取代,其中“基團B”優(yōu)選包括以上定義的“鹵原子”、以上定義的"(V8烷基”和以上定義的“C2_4炔基”)。作為“R6”,具體地優(yōu)選2-甲氧基乙基、2,2-二甲基丙基、3-二甲基氨基丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4_二氯苯基、3,4_二氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-碘苯基、鄰甲苯基、對甲苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、2-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-丁基苯基、4-丁基苯基、2-異丁基苯基、4-叔-丁基苯基、2-(3_甲基丁基)苯基、4-三氟甲基苯基、4-(2_氟乙基)苯基、4-(2,2_二氟乙基)苯基、4-(2,2,2_三氟乙基)苯基、4-(1_乙基丙基)苯基、4-(1_丙基丁基)苯基、4-乙炔基苯基、2,4_二氟苯基、2,6_二氟苯基、2,4_二氯苯基、4-溴-2-氟苯基、4-溴-3-氟苯基、4-溴-2-氯苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氟-4-碘苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-溴-2-甲基苯基、4-溴-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-乙基苯基、4-乙基-2-氟苯基、4-(2_羧基乙基)-2_氟苯基、2-氟-4-丙基苯基、2-氟-4-乙烯基苯基、4-(2_羧基乙烯基)-2_氟苯基、4-乙炔基-2-氟苯基、2_氟_4-(丙-1-炔基)苯基、2-氟-4-(3-羥基丙-1-炔基)苯基、2-氟-4-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基、4-環(huán)丙基-2-氟苯基、2-氟-4-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯基、4-(3-二甲基氨基丙-1-炔基)-2_氟苯基、4-氯-2-二甲基氨基甲基苯基、4-二甲基氨基-2-甲基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-溴-2-羥基苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、2-溴-4-甲氧基苯基、4-甲基噻吩基、4-三氟甲基噻吩基、2_氟-4-甲基噻吩基、4-氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-乙基甲基氨基-2-氟苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、6-氨基吡啶-3-基、6-二甲基氨基吡啶-3-基、6-氯吡啶-2-基、4-氯吡啶-3-基、4-羧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-乙基氨基苯基、4-(甲基羰基)甲基氨基苯基、4-甲磺?;交?、4-三氟甲磺?;交?-二甲基氨基-2-甲基苯基、4-二甲基氨基-3-甲基苯基、4-二甲基氨基-3-三氟甲基苯基、4-二甲基氨基-2-丙基苯基、4-二甲基氨基-2-氟苯基、4-二甲基氨基-3-氟苯基、4-二甲基次膦酰基苯基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1,1’-聯(lián)苯-4-基、4-(哌啶-1-基)苯基、4-芐基苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、1-甲基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、噻唑-2-基、2-二甲基氨基噻唑-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、IH-吲哚-5-基、1-甲基-IH-吲哚-5-基、1-乙基-IH-吲哚-5-基、1-甲基-IH-吲哚-6-基、1-甲基-IH-吲哚-7-基、1,2-二甲基-IH-吲哚-5-基、1,2,3-三甲基-IH-吲哚-5-基、6-氟-IH-吲哚-5-基、1-甲基-IH-苯并咪唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-2,3-二氫-IH-吲哚-5-基、苯并[b]噻吩-5-基、4-氯芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、5-溴-2-氟芐基、2-嗎啉-4-基乙基和吡啶-3-基甲基。更優(yōu)選可提及苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4_二氯苯基、3,4_二氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-碘苯基、鄰甲苯基、對甲苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、2-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-丁基苯基、4-丁基苯基、2-異丁基苯基、4-叔-丁基苯基、2-(3_甲基丁基)苯基、4-三氟甲基苯基、4-(2_氟乙基)苯基、4-(2,2_二氟乙基)苯基、4-(2,2,2_三氟乙基)苯基、4_(1_乙基丙基)苯基、4_(1_丙基丁基)苯基、4-乙炔基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氯苯基、4-溴-2-氟苯基、4-溴-3-氟苯基、4-溴-2-氯苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氟-4-碘苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-溴-2-甲基苯基、4-溴-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-乙基苯基、4-乙基-2-氟苯基、4-(2-羧基乙基)_2_氟苯基、2-氟-4-丙基苯基、2-氟-4-乙烯基苯基、4-(2_羧基乙烯基)-2_氟苯基、4-乙炔基-2-氟苯基、2-氟_4-(丙-1-炔基)苯基、2-氟-4-(3-羥基丙-1-炔基)苯基、2_氟-4-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯基、4-環(huán)丙基-2-氟苯基、2-氟-4-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)苯基、4-(3-二甲基氨基丙-1-炔基)-2_氟苯基、4-氯-2-二甲基氨基甲基苯基、4-二甲基氨基-2-甲基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2,4_二甲氧基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-溴-2-羥基苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、2-溴-4-甲氧基苯基、4-甲基噻吩基、4_三氟甲基噻吩基、2-氟-4-甲基噻吩基、4-氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-乙基甲基氨基-2-氟苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、6-氨基吡啶-3-基、6-二甲基氨基吡啶-3-基、6-氯吡啶-2-基、4-氯吡啶-3-基、4-羧基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-乙基氨基苯基、4-(甲基羰基)甲基氨基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-三氟甲磺?;交?、4-二甲基氨基-2-甲基苯基、4-二甲基氨基-3-甲基苯基、4-二甲基氨基-3-三氟甲基苯基、4-二甲基氨基-2-丙基苯基、4-二甲基氨基-2-氟苯基、4-二甲基氨基-3-氟苯基、4-二甲基次膦?;交?、1,1’-聯(lián)苯-4-基、4-(哌啶-1-基)苯基、4-芐基苯基和4-(嗎啉-4-基)苯基。作為“R3”,優(yōu)選可提及Cp6烷基(其中所述CV6烷基任選被1-3個選自基團A的取代基取代)。具體地優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、丙基、異丁基、2-甲氧基乙基、環(huán)丙基、2-二甲基氨基乙基和2-丙烯基,且特別優(yōu)選甲基。作為“R4”,可提及優(yōu)選Cp6烷基(其中所述CV6烷基任選被1-3個選自基團A的取代基取代)。具體地優(yōu)選氫原子、甲基、丙基和羥基,且特別優(yōu)選甲基。作為“R5”,優(yōu)選氫原子和甲基,且特別優(yōu)選氫原子?!捌渌幬锷峡山邮艿柠}”可為任何鹽,只要其與上述式[I][I’]和[1-1]-[1-3]化合物形成無毒鹽并且可通過與無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等);有機酸(如草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸等);無機堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化銨等);有機堿(如甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥基甲基)甲基胺、胍、膽堿、辛可寧等);或氨基酸(如賴氨酸、精氨酸、丙氨酸等)反應得到。本發(fā)明還包括各個化合物的水合物和溶劑合物。本發(fā)明還包括各個化合物的前藥和代謝物?!扒八帯笔侵副景l(fā)明化合物的衍生物,其包含經(jīng)化學或代謝可分解的基團并且其在個體給藥后恢復成最初的化合物表現(xiàn)出其固有功效,包括絡合物和鹽,但不涉及共價鍵。將前藥應用于例如,提高口服給藥的吸收或靶向于靶位。作為待修飾位置,在本發(fā)明的化合物中可提及的高活性官能團有羥基、羧基、氨基、巰基等。例如,可提及一種化合物(其中羥基被-CO-烷基、-CO2-烷基、-CONH-烷基、-CO-烯基、-CO2-烯基、-CONH-烯基、-co-芳基、-CO2-芳基、-CONH-芳基、-CO-雜環(huán)、-CO2-雜環(huán)、-CONH-雜環(huán)(其中烷基、烯基、芳基和雜環(huán)任選被鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、羧基、氨基、氨基酸殘基、-PO3H2,-SO3H,-OPO3H2,-OSO3H等)或-PO3H2等取代),和一種化合物(其中氨基被-co-烷基、-CO2-烷基、-CO-烯基、-CO2-烯基、-CO2-芳基、-CO-芳基、-CO-雜環(huán)、-CO2-雜環(huán)(其中烷基、烯基、芳基和雜環(huán)任選被鹵原子、烷基、羥基、烷氧基、羧基、氨基、氨基酸殘基、-PO3H2、-SO3H,-OPO3H2、-OSO3H等)或-PO3H2等取代)等。作為羥基的修飾基團,具體地可提及乙?;?、丙?;惗□;?、新戊?;?、十六?;⒈郊柞;?-甲基苯甲?;?、二甲基氨基甲?;?、二甲基氨基甲基羰基、磺基、丙氨酰基、富馬?;?。還可提及3-羧基苯甲?;拟c鹽或2-羧基乙基羰基的鈉鹽等。作為羧基的修飾基團,具體地可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、新戊?;趸谆Ⅳ然谆?、二甲基氨基甲基、1-(乙?;趸?乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙基、羧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、芐基、苯基、鄰甲苯基、嗎啉代乙基、N,N-二乙基氨基甲?;谆?、肽基等。作為氨基的修飾基團,具體地可提及叔-丁基、二十二烷醇基、新戊?;谆趸⒈滨;?、己基氨基甲酰基、戊基氨基甲?;?、3-甲硫基-1-(乙酰基氨基)丙基羰基、1-磺基-1-(3-乙氧基-4-羥基苯基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯基-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基、吡咯烷基甲基等。在本說明書中使用的“腫瘤”包括惡性腫瘤,和“抗腫瘤藥”包括抗腫瘤物質并為具有抗腫瘤活性的化合物??蓪⒈景l(fā)明的化合物作為抗腫瘤藥等給予哺乳動物(人、小鼠、大鼠、田鼠、兔、貓、犬、牛、羊、猴等)等。當本發(fā)明的化合物以藥物制劑使用時,通常將其與藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋齊、增量劑、崩解齊、穩(wěn)定齊、防腐齊、緩沖齊、乳化劑、增香齊、著色齊、甜味劑、增稠齊U、矯味劑、助溶劑和其他添加劑混合,眾所周知如水、植物油、醇(例如乙醇、苯甲醇等)、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水合物(例如乳糖、淀粉等)、硬脂酸鎂、滑石粉、羊毛脂、凡士林等,通過常規(guī)的方法制成片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、栓劑、注射劑、滴眼液、液體制劑、膠囊劑、錠基、氣霧劑、酏劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑等并全身或局部、口服或胃腸道外給藥。雖然劑量的變化取決于年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法等,但成人通常劑量為一次0.Olmg至lg,其口服或以注射劑(如靜脈注射劑等)劑型每天給予一次至幾次。通常要求抗腫瘤藥長期維持其療效,這樣不僅對暫時抑制癌細胞增殖有效還對癌細胞再抑制的抑制有效。這意味著延長給藥是必需的并且為保持整夜長期有效不可避免地采用高單劑量。這樣延長給藥和高劑量給藥增加了引起副作用的危險。鑒于此,本發(fā)明的嘧啶化合物的優(yōu)選實施例之一為這樣的化合物,該化合物能口服給藥吸收良好并且該化合物能長期保持所給藥物的血濃度。優(yōu)選能同時顯示pl5蛋白誘導和/或p27蛋白誘導和/或MEK抑制的化合物。該化合物用于治療由不希望的細胞增殖引起的疾病。作為“由不希望的細胞增殖引發(fā)的疾病”,可提及例如腫瘤,具體地為腦瘤(具有惡性的星形神經(jīng)膠質(astroglioma)和少突神經(jīng)膠質細胞瘤成分的神經(jīng)膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原發(fā)和轉移性鱗狀癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經(jīng)母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、extragonadal瘤、睪丸腫瘤、子宮癌(子宮頸癌、子宮內膜癌等)、頭頸腫瘤(上頌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、Hodgkin’s疾病等)、真性紅細胞增多癥、白血病(急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等)、甲狀腺腫、renalpelviccancer、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、惡性黑色素瘤、兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睪丸癌、成神經(jīng)細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)等??商峒皯糜谀X瘤(具有惡性的astroglioma和少突神經(jīng)膠質細胞瘤成分的神經(jīng)膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚痛、神經(jīng)母細胞瘤、肉瘤等。更優(yōu)選結腸癌、胰腺癌、腎癌、肺癌和乳腺癌,且特別優(yōu)選應用于結腸癌和胰腺癌。此外,可提及慢性疼痛的治療,具體地為神經(jīng)疼痛、突發(fā)疼痛、與慢性酒精中毒、維生素缺乏、尿毒癥和甲狀腺功能減退癥有關的疼痛。此外,可提及中性粒細胞介導的疾病或癥狀,具體地為缺血再灌注損傷、慢性肺梗阻病、急性呼吸疾病綜合癥、囊腫性纖維化、突發(fā)性肺纖維化、膿毒癥、內毒素血癥、肺氣腫和石棉肺。此外,可提及移植排斥。而且,可提及關節(jié)炎,具體地風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎。此外,可提及哮喘。而且,可提及病毒病,具體地為皰疹病毒(HSV-I)感染、人細胞巨化病毒(HCMV)感染、人免疫缺陷病毒(HIV)感染。此為,可提及由軟骨變性或損害引起的疾病,具體地為骨關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、分離性骨軟骨炎和需要軟骨形成的疾病。除上述外,可提及應用于再狹窄、牛皮癬、動脈硬化、心力衰竭、中風等。作為“由不希望的細胞增殖引發(fā)的疾病”,優(yōu)選腫瘤和風濕病。作為用于多重藥物治療的其他“抗腫瘤藥”,可提及烷化劑、鉬絡合劑、代謝拮抗劑、抗生素、植物生物堿、干擾素、環(huán)加氧酶-2(C0X-2)抑制劑、激素抗癌藥、癌細胞疫苗、細菌制劑、菌提取多糖、細胞因子激動劑、白細胞介素制劑、抗體藥物、免疫調節(jié)劑、血管生成抑制劑、細胞內管形成抑制劑、細胞增殖抑制劑、細胞周期調節(jié)劑、凋亡誘導劑、癌基因治療劑等。作為烷化劑,可提及環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、白消安、尼莫司汀、雷莫司汀(MCNU)、鹽酸氮芥-N-氧化物、塞替派、鹽酸丙卡巴胼、卡波醌、二溴甘露醇、胺丙磺酯、雌莫司汀磷酸酯鈉、達卡巴嗪、替莫唑胺、達卡巴嗪(DTIC)、鹽酸氮芥、曲奧舒凡、替莫唑胺、MS-247、(-)-(S)-溴樂果等。作為鉬絡合物,可提及順鉬、卡鉬、奈達鉬、鉬爾定、依托泊苷、奧沙利鉬、依他鉬、miriplation、洛鉬、picoplatin、奧沙利鉬、沙鉬、SLIT-順鉬等。作為代謝拮抗劑,可提及甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、cytosine-arabinoside、依諾他濱(BHAC)、5_氟尿嘧啶、替加氟、替加氟-尿嘧啶(UFT)、卡莫氟(HCFU)、去氧氟尿苷、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸丙卡巴胼、培美曲塞二鈉、L-MDAM、巰基嘌呤核苷、磷酸阿糖氟腺嘌^>tegafur-gimestat-otastat>£MBff^ife-Mi^^PS^folinatecalciumlevofolinate>bemcitabine、calciumlevolecucovorin、卡培他濱、阿糖胞苷、cytarabineocfosfate>CS-682、3’_乙炔基胞苷、TAS-102、卡培他濱、氟維司群、碘苷、羥基脲、培美曲塞二鈉、3-AP、benspm、M_曲胃、troxacitabine>ABT—510、AP—2/09、AR-726>AVI—4126、belimumab、CA4P、結腸直腸癌疫苗、COU-Udegarelix、DJ-927、DPC-974、EKB-569、enzastaurin鹽酸、枸櫞酸芬太尼、氟維司群、galliummaltolate、HuMax-EGFR、IDD-ULE-A0N、MDX-070、MT-201、NK-911、NV-07、Oncomyc-NG、帕妥珠單抗、PX-103.1、腎癌疫苗、SN-4071、TL-139、topixantrone二鹽酸鹽、ZYC-IOla等。作為抗生素,可提及放射菌素D、柔紅霉素、阿霉素(多柔比星)、表阿霉素、阿克拉霉素A、絲裂霉素C、博來霉素、鹽酸吡柔比星、鹽酸依達比星、鹽酸阿柔比星、鹽酸氨柔比星、硫酸培洛霉素、新制癌菌素、凈司他丁斯酯、戊柔比星、多柔比星脂質體、NK911、BMS-247550(埃坡霉素衍生物)、KRN5500、KW-2170、蒽環(huán)霉素、becatecarin、PK1、鹽酸sabarubicin、CVS-10290等。作為植物生物堿,可提及長春新堿、長春堿、長春地辛、依托泊苷、多西他賽、紫杉醇、鹽酸依立替康、酒石酸長春瑞濱、鹽酸米托蒽醌、諾斯卡品、長春氟寧、多西他賽、E-7010、聚谷氨酸化紫杉醇、soblidotin、Bay59_8862、E-7389、DJ-927、HTI-286、AC-7700、T-3782>ABI-007、batabulinsodium、DHA-1M^酉享、deoxyepothiloneB、ixabepilone>MBT-0206、ortataxel、SB—715992、AI—850、synthadotin、lxabepilone、盧比替康、鹽酸nogitecan、鹽酸拓撲替康、索布佐生、磷酸依托泊苷二鈉鹽、鹽酸右雷佐生、盧比替康IST-622、依沙替康mesylate、T0P-53、edotecarin、karenitecan、AG-7352、TAS-103、T-0128,NK-314、CKD-602、BNP-1350、勒托替康、pegamotecan、盧比替康、LE-SN38、CPT-Il寸。作為干擾素,可提及干擾素α、干擾素α_2a、干擾素α_2b、干擾素β和干擾素Y、干擾素Y_la、干擾素Y-lb、干擾素γ-η等。作為環(huán)加氧酶_2抑制劑,可提及羅非考昔、塞來考昔、羅美昔布、tiracoxib(tilmacozib)、CS-502、CS-706、伐地考昔、帕瑞考昔、R-109339、魚藤素、ajulemicacid、p_54、E-6087、LM-4108、R-109339、CBX-AC,CBX-PR、CBX-BU,L-748706、DMNQ-S64、0N-09250、0N-09300等。作為激素抗腫瘤藥,可提及醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、氨魯米特、曲普瑞林、戈舍瑞林、福美坦、單鹽酸發(fā)特盧唑、來曲唑、依西美坦、地洛瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸西曲瑞克、醋酸組氨瑞林、阿巴瑞克、亮丙瑞林緩釋系統(tǒng)、雌莫司汀磷酸酯鈉、醋酸氯地孕酮、磷雌酚、氟他胺、bicartamide、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸甲羥孕酮、枸櫞酸他莫昔芬、枸櫞酸托瑞米芬、美雄烷m印ithiostane、環(huán)硫雄醇、醋酸甲羥孕酮、氟維司群、奧美昔芬、鹽酸雷洛昔芬、磷酸米潑昔芬、TAS-108、FMPA、法倔唑、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、福美坦、波生坦、阿曲生坦、度他雄胺、ESI、KT5555、KAT-682等。作為癌細胞疫苗,可提及癌疫苗、活性的淋巴細胞、UL56缺陷HSV、結腸直腸癌治療疫苗、癌肽疫苗等。作為細菌制劑,可提及BCG、抗惡性腫瘤鏈球菌的制劑、LC9018、結核菌熱水提取物等。作為菌提取的多糖,可提及香菇多糖、Coriolusversicolorpolysaccharides(krestin)、西佐口南、CM6271等。作為細胞因子激動劑,可提及烏苯美司等。作為白細胞介素制劑,可提及白細胞介素-2、替西白介素、白細胞介素-12等。作為抗體藥物,可提及免疫調節(jié)劑、曲妥單抗、利妥昔單抗、吉姆單抗、奧佐米星、替伊莫單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗、卡羅單抗噴他肽、銦-卡羅單抗噴他肽、培美曲塞二鈉、鐿90替伊莫單抗、伏妥莫單抗、人源化的IL-6受體抗體、抗-TA226人單克隆抗體、F(ab')人抗體GAH、EMD72000、partuzumab、阿侖單抗、VEGF受體FLt-I抗體、KW-2871、人源化的抗-GM2抗體、人源化的抗-GD2抗體、KM2760、TRAIL受體-2單克隆抗體、抗-TRAIL受體DR5抗體、TRAIL-RlmAb、人源化的抗-HM1.24抗體、人源化的FasL抗體、人源化的抗-⑶26單克隆抗體、α-半乳糖神經(jīng)酰胺、白喉毒素修飾的轉鐵蛋白帶、CD47單克隆抗體、抗-人黑色素瘤單克隆抗體、HoAKs-l(抗-肺癌單克隆抗體)等。作為血管生成抑制劑,可提及吉非替尼(Iressa)、沙利度胺、西妥昔單抗、semaxanib、TSU-68、KRN633、KRN951、馬立馬司他、S-3304、鹽酸埃羅替尼、ZD6474、61572016、5-3304』7820、5詘668』7080、^(4、145-101、拉帕替尼41^011^8{3扒1^1-4610、沙利度胺、WX-UKl、2-甲氧基雌二醇、SG-292、FYK-1388等。作為細胞內管形成抑制劑,可提及TAC-01、E-7820等。作為細胞增殖抑制劑,可提及甲磺酸伊馬替尼、曲妥單抗、利妥昔單抗、吉姆單抗、AHM、mubritinib/TAK-165、KW-2871、KM8969、CP-724714等。作為細胞周期調節(jié)劑,可提及BoltezomiMNF-κβ活化抑制劑)、組蛋白去乙酰酶HDAC抑制劑(FK-228、SAHA,CI-994、LAQ-824、pyroxamide、AN-9、PBA、MS-275等)、E-7070、flavopiritol、UCN-01、CGP41251、CCI-779、KT5555、HMN-214、Y-27632、vatalanib/PTK-787A、MGCDOl30>temsirolirnus、(R)-roscovitine、indisulam等。作為凋亡誘導劑,可提及130汁620111讓、3『8131^11、1-115777、1(1-2401、81^-214662、tipifarnib、lonafarnib、arglabin、貝沙羅汀、依昔舒林、葡磷酰胺、伊羅夫文、MX-126374、MX-2167、GRN163、GM95、MST-312、(-)-EGCG(Teavigo)等。作為癌基因治療藥,可提及A-007、Ad/Q5-H_sDd、apaziquone、AVE-8062、MS-214662、考布他汀A_4、didox、多拉司他汀-10、神經(jīng)節(jié)苷脂疫苗、GivaRex,33ILX-23-7553、白介素、伊曲谷胺、KW-2401、MCC-465、miriplatin、MUC-I疫苗、0SI-7904L、血小板因子4、SR-271425、ZK-230211等。作為其他抗腫瘤藥,可提及左旋門冬酰胺酶、維甲酸、左旋亞葉酸鈣、西莫白介素、Illln-噴曲肽、伊班膦酸鈉水合物、鹽酸5-氨基酮戊酸、ukrain、干細胞因子、地尼白介素2、四烯甲萘醌、甲氧沙林、三甲曲沙葡糖醛酸酯、I0R-R3、依維莫司、鼠抗人細胞角蛋白19、度骨化醇、阿利維A酸、貝沙羅汀、維替泊芬、硫酸嗎啡緩釋制劑、卡介苗、醋酸甲地孕酮、甲萘醌、氟尿苷、促甲狀腺素α、肌醇六磷酸、augmerosen、塞替派、絨毛膜促性素、二鹽酸組胺、番茄紅素、他拉泊芬sidium、他索納明、三氧化二砷、鹽酸左旋咪唑、葉酸、替尼泊苷、甲苯達唑、鹽酸嗎啡、ALAMe酯、anetholedithiolethion、丙酸睪酮、cinacalcet鹽酸、anetholedithiolethione、睪酮、米托坦、硫代硫酸鈉、zevalin、碘[131I]托西莫單抗、鮭魚降鈣素、新生霉素、氨魯米特、鹽酸依氟鳥氨酸、氯尼達明、amoxnox、卩比柔比星、維司力農(nóng)、帕米膦酸鈉、氯膦酸二鈉、唑來膦酸單水合物、鹽酸氨莫司汀、ubestatin、氨磷汀水合物、鹽酸脫氧精胍菌素、噴司他汀、比生群、培洛霉素、碘芐胍、安吖啶、曲洛司坦、鹽酸曲馬多、依利醋銨、拉達卡霉素、溴美酸鈉、二鹽酸尼曲吖啶水合物、六甲蜜胺、OROS-oxyodone、枸櫞酸芬太尼、阿司匹林、AERx硫酸嗎啡、卡莫司汀、鹽酸甲氧氯普胺、鹽酸洛哌丁胺、尼魯米特、多糖K、雷莫司汀、atvogen、哌泊溴烷、咪喹莫特(干擾素誘導劑)、克拉屈濱、替勃龍、舒拉明鈉、來氟米特、芬太尼、醋酸奧曲肽、肌醇、熊去氧膽酸、野甘菊、香菇多糖、tetranabinex、(大麻受體激云力齊U)、培Ι冬61、三氣生、crbohydrateantigen19—9、angiopeptinacetate、福莫司汀、硝酸鎵、trabectebin、雷替曲塞、凈司他丁斯、十六烷基磷酸膽堿、他扎羅汀、非那雄胺、clofarabine、替莫泊芬、SY-801、人血管緊張素II、efaproxiralsodium、氨萘非特(DNA-嵌入藥)、SP-1053C(DNA-嵌入藥)、antineoplastonAS2-1、fenretinide(類視色素)、trabectebin、哺乳素、D0S-47、EC0-04601、thymectacin、rhIGFBP-3、carboxyamidotriazole>f|[|3^>davanat-l>tariquidar>0NT~093>minobronicacid>7|t諾膦酸、dofequidarfumarate(MDR-1抑制劑)、tariquidar(MDR-1抑制劑)、Davanat-1、豹蛙酶、阿曲生坦、meclinertant、tacedinline、曲沙他濱、DN-10UEB-1627、AC0-04601、MX-116407,STA-4783、Davanat-1、moverastin、鹽酸米托蒽醌、鹽酸丙卡巴胼、醋酸奧曲肽、嚇吩姆鈉、噴司他汀、克拉屈濱、索布佐生、維A酸、醋葡醛內酯、米托坦、嚇吩姆鈉、依利醋銨、AZD6126、替拉扎明、Bay43-9006、tipifarnib/Rl15777、米哚妥林、BMS-214662、EKB-569、E7107、CBP501、HMN-214、FK-866、WF-536、SU-11248、MKT-077、phenoxodiol、NSC-330507、G-CSF、依決可單抗(單克隆抗體)、沙妥莫單抗、沙格司亭(GM-CSF)、他米巴羅汀(類視色素衍生物)、三氧化二砷、度他雄胺、四烯甲萘醌、ZD4054、NIK-333、NS-9、ABT-510、S-2678、methioninase、TAS-105、腫瘤遷移抑制因子、T0P-008、NC0-700、BCA等。作為與本發(fā)明化合物一起用于多重藥物治療的“其他抗腫瘤藥”,優(yōu)選鉬絡合物、烷化劑和代謝拮抗劑??陕?lián)合使用2種或3種或更多藥物,其中具有不同作用機理的藥物的混合物為優(yōu)選實施方案之一。而且,優(yōu)選具有不相重疊副作用的藥物。對于本發(fā)明的化合物與“其他抗腫瘤藥”的聯(lián)合使用,在同一組合物中可包括這些化合物中的兩種或多種。此外,含本發(fā)明化合物的組合物和含“其他抗腫瘤藥”的組合物可同時或相繼給予。當兩種藥物同時給予時,“同時”包括2種藥物一起給予和給予一種藥物并且在首次給予后幾分鐘內給予另一種?!跋嗬^”是指間隔給定的時間。包括例如,在給予第一種藥物后幾分鐘至幾十分鐘內給予其他藥物,和在給予第一種藥物后幾小時至幾天內給予其他藥物,其中時間間隔不受限定。例如,可一天一次給予一種藥物并可一天2或3次給予另一種藥物,或者可一周一次給予一種藥物并可一天一次給予另一種藥物等。當本發(fā)明的化合物用作抗腫瘤藥時和當本發(fā)明的化合物與“其他腫瘤藥”聯(lián)合使用時,還可增加放射治療、激活淋巴細胞治療等。用于本發(fā)明實施方案的化合物的制備方法的一些實例如下所述。但是,本發(fā)明的化合物的制備方法不限于這些實施例。即使在制備方法中未作描述,但可通過設計提供有效的制備方法,如必要時將保護基團引入官能團接著在后續(xù)步驟中去保護;將官能團作為前體進行各反應步驟并在合適的步驟中將所述基團轉化為所需的官能團;改變各個制備方法和步驟的順序;等。通過典型的方法可在各步驟中進行后處理,其中如有必要可通過如結晶、重結晶、蒸餾、萃取(partitioning)、硅膠層析、制備HPLC等收集或合并的常規(guī)方法進行分離和純化。制備方法1其中Hal為鹵原子,如氯原子、溴原子等,R。1、R。2、Re3和Re4相同或不同,各自為氧原子或以上定義的‘%_6烷基”,R3’為除氫原子外的R3,Re5為離去基團如鹵原子、間甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等,且其他符號如上定義。步驟1在溶劑中,優(yōu)選在氮氣氣氛、冷卻至室溫下,通過化合物[1]與化合物[2]反應可得到化合物[3]。作為溶劑,可提及的有醚溶劑(如1,4_二噁烷、乙醚、1,2_二甲氧基乙烷、四氧呋喃(THF)等);烴溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、己烷等)等。步驟2在溶劑中,優(yōu)選在氮氣氣氛、加熱下,通過化合物[3]與化合物[4]反應可得到化合物[5]。作為溶劑,可提及的有乙酸酐、乙酰氯、磷酰氯等。步驟3這里,Hal優(yōu)選溴原子或氯原子。在溶劑(如三氟甲磺酸、乙酸、濃硫酸、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、水等)中、室溫至加熱下,通過化合物[5]與鹵化劑(如磷酰氯、N-溴丁二酰亞胺、N-碘丁二酰亞胺等)反應可得到化合物[6]。步驟4在溶劑中,加熱下,通過化合物[6]與化合物[7]反應可得到化合物[8]。作為溶劑,可提及的有醇溶劑(如含水或無水甲醇、乙醇等);醚溶劑(如1,4_二噁烷、四氫呋喃(THF)等)等。步驟5在溶劑中,加熱下,通過化合物[8]與化合物[9]反應可得到化合物[10]。作為溶劑,可提及的有的醚溶劑(如二苯基醚等);乙酸酐,乙酰氯等。步驟6通過常規(guī)方法將離去基團引入化合物[10]中可得到化合物[11]。例如,在溶劑中,如有必要在堿如三甲基胺鹽酸鹽、三乙基胺、吡啶等存在下,通過化合物[10]與甲磺酰氯、間甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等反應可得到化合物[11]。作為溶劑,可提及的有乙腈;醚溶劑(如四氫呋喃等);鹵素溶劑(如二氯甲烷等)寸。步驟7在溶劑中,如有必要在加熱下,通過化合物[11]與化合物[12]反應可得到化合物[1-1-1]。作為溶劑,可提及的有N,N-二甲基乙酰胺、氯仿等。為提高反應效率可加入2,6_二甲基吡啶。制備方法1-1其中各符號如上定義。步驟1采用與制備方法1,步驟1相同的方法,通過化合物[1]與化合物[13]反應可得到化合物[14]。步驟2采用與制備方法1,步驟2相同的方法,通過化合物[14]與化合物[4]反應可得到化合物[15]。步驟3采用與制備方法1,步驟3相同的方法,通過化合物[15]反應可得到化合物[16]。步驟4采用與制備方法1,步驟4相同的方法,通過化合物[16]與化合物[7]反應可得到化合物[17]。步驟5采用與制備方法1,步驟5相同的方法,通過化合物[17]與化合物[9]反應可得到化合物[18]。步驟6采用與制備方法1,步驟6相同的方法,通過化合物[18]反應可得到化合物[19]。步驟7通過常規(guī)的方法,如在中性或堿性條件下,使用鋅或鐵;鐵和酸;錫或氯化錫(II)和濃鹽酸;堿金屬硫化物;堿金屬亞硫酸氫鹽等,或在氫氣氣氛下氫化等方法還原化合物[19]可得到化合物[20]。例如,在冷卻下,往化合物[19]中加入乙酸和鋅粉,使其在室溫下反應可得到化合物[20]?;蛘咴跉錃鈿夥障隆HF和甲醇的混合溶劑中,往化合物[19]的溶液中加入鈀-碳,使其在室溫下反應可得到化合物[20]。步驟8采用與制備方法1,步驟7相同的方法,通過化合物[20]與化合物[12]反應可得到化合物[1-1-2]。步驟9在冷卻下、溶劑中、堿(如三乙基胺、吡啶等)的存在下,通過化合物[20]與甲磺酰氯反應可得到化合物[21]。作為溶劑,可提及的有乙腈;醚溶劑(如四氫呋喃等);鹵素溶劑(如二氯甲烷等)寸。步驟10采用與制備方法1,步驟7相同的方法,通過化合物[21]與化合物[12]反應可得到化合物[1-1-3]。制備方法2其中Re6為氫原子或CV4烷基,SRc7(Rc7為低級烷基如甲基、乙基等或芐基)為離去基團,并且其他符號如上定義。步驟1通過采用與制備方法1,步驟1至步驟4相同的方法得到的化合物[22]與化合物[23]反應可得到化合物[24]。步驟2通過常規(guī)方法將化合物[24]環(huán)化可得到化合物[25]。例如,室溫、在溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺等)中、三乙胺存在下,通過攪拌化合物[24]可得到化合物[25]。步驟3在堿存在下,通過化合物[25]與低級烷基鹵化物或芐基鹵化物反應可得到化合物[26]。作為堿,可提及碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等,優(yōu)選碳酸鉀。作為低級烷基鹵化物,可提及甲基碘、乙基碘、芐基碘等,優(yōu)選甲基碘。步驟4采用與制備方法1,步驟7相同的方法,通過化合物[26]與化合物[12]反應可得到化合物[1-2]。制備方法3其中R4’為除氫原子外的R4,其他符號如上定義。步驟1采用與制備方法1,步驟1相同的方法,通過化合物[1]與化合物[27]反應可得到化合物[28]。步驟2采用與制備方法1,步驟2相同的方法,通過化合物[28]與化合物[4]反應可得到化合物[29]。步驟3采用與制備方法1,步驟3相同的方法,通過化合物[29]反應可得到化合物[30]。步驟4采用與制備方法1,步驟4相同的方法,通過化合物[30]與化合物[31]反應可得到化合物[32]。步驟5采用與制備方法1,步驟5相同的方法,通過化合物[32]與化合物[33]反應可得到化合物[34]。步驟6采用與制備方法1,步驟6相同的方法,通過化合物[34]反應可得到化合物[35]。步驟7采用與制備方法1,步驟7相同的方法,通過化合物[35]與化合物[36]反應可得到化合物[37]。步驟8在溶劑中,堿存在下、室溫至回流下,通過攪拌化合物[37]可得到化合物[1-3-1]。作為堿,可提及碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉等,優(yōu)選碳酸鉀和甲醇鈉。作為溶劑,可提及的有醇溶劑(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等);這些溶劑和酰胺溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)的混合物,鹵素溶劑(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2_二氯乙烷等)或醚溶劑(如四氫呋喃(THF)等)等。制備方法4-1其中各符號如上定義。步驟1從冷卻至室溫下,在氮氣或氬氣氣氛、溶劑中,叔胺如三乙胺等存在下,通過化合物[36]與羰基二咪唑反應,隨后與化合物[1]反應可得到化合物[3]。作為溶劑,可提及的有N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等。步驟2通過常規(guī)的方法,優(yōu)選在氮氣氣氛下,用化合物[38]將化合物[3]?;傻玫交衔颷39]。例如,當Rel為氫,在溶劑(如N,N_二甲基甲酰胺、N,N_二甲基乙酰胺等中使用乙酸酐、乙酰氯、新戊酰氯、甲磺酰氯等,特別甲磺酰氯,化合物[38]可與化合物[3]縮合。步驟3在溶劑中,堿存在下、室溫至加熱下,通過化合物[39]反應可得到化合物[40]。作為溶劑,可提及的有水、乙醇_水、四氫呋喃_水等,優(yōu)選水。作為堿,可提及碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等,優(yōu)選氫氧化鈉。步驟4在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中、優(yōu)選在氮氣氣氛下,通過化合物[40]與N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇反應可得到化合物[41]。步驟5通過常規(guī)方法還原化合物[41]可得到化合物[42]。例如,在醇溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等)或其混合溶劑中、氮氣氣氛下通過使用還原劑(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等)處理可得到化合物[42]。步驟6采用與制備方法1,步驟5相同的方法,通過化合物[42]與化合物[9]反應可得到化合物[43]。步驟7采用與制備方法1,步驟6相同的方法,通過化合物[43]反應可得到化合物[44]。步驟8采用與制備方法1,步驟7相同的方法,通過化合物[44]與化合物[12]反應可得到化合物[1-1-4]。制備方法4-2其中各符號如上定義。步驟1采用與制備方法4-1,步驟1相同的方法,通過化合物[45]與化合物[1]反應可得到化合物[28]。步驟2采用與制備方法4-1,步驟2相同的方法,通過化合物[28]與化合物[38]反應可得到化合物[46]。步驟3采用與制備方法4-1,步驟3相同的方法,通過化合物[46]反應可得到化合物。步驟4采用與制備方法4-1,步驟4相同的方法,通過化合物[47]反應可得到化合物。步驟5采用與制備方法4-1,步驟5相同的方法,通過化合物[48]反應可得到化合物[49]。步驟6采用與制備方法1,步驟5相同的方法,通過化合物[49]與化合物[33]反應可得到化合物[50]。步驟7采用與制備方法1,步驟6相同的方法,通過化合物[50]反應可得到化合物[51]。步驟8采用與制備方法1,步驟7相同的方法,通過化合物[51]與化合物[36]反應可得到化合物[52]。步驟9采用與制備方法3,步驟8相同的方法,通過化合物[52]反應可得到化合物[1-3-2]。制備方法4-3其中Re7為鹵原子(如溴原子、氯原子等)或羥基并且其他符號如上定義。步驟1在溶劑中,叔胺如三乙胺等存在下、氮氣或氬氣氣氛下,冷卻至室溫下,通過化合物[45]與羰基二咪唑反應,隨后與氨反應可得到化合物[53]。作為溶劑,可提及的有N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等。步驟2采用與制備方法4-1,步驟2相同的方法,通過化合物[53]與化合物[38]反應可得到化合物[54]。步驟3采用與制備方法4-1,步驟3相同的方法,通過化合物[54]反應可得到化合物。步驟4采用與制備方法4-1,步驟4相同的方法,通過化合物[55]反應可得到化合物。步驟5通過常規(guī)的方法在化合物[56]中引入保護基團可得到化合物[57]。步驟6采用與制備方法4-1,步驟5相同的方法,通過化合物[57]反應可得到化合物[58]。步驟7采用與制備方法1,步驟5相同的方法,通過化合物[58]與化合物[33]反應可得到化合物[59]。步驟8采用與制備方法1,步驟6相同的方法,通過化合物[59]反應可得到化合物[60]。步驟9采用與制備方法1,步驟7相同的方法,通過化合物[60]與化合物[36]反應可得到化合物[61]。步驟10采用與制備方法3,步驟8相同的方法,通過化合物[61]反應可得到化合物[62]。步驟11通過常規(guī)的方法將化合物[62]去保護可得到化合物[63]。步驟I2通過常規(guī)的方法將化合物[63]與化合物[64]反應可得到化合物[1-3-3]。例如,當Re7為羥基,在溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃等)中、氮氣或氬氣氣氛下,根據(jù)Mitsimobu反應使化合物[63]與縮合劑(如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等和三苯基膦)反應。實施例實施例1-1合成N-{3-[5-(4-溴_2_氟-苯基氨基)_3_環(huán)丙基_8_甲基_2,4,7_三氧代_3,4,7,8_四氫-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基]苯基}-甲磺酰胺步驟1合成1-環(huán)丙基-3-(硝基苯基)脲往環(huán)丙胺l(9g)的四氫呋喃(250ml)溶液中分批加入異氰酸3_硝基苯酯2(25g),隨后在室溫下攪拌混合物1小時。從反應混合物中沉淀的固體經(jīng)抽濾,用乙酸乙酯洗滌,并干燥,得到黃色固體狀的1-環(huán)丙基-3-(硝基苯基)脲3(33g,99%)。步驟2合成1-環(huán)丙基-3-(3-硝基苯基)嘧啶_2,4,6_三酮往步驟1中得到的1-環(huán)丙基_3-(硝基苯基)脲3(33g)中加入乙酸酐(99ml)和丙二酸4(17g),隨后在110°C下將混合物加熱攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物。往殘余物中加入氯仿,隨后在室溫攪拌混合物10分鐘。抽濾不溶于氯仿的物質并干燥,得到棕色固體狀的1-環(huán)丙基-3-(3-硝基苯基)嘧啶-2,4,6-三酮5(288,65%)。步驟3合成6-氯-3-環(huán)丙基-l-(3-硝基苯基)-IH-嘧啶_2,4_二酮往步驟2中得到的1-環(huán)丙基-3-(3-硝基苯基)嘧啶_2,4,6_三酮5(280中加入水(3ml),攪拌下分批滴加磷酰氯(72ml),隨后在110°C加熱攪拌混合物1小時。將反應混合物分批傾入冰水中,并抽濾沉淀的固體。將濾餅溶解在氯仿(300ml)中,用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌,隨后有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥,并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過柱層析純化(氯仿丙酮=91),得到白色固體狀的6-氯-3-環(huán)丙基-l-(3-硝基苯基)-1Η-嘧啶-2,4_二酮6與4-氯-3-環(huán)丙基-1-(3-硝基苯基)-IH-嘧啶-2,6-二酮7為21的混合物(10g,34%)。步驟4合成3-環(huán)丙基-6-甲基氨基-l-(3-硝基苯基)-IH-嘧啶_2,4_二酮往步驟3中得到的6-氯-3-環(huán)丙基-1-(3-硝基苯基)-IH-嘧啶_2,4_二酮6和4-氯-3-環(huán)丙基-1-(3-硝基苯基)-IH-嘧啶-2,6-二酮7的混合物(30g)中加入乙醇(300ml)和40%甲胺的甲醇溶液(150ml),隨后在80°C加熱攪拌混合物4.5小時,冰冷卻并抽濾沉淀的固體。用水(1升)洗滌殘余物并干燥,得到白色固體狀的3-環(huán)丙基-6-甲基氨基-1-(3-硝基苯基)-IH-嘧啶-2,4-二酮8(16g,55%)0步驟5合成3-環(huán)丙基-5-羥基-8-甲基-1_(3-硝基苯基)-1Η,8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮往步驟4中得到的3-環(huán)丙基-6-甲基氨基-1-(3-硝基苯基)-IH-嘧啶-2,4-二酮8(16g)中加入二苯基醚(160ml)和丙二酸二乙酯9(40ml),隨后在230°C下將混合物加熱攪拌11小時同時蒸發(fā)產(chǎn)生的乙醇。經(jīng)柱層析純化反應混合物(氯仿一氯仿丙酮=91),得到褐色泡沫油狀的3-環(huán)丙基-5-羥基-8-甲基-1-(3-硝基苯基)-1!1,8!1-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮10(10g,51%)0步驟6合成甲苯-4-磺酸3-環(huán)丙基-8-甲基-l-(3-硝基苯基)-2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯往步驟5中得到的3-環(huán)丙基-5-羥基-8-甲基(3_硝基苯基)_1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮IO(ISg)中加入乙腈(180ml)、甲苯磺酰氯11(Ilg)和三乙胺(8ml),隨后在110°C加熱回流攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應混合物。往殘余物中加入水(IOOml)隨后用氯仿(800ml)萃取混合物。用鹽水(50ml)洗滌有機層,經(jīng)無水硫酸鎂干燥,并減壓濃縮。將殘余物在氯仿乙醚=15中重結晶,得到白色固體狀的甲苯-4-磺酸3-環(huán)丙基-8-甲基-1-(3-硝基苯基)-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯12(21g,82%)。步驟7合成甲苯-4-磺酸1-(3_氨基苯基)-3_環(huán)丙基-8-甲基_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯往步驟6中得到的甲苯-4-磺酸3-環(huán)丙基-8-甲基(3_硝基苯基)_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯12(21g)的四氫呋喃懸浮液中加入二水合氯化亞錫(45g),隨后在室溫攪拌混合物4小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化反應混合物,抽濾濾除不能溶解的無機產(chǎn)物(使用Celite硅藻土輔助過濾),并用乙酸乙酯萃取濾液。用鹽水洗滌有機層,經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過柱層析純化(氯仿丙酮=91),得到白色固體狀的甲苯-4-磺酸1-(3_氨基苯基)-3_環(huán)丙基-8-甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯13(15g,74%)。步驟8合成甲苯-4-磺酸3-環(huán)丙基-1-(3-甲磺酰基氨基苯基)_8_甲基_2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯往步驟7中得到的甲苯-4-磺酸1-(3-氨基苯基)-3-環(huán)丙基_8_甲基_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯13(5g)中加入吡啶(40ml),在冰冷卻并攪拌下滴加甲磺酰氯14(0.9ml)的氯仿(IOml)溶液并在冰浴中攪拌混合物3小時。減壓濃縮反應混合物,加入2N鹽酸,隨后用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌有機層,經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將得到的固體懸浮在乙醚和己烷的混合物(乙醚己烷=11)中,隨后進行抽濾,得到白色固體狀的甲苯-4-磺酸3-環(huán)丙基-l-(3-甲磺?;被交?-8_甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯15(5.5g,95%)。步驟9合成N-{3-[5-(4_溴_2_氟-苯基氨基)_3_環(huán)丙基_8_甲基_2,4,7_三氧代-3,4,7,8-四氫-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基]苯基}_甲磺酰胺往步驟8中得到的甲苯-4-磺酸3-環(huán)丙基-l-(3-甲磺?;被交?_8_甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯15(3.5g)中加入2-氟-4-溴苯胺16(23g),隨后在135°C下將混合物加熱攪拌3小時。經(jīng)柱層析純化反應混合物(氯仿丙酮=91),得到白色固體狀的N-{3-[5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-3_環(huán)丙基-8-甲基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氫-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基]苯基}_甲磺酰胺17(3.0g,83%)。MSESIm/e:590,592(M+H),588,590(M-H)。1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2Η),0.99-1.08(m,2H),2·66(s,1Η),3.02(s,1H),5.36(s,1H),7.13(d,J=9.OHz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.43-7.54(m,3H),7.74(d,J=9.0Hz,1H),10.00(brs,1H),10.53(brs,1H)。實施例1-2至1-343采用與實施例1-1相同的方法,得到實施例1-2至1-343的化合物。其與實施例1-1的結構式見表1-1至1-58。表1-1表1-2表1-4表1-5表1-6表1-7表1-9表1-13表1-14表1-16表1-17表1-18表1-20表1-21表1-22表1-23表1-26表1-27表1-29表1-30表1-34表1-35表1-39表1-40表1-41表1-45表1-46表1-49表1-53表表1-58實施例2-1合成5-(4_氯-苯基氨基)-8_甲基-1,3-二苯基-1H,8H_嘧啶并[4,5_d]啼Pg-2,4,7-三酮步驟1合成1,3-二苯基-嘧啶-2,4,6-三酮將乙酸酐(290ml)加入1,3_二苯基脲18(148g)中,在氮氣氣氛下加入丙二酸4(81.6g),隨后在90°C下攪拌混合物3小時?;旌衔镌?00°C下攪拌1.5小時并讓其冷卻至室溫。減壓濃縮反應混合物。往殘余物中加入乙醇(500ml),隨后在90°C下攪拌混合物。當將混合物冷卻至40°C時,過濾收集結晶,用乙醇洗滌并干燥,得到1,3-二苯基-嘧啶-2,4,6-三酮19(78.Og,產(chǎn)率40%)。步驟2合成6-氯-1,3-二苯基-IH-嘧啶_2,4_二酮往步驟1中得到的1,3-二苯基-嘧啶-2,4,6-三酮19(78.Og)中加入水(16ml)。在室溫并攪拌下,50分鐘內滴加磷酰氯(422ml)。滴加完畢后,在110°C下將混合物加熱攪拌3小時。讓其冷卻至室溫后,將反應混合物分批加入冰水中,隨后在室溫下攪拌混合物并用乙酸乙酯萃取。用鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層,隨后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除無水硫酸鈉,隨后將濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過柱層析純化(己烷乙酸乙酯=2:1—3:2),得到淺黃色晶體狀的6-氯-1,3-二苯基-IH-嘧啶-2,4-二酮20(61.5g,產(chǎn)率74%)。步驟3合成6-甲基氨基-1,3-二苯基-IH-嘧啶_2,4_二酮采用與實施例1-1步驟4相同的方法并使用步驟2中得到的6-氯_1,3_二苯基-IH-嘧啶-2,4-二酮20(5.Og)、乙醇(25ml)、40%甲胺的甲醇溶液(21.7ml),得到無色晶體狀的6-甲基氨基-1,3-二苯基-IH-嘧啶-2,4-二酮21(4.42g,產(chǎn)率90%)。步驟4合成(6-甲基氨基-2,4-二氧代_1,3_二苯基_1,2,3,4_四氫-嘧啶_5_硫代羰基)_氨基甲酸乙酯往步驟3中得到的6-甲基氨基-1,3-二苯基-IH-嘧啶-2,4-二酮21(1.18g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(5.9ml),在氮氣氣氛下加入異硫氰酸基甲酸乙酯22(0.52ml),隨后在室溫下攪拌混合物1小時。往反應混合物中加入水(30ml),隨后過濾收集晶體并用水洗滌,得到粗制的淺黃色晶體狀的(6-甲基氨基-2,4-二氧代-1,3-二苯基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-硫代羰基)_氨基甲酸乙酯23(1.68g),該化合物無需純化即可用于下一步馬聚ο步驟5合成5-巰基-8-甲基-1,3-二苯基-1H,8H_嘧啶并[4,5_d]嘧啶_2,4,7-三酮往步驟4中得到的粗制的(6-甲基氨基-2,4-二氧代-1,3-二苯基-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-硫代羰基)_氨基甲酸乙酯23(1.58g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(8.4ml),在氮氣氣氛下加入三乙胺(0.63ml),隨后在室溫下攪拌混合物30分鐘。加入水(25ml),攪拌混合物,加入IN鹽酸(5.Oml),隨后在室溫下攪拌混合物1小時。過濾收集結晶,用水洗滌并干燥,得到粗制的黃色晶體狀的5-巰基-8-甲基-1,3-二苯基-1H,8H-嘧啶并[4,5_d]嘧啶-2,4,7-三酮24(1.53g,過夜),該化合物無需純化即可用于下一步驟。步驟6合成8-甲基-5-甲硫基-1,3-二苯基-1H,8H_嘧啶并[4,5_d]嘧啶_2,4,7-三酮往步驟5中得到的粗制的5-巰基-8-甲基-1,3-二苯基-1H,8H_嘧啶并[4,5_d]嘧啶-2,4,7-三酮24(IOOmg)中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)。在氮氣氣氛下,依次加入碳酸鉀(44mg)和碘甲烷25(20μ1),隨后在室溫下攪拌混合物3小時。加入水,隨后用氯仿萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層,隨后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除無水硫酸鈉,隨后將濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過柱層析純化(己烷乙酸乙酯=41—31),得到棕色晶體狀的8-甲基-5-甲硫基-1,3-二苯基-1Η,8Η-嘧啶并[4,5_d]嘧啶-2,4,7-三酮26(91mg,產(chǎn)率89%)。步驟7合成5-(4-氯-苯基氨基)-8-甲基-1,3_二苯基_1H,8H-嘧啶并[4,5_d]嘧啶-2,4,7-三酮往步驟6中得到的8-甲基-5-甲硫基-1,3-二苯基_1Η,8Η_嘧啶并[4,5_d]嘧啶_2,4,7-三酮26(149mg)中加入甲苯(2ml),加入4-氯苯胺27(97mg),隨后將混合物攪拌回流3.5小時。讓其冷卻至室溫后,加入乙醚。過濾收集結晶,用乙醚洗滌并干燥,得到無色晶體狀的5-(4-氯-苯基氨基)-8-甲基-1,3-二苯基-1H,8H-嘧啶并[4,5_d]嘧啶_2,4,7-三酮28(94mg,產(chǎn)率53%)MSESIm/e472(M+H),470(M-H)。1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ2.68(s,3H),7·34-7.39(m,2H),7.41-7.61(m,10H),7.80-7.87(m,2H),11.34(s,1H)。實施例2-2采用與實施例2-1相同的方法,得到實施例2-2的化合物。其與實施例2_1的結構式見表2-1。表2-1實施例3-1合成5-(4-溴-苯基氨基)-3-環(huán)丙基-6,8-二甲基苯基氨基_1H,6H_吡唆并[4,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮步驟1合成1-(4-溴-苯基)-3-環(huán)丙基_脲在氮氣氣氛下,將四氫呋喃(80ml)加入4_溴苯基異氰酸酯30(10.Og),在冰冷卻并攪拌下滴加環(huán)丙基胺1(3.17g)的四氫呋喃溶液(20ml)。滴加完畢后,在室溫下攪拌混合物3小時,減壓濃縮反應混合物。往殘余物中加入乙醚-己烷[11(體積比),100!111],攪拌后,過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的1-(4-溴-苯基)-3-環(huán)丙基-脲31(12.9g,過夜),該化合物無需純化即可用于下一步驟。步驟2合成1-(4-溴-苯基)-3-環(huán)丙基-嘧啶-2,4,6-三酮往步驟1中得到的1-(4_溴-苯基)-3_環(huán)丙基-脲31(12.9g)中加入乙酸酐實施例結構式實施例結構式(25.8ml),在氮氣氣氛下加入丙二酸4(5.79g),隨后在100°C下將混合物攪拌3小時。讓其冷卻至室溫后,減壓濃縮反應混合物。往殘余物中加入乙醚-乙醇[41(體積比),100ml],攪拌后,過濾收集晶體并干燥,得到淺黃色晶體狀的1-(4-溴-苯基)-3-環(huán)丙基-嘧啶-2,4,6-三酮32(11.98,產(chǎn)率73%)。步驟3合成1-(4_溴-苯基)-6_氯_3_環(huán)丙基-IH-嘧啶_2,4_二酮往步驟2中得到的1-(4_溴-苯基)-3_環(huán)丙基-嘧啶-2,4,6_三酮32(11.8g)中加入水(1.31ml),隨后在室溫并攪拌下滴加磷酰氯(17.0ml)。滴加完畢后,在110°C下攪拌混合物3小時。讓其冷卻至室溫后,將反應混合物分批加入冰水中,隨后攪拌混合物。在室溫下攪拌混合物并用氯仿萃取。用鹽水洗滌有機層,經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濾除無水硫酸鎂,隨后將濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過柱層析純化(己烷乙酸乙酯=21—氯仿丙酮=301),得到淺黃色泡沫油狀的1-(4-溴-苯基)-6-氯-3-環(huán)丙基-IH-嘧啶-2,4_二酮33與3-(4-溴-苯基)-6-氯-1-環(huán)丙基-IH-嘧啶_2,4_二酮34為11.4的混合物(11.6g,產(chǎn)率93%)。步驟4合成1-(4_溴-苯基)-3_環(huán)丙基-6-甲基氨基_1Η_嘧啶_2,4_二酮采用與合成化合物8相同的方法并使用步驟3中得到的1-(4-溴-苯基)-6-氯-3-環(huán)丙基-IH-嘧啶-2,4-二酮33與3-(4-溴-苯基)-6-氯-1-環(huán)丙基-IH-嘧啶-2,4-二酮34為11.4的混合物(7.OOg)、乙醇(20.9ml)和40%甲胺的甲醇溶液(10.5ml),得到無色晶體狀的1-(4-溴-苯基)-3-環(huán)丙基-6-甲基氨基-IH-嘧啶-2,4-二酮35與3-(4-溴-苯基)-1_環(huán)丙基-6-甲基氨基-IH-嘧啶-2,4-二酮36為11.3的混合物(5.34g,產(chǎn)率78%)。步驟5合成1-(4-溴-苯基)_3_環(huán)丙基-5-羥基-6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮往步驟6中得到的甲苯-4-磺酸1-(4_溴-苯基)-3-環(huán)丙基-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯39(IOOmg)中加入苯胺40(0.64ml),隨后在150°C下攪拌混合物2.5小時。讓其冷卻至室溫后,往反應混合物中加入乙醚-己烷[11(體積比),30ml],隨后過濾收集晶體。得到的晶體經(jīng)柱層析純化(氯仿丙酮=151),得到淺黃色晶體狀的1-(4_溴-苯基)-3_環(huán)丙基-6,8-二甲基-5-苯基氨基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮41(8111^,產(chǎn)率93%)。步驟8合成5-(4-溴-苯基氨基)-3-環(huán)丙基-6,8-二甲基-1-苯基氨基-1H,6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮往步驟7中得到的1-(4_溴-苯基)-3_環(huán)丙基_6,8_二甲基_5_苯基氨基_1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮41(78!!^)中加入氯仿-甲醇[11(體積比),2.Oml],加入碳酸鉀(22mg),隨后在室溫下攪拌混合物10小時。再將混合物攪拌回流3小時,并讓其冷卻至室溫。減壓濃縮混合物并經(jīng)柱層析純化(氯仿丙酮=501),得到無色晶體狀的5-(4-溴-苯基氨基)-3-環(huán)丙基-6,8-二甲基-1-苯基氨基-1H,6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮42(23mg,產(chǎn)率26%)。MSESIm/e:493,495(M+H),491,493(M-H)。1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δO.77-0.82(m,2H),1.09-1.15(m,2H),1.36(s,3H),2.72-2.74(m,1H),3.20(s,3H),6.86(d,2H),7.28-7.32(m,2H),7.34-7.51(m,5H),11.36(s,1H)。實施例3-7合成N-{3_[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘苯基氨基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺步驟1合成N-{3-[3-環(huán)丙基(2_氟_4_碘苯基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基]苯基}甲磺酰胺往采用與下文中實施例4-2,步驟6所述相同的方法得到的三氟甲磺酸3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯43(30.Og)和N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺44(10.9g)中加入N,N_二甲基乙酰胺(60.Oml)和2,6_二甲基吡啶(6.82ml),隨后在130°C下攪拌混合物3.5小時。讓其冷卻至室溫后,在攪拌下加入甲醇(60ml)并攪拌混合物2小時。過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的N-{3-[3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基]苯基}甲磺酰胺45(30.5g,產(chǎn)率96%)。步驟2合成N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘苯基氨基)-6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺在氮氣氣氛下,往步驟1中得到的28%甲醇鈉的甲醇溶液(18.5g)中加入四氫呋喃(284ml)、N-{3-[3-環(huán)丙基(2-氟-4-碘苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氨基]苯基}甲磺酰胺45(28.4g),隨后在室溫下攪拌混合物1小時。加入乙酸(12.5ml),隨后在室溫下攪拌混合物1小時并減壓濃縮。往得到的固體中加入1-丁醇與水為91的混合溶劑(426mL),隨后在回流下加熱攪拌混合物3小時。讓混合物回到室溫并攪拌過夜,隨后過濾收集晶體并干燥。再次往得到的晶體中加入1-丁醇與水為91的混合溶劑(426mL),隨后在回流下加熱攪拌混合物3小時。讓混合物回到室溫并攪拌過夜。過濾收集晶體,并用甲醇與水為91的混合溶劑洗滌并干燥,得到白色晶體狀的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺46(26.35g,產(chǎn)率93%)。MSESIm/e652(M+H),650(M-H)。1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.62-0.72(m,2H),0.91-1.01(m,2Η),1.25(s,3Η),2.57-2.67(m,lH),3.01(s,3H),3.08(s,3H),6.92(t,J=9.OHz,1Η),7.09-7.14(m,1Η),7.20-7.26(m,2Η),7.37-7.45(m,1Η),7.52-7.58(m,1Η),7.79(dd,J=1.8,9.0Hz,1H),9.89(s,1H),11.08(s,1H)。實施例3-2至3-6、3-8和3-9采用與實施例3-1和3-7相同的方法,得到實施例3-2至3_6、3_8和3_9的化合物。其與實施例3-1和3-7的結構式見表3-1至3-2。表3-1實施例3-10按照常規(guī)方法處理N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘苯基氨基)-6,8_二甲基_2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3_d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺46,得到其鈉鹽和鉀鹽。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘苯基氨基)-6,8_二甲基_2,4,7_三氧代_3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺鈉鹽1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.47(brs,2H),0.70-0.90(m,2H),1.23(s,3H),2.35(brs,1H),2.82(s,3H),3.22(s,3H),6.69(t,J=8.8Hz,1H),6.81(d,J=8.IHz,1Η),6.98(s,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),7.10-7.30(m,2H),7.38(d,J=9·2Ηζ,1Η),10.22(brs,1H)。MS(ESI)m/z652[MH]+。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘苯基氨基)-6,8_二甲基_2,4,7_三氧代_3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺鉀鹽實施例4-1121實施例結構式Λ0HNW3-7^NicH3H03實施例3-8結構式ΛOHNW^^Si小CH,HO30HN0CH33-9N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟~4~碘苯基氨基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代_3,4,6,7_四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-乙酰胺步驟1合成1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘-苯基)脲在氮氣氣氛下,往N,N-羰基二咪唑(39.9g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(200ml)和三乙胺(34.3ml),隨后在冰冷卻并攪拌下滴加2-氟-4-碘苯胺47(48.5g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50ml)。滴加完畢后,在室溫下攪拌混合物18小時。用冰冷卻反應混合物,隨后滴加環(huán)丙胺(21.3ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時,隨后在攪拌下滴加至水_甲苯[21(體積比),750ml]中。過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到無色晶體狀的1_環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘苯基)脲48(61.3g,產(chǎn)率93.4%)。步驟2合成1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶_2,4,6_三酮往步驟1中得到的1-環(huán)丙基-3-(2_氟-4-碘苯基)脲48(61.Og)和丙二酸4(19.9g)中加入乙酸酐(300ml)和乙酰氯(27.2ml),隨后在60°C和氮氣氣氛下攪拌混合物3小時。讓反應混合物冷卻至室溫后,在攪拌下將其滴加至水-甲苯[21(體積比),900ml]中。過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到淺黃色晶體狀的1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2,4,6-三酮49(60.9g,產(chǎn)率82%)。步驟3合成6-氯-3-環(huán)丙基-l-(2-氟_4_碘苯基)-IH-嘧啶_2,4_二酮往步驟2中得到的1-環(huán)丙基-3-(2-氟_4_碘苯基)_嘧啶_2,4,6_三酮49(59.Og)中加入磷酰氯(85.0ml)和二甲基苯胺(29.0ml),隨后在室溫并攪拌下往混合物中滴加水(8.3ml)。滴加完畢后,將在110°C下加熱攪拌混合物1小時。讓反應混合物冷卻至室溫后,在攪拌下將反應混合物滴加至冰水-甲苯[21(體積比),900ml]中。在室溫下攪拌混合物1小時。分離有機層并依次用水(300ml)和鹽水(300ml)洗滌。加入無水硫酸鎂和活性炭,隨后攪拌混合物。濾除無水硫酸鎂和活性炭,并減壓濃縮濾液,得到黃色泡沫油狀的6-氯-3-環(huán)丙基-l-(2-氟-4-碘苯基)-IH-嘧啶-2,4-二酮50和6-氯-1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘苯基)-IH-嘧啶-2,4-二酮51為12的混合物(62.9g),該混合物無需純化即可用于下一步驟。步驟4合成3-環(huán)丙基-1-(2-氟_4_碘苯基)_6_甲基氨基_1Η_嘧啶_2,4_二酮往步驟3中得到的6-氯-3-環(huán)丙基-1-(2_氟_4_碘苯基)-IH-嘧啶_2,4_二酮50和6-氯-1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘苯基)-IH-嘧啶-2,4-二酮51為12的混合物(62.9g)中加入甲醇(189ml)和40%甲胺的甲醇溶液(126ml)。隨后在室溫下攪拌混合物2小時。濾除沉淀的晶體,隨后將濾液減壓濃縮。殘余物用氯仿(200ml)和水(200ml)萃取,用鹽水(200ml)洗滌有機層,經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濾除無水硫酸鎂,減壓濃縮濾液,得到黃色晶體狀的3-環(huán)丙基-l-(2-氟-4-碘苯基)-6_甲基氨基-IH-嘧啶-2,4-二酮52和1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘苯基)-6-甲基氨基-IH-嘧啶-2,4-二酮53為21的混合物(34.55g),該化合物無需純化即可用于下一步驟。步驟5合成3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)_5_羥基_6,8_二甲基_1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮往步驟4中得到的3-環(huán)丙基-l-(2-氟_4_碘苯基)_6_甲基氨基_1Η_嘧啶_2,4-二酮52和1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘-苯基)-6_甲基氨基-IH-嘧啶-2,4-二酮53為21的混合物(34.6g)和2-甲基丙二酸54(10.2g)中加入乙酸酐(173ml),隨后在100°C下攪拌混合物2小時。讓其冷卻至室溫后,減壓濃縮反應混合物。往殘余物中加入丙酮(104ml),隨后在加熱回流下攪拌混合物30分鐘。讓其冷卻至室溫后,過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到無色晶體狀的3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮55(15.lg,產(chǎn)率以48計算,21%)。步驟6合成三氟甲磺酸3-環(huán)丙基-1-(2-氟_4_碘苯基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯在氮氣氣氛下,往步驟5中得到的3-環(huán)丙基-l-(2-氟_4_碘苯基)_5_羥基_6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]啼啶-2,4,7-三酮55(33.Og)中加入氯仿(165ml)和2,6-二甲基吡啶(10.4ml),隨后在冰浴冷卻并攪拌下滴加三氟甲磺酸酐56(14.4ml)。滴加完畢后,在相同的溫度下將混合物攪拌30分鐘,隨后在室溫下攪拌2小時。依次用碳酸氫鈉水溶液(165ml)、IN鹽酸(165ml)和鹽水(165ml)洗滌,隨后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濾除無水硫酸鎂,隨后將濾液減壓濃縮。往殘余物中加入2-丙醇(198ml),隨后在加熱回流下攪拌混合物,隨后讓其回到室溫。過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的三氟甲磺酸3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯43(31.9g,產(chǎn)率93%)。步驟7合成N-{3-[3-環(huán)丙基(2_氟_4_碘苯基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基]苯基}乙酰胺往步驟6中得到的三氟甲磺酸3-環(huán)丙基-1-(2-氟_4_碘苯基)_6,8_二甲基_2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]啼啶_5_基酯43(25.Og)和3,-氨基乙酰苯胺57(7.33g)中加入N,N-二甲基乙酰胺(50.Oml)和2,6-二甲基吡啶(5.68ml),隨后在130°C下攪拌混合物5小時。讓其冷卻至室溫后,在攪拌下加入甲醇-水[12(體積比),150ml]。過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的N-{3-[3-環(huán)丙基_1-(2_氟-4-碘苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基]苯基}乙酰胺58(24.Sg,產(chǎn)率99%)。步驟8合成N-{3-[3-環(huán)丙基_5_(2_氟_4_碘苯基氨基)-6,8_二甲基_2,4,7__氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺在氮氣氣氛下,往28%甲醇鈉的甲醇溶液(1.57g)中加入四氫呋喃(40ml),加入步驟7中得到的N-{3-[3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氨基]苯基}乙酰胺58(5.OOg),隨后在室溫下攪拌混合物4小時。加入乙酸(0.56ml),隨后在室溫下攪拌混合物30分鐘。加入水(40ml),隨后繼續(xù)攪拌混合物1小時。過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代_3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺59(4.75g,產(chǎn)率95%)。MSESIm/e616(M+H),614(M-H)。1H-NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ)δ0.63-0.70(m,2Η),0.91-1.00(m,2H),1.25(s,3H),2.04(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.07(s,3H),6.92(t,J=8.8Hz,1H),7.00-7.05(m,1H),7.36(t,J=8.2Hz,1H),7.52-7.63(m,3H),7.79(dd,J=2.0,10.4Hz,1H),10.10(s,1H),11.08(s,1H)。實施例4-1(可選方法)N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘苯基氨基)-6,8_二甲基_2,4,7~三氧代_3,4,6,7-四氫-2!1-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}_乙酰胺步驟1合成1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘-苯基)-脲在氮氣氣氛下,往N,N-羰基二咪唑(82.Ig)中加入N,N-二甲基甲酰胺(400ml)和三乙胺(70.5ml),在冰冷卻下滴加2-氟-4-碘苯胺47(IOOg)的N,N-二甲基甲酰胺(IOOml)溶液。滴加完畢后,在室溫下攪拌混合物5小時。用冰冷卻反應混合物,隨后滴加環(huán)丙胺(44.Oml)。將混合物在室溫下攪拌1小時,在攪拌下將反應混合物滴加至水_甲苯[21(體積比),1500ml]。過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到無色晶體狀的1_環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘-苯基)-脲48(129g,產(chǎn)率95.5%)0步驟2合成1-(2-氰基-乙酰基)-1-環(huán)丙基-3-(2_氟_4_碘-苯基)-脲在氮氣氣氛下,往1-環(huán)丙基-3-(2_氟-4-碘-苯基)-脲48(167g)和氰基乙酸73(80.Og)中加入N,N-二甲基甲酰胺(836ml),隨后在室溫并攪拌下滴加甲磺酰氯(72.8ml)。將混合物在室溫下攪拌4小時。用水冷卻反應混合物,隨后滴加水-異丙醇[21(體積比),1670ml]。在水冷卻下將混合物攪拌1小時,隨后過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到I-(2-氰基-乙?;?-1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘-苯基)-脲74(192g)。步驟3合成6-氨基-3-環(huán)丙基-l-(2-氟_4_碘-苯基)-IH-嘧啶_2,4_二酮往1-(2_氰基-乙酰基)-1_環(huán)丙基-3-(2_氟-4-碘-苯基)_脲74(192g)中加入水(962ml)和2N氫氧化鈉水溶液(24.9ml),隨后在80°C下將混合物加熱攪拌1小時。讓其冷卻至室溫后,過濾收集晶體并干燥,得到淺黃色晶體狀的6-氨基-3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘-苯基)-IH-嘧啶-2,4-二酮75(178g,產(chǎn)率from48,88%)步驟4合成N,-[1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘-苯基)-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫-嘧啶-4-基]-N,N-二甲基-甲脒在氮氣氣氛下,往6-氨基-3-環(huán)丙基-l-(2-氟_4_碘-苯基)_1Η_嘧啶_2,4_二酮75(178g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(356ml)和N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(178ml),隨后在室溫下攪拌混合物2小時。在室溫并攪拌下加入異丙醇(178ml),隨后滴加水(1068ml)。在室溫下將混合物攪拌2小時,隨后過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到黃色晶體狀的N’-[1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘-苯基)-2,6_二氧代-1,2,3,6-四氫-嘧啶-4-基]-N,N-二甲基-甲脒76(188g,產(chǎn)率92%)。步驟5合成3-環(huán)丙基-l-(2-氟_4_碘-苯基)_6_甲基氨基_1Η_嘧啶_2,4_二酮在氮氣氣氛下,往叔丁醇-乙醇[21(體積比),250ml]中加入硼氫化鈉(6.41g),隨后在室溫下攪拌混合物1小時。在水冷卻下,加入N’-[1-環(huán)丙基-3-(2-氟-4-碘-苯基)-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫-嘧啶-4-基]-N,N-二甲基-甲脒76(50.Og),隨后攪拌混合物2.5小時。在水冷卻下,依次滴加水(225ml)和10%的檸檬酸水溶液(175ml),隨后攪拌混合物3小時。過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到3-環(huán)丙基-l-(2-氟-4-碘-苯基)-6_甲基氨基-IH-嘧啶-2,4-二酮52的粗制晶體(34.5g,LC純度91%),無需純化即可用于下一反應。步驟6合成3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘-苯基)_5_羥基_6,8_二甲基_1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮在氮氣氣氛下,往3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘-苯基)_6_甲基氨基_1Η_嘧啶_2,4-二酮52(34.4g)和2-甲基-丙二酸54(15.2g)中加入乙酸酐(34.4ml),隨后在100°CT加熱攪拌混合物3小時。讓其冷卻至50°C后,滴加丙酮(68.8ml),隨后攪拌混合物30分鐘。再滴加水(172ml),隨后攪拌混合物1小時。再攪拌下讓其冷卻至室溫后,過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘-苯基)-5-羥基-6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮55的粗制晶體(37.7g,LC純度91%)。往得到的粗制晶127體(30.7g)中加入異丙醇(92.0ml),隨后在室溫下攪拌混合物4小時。過濾收集晶體并干燥,得到淺黃色晶體狀的3-環(huán)丙基-l-(2-氟-4-碘-苯基)-5-羥基-6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮55(25.9g,產(chǎn)率以76計算,58%)。步驟7合成對-甲苯磺酸3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯在氮氣氣氛下,往3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘-苯基)_5_羥基_6,8_二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮55(23.9g)中加入乙腈(167ml),隨后在冰冷卻下攪拌混合物。加入三乙胺(11.0ml)和三甲胺鹽酸鹽(2.37g),隨后滴加對-甲苯磺酰氯11(12.3g)的乙腈(72.Oml)溶液。在冰冷卻下將混合物攪拌1小時,隨后在室溫下攪拌3小時。加入甲醇(239ml),隨后在室溫下攪拌混合物1小時。過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的對_甲苯磺酸3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯77(28.7g,產(chǎn)率91%)。步驟8合成N-{3-[3-環(huán)丙基(2_氟_4_碘-苯基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氨基]-苯基}-乙酰胺往對-甲苯磺酸3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘-苯基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯77(28.Og)和3’-氨基乙酰苯胺57(13.2g)中加入N,N-二甲基乙酰胺(84.Oml)和2,6-二甲基吡啶(15.3ml),隨后在130°C下攪拌混合物4小時。在攪拌下將其冷卻,滴加甲醇(196ml),隨后在室溫下攪拌混合物。過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的N-{3-[3-環(huán)丙基-1-(2-氟-4-碘-苯基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基]-苯基}-乙酰胺58(25.2g,產(chǎn)率93%)。步驟9合成N-{3-[3-環(huán)丙基_5_(2_氟_4_碘-苯基氨基)_6,8_二甲基_2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺在氮氣氣氛下,往N-{3_[3-環(huán)丙基-l-(2-氟_4_碘-苯基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3_d]嘧啶_5_基氨基]-苯基}-乙酰胺58(45.7g)中加入四氫呋喃(366ml),隨后在室溫并攪拌下滴加28%甲醇鈉的甲醇溶液(15.7g),隨后在室溫下攪拌混合物4小時。加入乙酸(5.61ml),隨后在室溫下攪拌混合物30分鐘。在70°C的油浴并攪拌下滴加水(366ml),隨后攪拌混合物1小時。在攪拌下讓其冷卻,過濾收集晶體并干燥,得到晶體1(46.Og)N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫_2H_吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺59。將N,N-二甲基乙酰胺(184ml)加入晶體1(46.Og)中,隨后在130°C加熱并攪拌混合物。在完全溶解后,使用紙(5B)抽濾該溶液,并用N,N-二甲基乙酰胺(92.0ml)洗滌。在130°C下加熱并攪拌濾液,依次滴加1-丁醇(138ml)和水(96.Oml),并攪拌混合物30分鐘。再滴加水(46.0ml),并攪拌混合物30分鐘在攪拌下將其冷卻。過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的晶體2(41.7g)N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-乙酰胺59。往晶體2(41.5g)中加入1-丁醇-水[191(體積比),415ml],隨后在130°C下攪拌混合物18小時。在攪拌下將其冷卻,過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}_乙酰胺59(40.7g,產(chǎn)率89%)。實施例4-3N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(4_乙炔基-2-氟苯基氨基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺步驟1合成N-{3-[3-環(huán)丙基_5_(2_氟_4_三甲基甲硅烷基乙炔基苯基氨基)_6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3_d]嘧啶基]苯基}乙酰胺在氮氣氣氛下,往實施例4-1中得到的N-{3-[3-環(huán)丙基_5-(2_氟_4_碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]苯基}乙酰胺59(14.5g)中加入氯仿(145ml)、三甲基甲硅烷基乙炔60(4.99ml)和三乙胺(13.Iml)。加入碘化銅(I)(22mg)和氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(83mg),隨后在室溫下攪拌混合物20小時。減壓濃縮混合物,往殘余物中加入活性碳(435mg)和甲醇(435ml),隨后在回流加熱下攪拌混合物2小時。趁熱濾除活性碳,隨后將濾液減壓濃縮。殘余物經(jīng)過柱層祈純化(氯仿丙酮=101—41)隨后往得到的結晶中加入甲苯-丙酮[51(體積比),87ml]。在80°C下攪拌混合物1小時。讓其冷卻至室溫后,過濾收集晶體并干燥,得到淺黃色晶體狀的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3_d]嘧啶基]苯基}乙酰胺61(12.9g,產(chǎn)率93%)。步驟2合成N-{3-[3-環(huán)丙基_5_(4_乙炔基_2_氟苯基氨基)-6,8_二甲基_2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺往步驟2中得到的N-{3-[3-環(huán)丙基_5_(2_氟_4_三甲基甲硅烷基乙炔基苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺61(l.OOg)和碳酸鉀(236mg)中加入甲醇/N,N-二甲基甲酰胺[11(體積比),10.Oml],隨后在室溫下攪拌混合物20小時。用2N鹽酸中和該混合物,加入水(10.Oml),隨后在室溫下攪拌混合物1小時。過濾收集晶體并干燥,得到淺黃色晶體狀的N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(4-乙炔基-2-氟苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代_3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺62(815mg,產(chǎn)率93%)。MSESIm/e:514(M+H),512(M-H)。1H-NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ)δ0.63-0.70(m,2Η),0.91-0.99(m,2H),1.26(s,3H),2.04(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.10(s,3H),4.30(s,3H),7.01-7.06(m,1H),7.09(t,J=8.4Hz,lH),7.31(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.52(dd,J=1.6,11.6Hz,1H),7.57-7.63(m,2H),10.10(s,1H),11.10(s,1H)。實施例4-16N-{3-[5-(2-氟_4_碘苯基氨基)_3,6,8_三甲基_2,4,7_三氧代_3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺步驟1合成1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基脲在氮氣氣氛下,往N,N-羰基二咪唑(61.4g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(300ml)和三乙胺(52.8ml)并在冰冷卻及攪拌下滴加2-氟-4-碘苯胺47(74.8g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(75ml)。滴加完畢后,在室溫下將混合物攪拌5小時。用冰冷卻反應混合物,隨后滴加40%甲基胺的甲醇溶液(60ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時,攪拌下將反應混合物滴加至水-甲苯[21(體積比),1125ml]。過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到無色晶體狀的I-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基脲63(87.9g,產(chǎn)率94.8%)。步驟2合成1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基嘧啶_2,4,6_三酮在氮氣氣氛下,往步驟1中得到的1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基脲63(87.9g)和丙二酸4(31.Ig)中加入乙酸酐(264ml)和乙酰氯(42.5ml),隨后在65°C下攪拌混合物3小時。讓其冷卻至室溫后,在攪拌下將反應混合物滴加至水-甲苯[21(體積比),800ml],接著加入己烷(132ml)。過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到淺黃色晶體狀的1-(2_氟-4-碘苯基)-3_甲基嘧啶-2,4,6-三酮64(75.3g,產(chǎn)率69.5%)。步驟3合成6-氯-l-(2-氟_4_碘苯基)_3_甲基-IH-嘧啶_2,4_二酮在氮氣氣氛下,往1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基嘧啶-2,4,6-三酮64(75.3g)中加入磷酰氯(116.3ml),隨后在室溫攪拌下滴加二甲基苯胺(39.5ml)和水(11.6ml)。滴加完畢后,在125°C下攪拌混合物1小時。讓其冷卻至室溫后,在攪拌下將反應混合物滴加至冰水(500ml)/氯仿(150ml)中。將混合物在室溫下攪拌1小時,隨后加入氯仿(150ml)。分離有機層,接著用水(300ml)和鹽水(300ml)洗滌,隨后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾除無水硫酸鈉,隨后將濾液減壓濃縮。往殘余物的氯仿溶液(250ml)中加入硅膠(200ml),隨后攪拌混合物。濾除硅膠并用氯仿/乙酸乙酯[101(體積比),11]洗滌。減壓濃縮濾液,得到淺黃色晶體狀的6-氯-l-(2-氟-4-碘苯基)-3_甲基-IH-嘧啶-2,4-二酮65和6-氯-3-(2-氟-4-碘苯基)-1_甲基-IH-嘧啶-2,4-二酮66為65的混合物(75.7g,產(chǎn)率95.6%)。步驟4合成1-(2_氟-4-碘苯基)_3_甲基_6_甲基氨基_1Η_嘧啶_2,4_二酮往步驟3中得到的6-氯-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基-IH-嘧啶-2,4-二酮65和6-氯-3-(2-氟-4-碘苯基)-1_甲基-IH-嘧啶-2,4-二酮66為65的混合物(75.7g)中加入甲醇(227ml)和40%甲胺的甲醇溶液(152ml),隨后在室溫下攪拌混合物2.5小時。減壓濃縮反應混合物,隨后往殘余物中加入甲苯(150ml)和水(150ml),隨后將混合物在回流攪拌下加熱30分鐘。讓其冷卻至室溫后,過濾收集晶體并干燥,得到淺黃色晶體狀的1-(2_氟-4-碘苯基)-3_甲基-6-甲基氨基-IH-嘧啶-2,4-二酮67與3-(2-氟-4-碘苯基)-1-甲基-6-甲基氨基-IH-嘧啶-2,4-二酮68為65的混合物(59.6g,產(chǎn)率79.9%)。步驟5合成1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-3,6,8-三甲基_1!1,8!1-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮往步驟4中得到的1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基_6_甲基氨基_1Η_嘧啶_2,4_二酮67與3-(2_氟-4-碘苯基)-1-甲基-6-甲基氨基-IH-嘧啶-2,4-二酮68為65的混合物(59.6g)和2-甲基-丙二酸54(20.7g)中加入乙酸酐(180ml),隨后在95°C攪拌下加熱混合物1小時。讓其冷卻至室溫后,減壓濃縮混合物。往殘余物中加入四氫呋喃(350ml),隨后在加熱回流下攪拌混合物1小時。讓其冷卻至室溫后,濾除晶體。減壓濃縮濾液,隨后殘余物經(jīng)過柱層析純化(氯仿四氫呋喃=18I).往得到的固體中加入甲苯(150ml),隨后在加熱回流下攪拌混合物30分鐘。讓其冷卻至室溫后,過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的1-(2_氟-4-碘苯基)-5_羥基-3,6,8-三甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮69(27.0g,產(chǎn)率37%)。步驟6合成三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代_1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯在氮氣氣氛下,往步驟5中得到的1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-3,6,8-三甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮69(27.Og)中加入氯仿(200ml)和2,6-二甲基吡啶(11.Iml)并在冰冷卻及攪拌下滴加三氟甲磺酸酐56(14.9ml)。滴加完畢后,在相同溫度下攪拌混合物30分鐘,隨后在室溫攪拌混合物3小時。在冰冷卻下攪拌,往反應混合物中加入水(200ml)。分離有機層,依次用水(300ml)和鹽水(300ml)洗滌,隨后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濾除無水硫酸鎂,隨后將濾液減壓濃縮。往殘余物中加入2-丙醇(150ml),隨后在室溫加入晶種讓晶體沉淀。攪拌下加熱回流混合物30分鐘,讓其冷卻至室溫。過濾收集晶體并干燥,得到無色晶體狀的三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯70(22.9g,產(chǎn)率66%)。步驟7合成N-{3-[1_(2-氟_4_碘苯基)_3,6,8_三甲基_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氨基]苯基}甲磺酰胺往步驟6中得到的三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯70(3.OOg)和N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺44(1.14g)中加入N,N-二甲基乙酰胺(6.OOml)和2,6_二甲基吡啶(0.712ml),隨后在130°C下攪拌混合物4小時。讓其冷卻至室溫后,攪拌下加入甲醇/水[12(體積比),18.Oml]。過濾收集晶體并干燥,得到得到淺灰色固體狀的Ν-{3-[1-(2-氟~4~碘苯基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氨基]苯基}甲磺酰胺71(3.13g,產(chǎn)率98%)。步驟8合成N-{3-[5-(2_氟_4_碘苯基氨基)_3,6,8_三甲基_2,4,7_三氧代_3,4,6,7_四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺在冰冷卻下,往步驟7中得到的N-{3-[1-(2-氟_4_碘苯基)_3,6,8_三甲基_2,4,7_三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫-吡啶并[2,3_d]嘧啶_5_基氨基]苯基}甲磺酰胺71(3.IOg)的四氫呋喃懸浮液(31.0ml)中滴加叔丁醇化鉀(1.33g)、甲醇(0.482ml)和四氫呋喃(15.5ml)的混合物,隨后在冰冷卻下攪拌混合物2小時。加入乙酸(1.36ml),讓混合物升至室溫并攪拌1小時。將反應混合物濃縮,加入甲醇/水[12(體積比),45.0ml],在室溫再攪拌混合物1小時。過濾收集晶體并干燥,得到淺灰色固體狀的N-{3-[5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺72(3.018,產(chǎn)率97%)。MSESIm/e626(M+H),624(M-H)。1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.26(s,3H),3·01(s,3H),3·09(s,3H),3·21(s,3H),6.93(t,J=8.3Hz,1H),7·11-7.15(m,1H),7·20-7.28(m,2H),7·42(t,J=8.3Ηζ,1Η),7.52-7.57(m,1H),7.76-7.81(m,1H),9.94(brs,1H),11.21(brs,1H)。實施例4-144N-{3-[5-(2-氟_4_碘苯基氨基)-3-(4_羥基丁基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-乙酰胺步驟1合成(2-氟-4-碘苯基)_脲在氬氣氣氛、冰冷卻下,往2-氟-4-碘苯胺47(20.Og)和三乙胺(23.6ml)的氯仿溶液(200ml)中攪拌加入N,N-羰基二咪唑(27.4g)。在加入完成后,在冰冷卻下攪拌混合物15分鐘,隨后在室溫攪拌混合物4小時。用冰冷卻反應混合物,隨后滴加28%氨水(100ml)0將混合物在室溫下攪拌1.5小時。過濾收集沉淀的晶體,用水洗滌并干燥,得到淺紅色晶體狀的(2-氟-4-碘苯基)-脲78(23.5g,產(chǎn)率98.8%)。步驟2合成1-(2-氰基乙酰基)-3-(2-氟_4_碘苯基)-脲往(2-氟-4-碘苯基)_脲78(21.7g)和氰基乙酸73(7.88g)在N,N-二甲基甲酰胺(108ml)中的混合物中加入,隨后在室溫攪拌下滴加甲磺酰氯(7.17ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時,隨后滴加水-異丙醇[12(體積比),210ml]。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集沉淀的晶體并用水洗滌,得到1-(2-氰基乙酰基)-3-(2-氟-4-碘苯基)-脲79(濕晶體),其以濕晶體的形式用于下一步反應。步驟3合成6-氨基-l-(2-氟-4-碘苯基)-IH-嘧啶_2,4_二酮往1-(2_氰基乙?;?-3-(2_氟-4-碘苯基)_脲79(濕晶體)的水懸浮液(IlOml)中加入2N氫氧化鈉水溶液(3.96ml),隨后在85°C下加熱攪拌混合物1小時。讓其冷卻至室溫后,依次滴加2N鹽酸(3.96ml)和異丙醇(44.Oml)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時,過濾收集沉淀的晶體,用異丙醇洗滌并干燥,得到無色晶體狀的6-氨基-1-(2-氟-4-碘苯基)-IH-嘧啶-2,4-二酮80和78的混合物(21.Sg),其無需純化即可用于下一步驟。步驟4合成N,-[3-(2-氟_4_碘苯基)_2,6_二氧代_1,2,3,6_四氫嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲脒往6-氨基-1-(2-氟-4-碘苯基)-IH-嘧啶_2,4_二酮80和78的混合物(21.8g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(42.0ml)和N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(21.Oml),隨后在室溫下攪拌混合物4.5小時。在室溫攪拌下加入異丙醇(20.Oml),隨后滴加水(IOOml)。將混合物在室溫下攪拌45分鐘,隨后過濾收集沉淀的晶體,用水洗滌并干燥,得到無色晶體狀的N’-[3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶_4_基]-N,N-二甲基甲脒81(21.7g,產(chǎn)率67.7%,以78計算)。步驟5合成N’-[3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4_甲氧基芐基)_2,6_二氧代_1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲脒在室溫下往N,-[3-(2-氟-4-碘苯基)_2,6_二氧代_1,2,3,6_四氫嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲脒81(20.Og)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(150ml)中加入1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]4^一-7-烯(14.9ml)和4-甲氧基芐基氯82(10.Iml)。在75°C、攪拌下將混合物加熱2.5小時,加入1,8_二氮雜二環(huán)[5.4.0]-i^一-7-烯(7.50ml)和4-甲氧基芐基氯(4.OOml),隨后在相同溫度下攪拌并加熱混合物2.5小時。讓其冷卻至室溫后,依次滴加異丙醇(150ml)和水(300ml)。在室溫將混合物攪拌過夜,隨后過濾收集沉淀的晶體并干燥,得到黃色晶體狀的N’-[3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4_甲氧基芐基)_2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲脒83(20.2g,產(chǎn)率77.8%)。步驟6合成1-(2-氟-4-碘苯基)_3_(4_甲氧基芐基)_6_甲基氨基_1Η_嘧啶_2,4_二酮在室溫攪拌下,往硼氫化鈉(326mg)的叔丁醇/乙醇[21(體積比),18.Oml]的懸浮液中加入N,-[3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基芐基)-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲脒83(3.OOg)。將混合物在室溫下攪拌1小時,隨后在65°C攪拌2小時。在相同溫度攪拌下依次加入水(30.0ml)和氯化銨(46Img),隨后攪拌混合物讓其冷卻至室溫。用乙酸乙酯萃取反應溶液兩次。合并有機層,依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,隨后減壓濃縮。經(jīng)柱層析純化得到的粗制產(chǎn)物,得到淺黃色固體狀的1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-6-甲基氨基-IH-嘧啶-2,4-二S84(2.57g,產(chǎn)率93.1%)步驟7合成1-(2-氟-4-碘苯基)_5_羥基_3_(4-甲氧基芐基)_6,8_二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮往1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基芐基)_6_甲基氨基_1Η_嘧啶_2,4_二酮84(13.3g)的乙酸酐懸浮液(13.0ml)中加入2-甲基-丙二酸54(4.90g),隨后在90°C攪拌下加熱混合物3小時,在100°C攪拌下加熱混合物1小時。讓其冷卻至約50°C后,滴加丙酮(13.3ml),隨后再加入水(75.Oml)。在加入晶種化合物85后,加入丙酮(30.Oml),并攪拌混合物1.5小時。加入水(30.Oml)并攪拌混合物45分鐘,并讓其冷卻至室溫。過濾收集沉淀的晶體,用水洗滌并干燥,得到淺赭色晶體狀的1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-3-(4-甲氧基芐基)-6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7_三酮85(14.Ig,產(chǎn)率90.7%)。步驟8合成三氟甲磺酸1-(2_氟-4-碘苯基)-3_(4_甲氧基芐基)_6,8_二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯在氬氣氣氛、冰冷卻下,往1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基_3_(4-甲氧基芐基)_6,8-二甲基-1H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7-三酮85(14.Ig)的氯仿溶液(70.Oml)中加入2,6-二甲基吡啶(3.79ml)和三氟甲磺酸酐56(5.47ml),隨后在冰冷卻下攪拌混合物1小時,在室溫下攪拌混合物1.5小時。往反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿讓其分離。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層一次,IN的鹽酸洗滌兩次,用飽和的氯化鈉水溶液洗滌一次,隨后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后,減壓濃縮濾液。往得到的粗制產(chǎn)物中加入異丙醇(35.Oml),隨后在95°C的外部溫度下加熱并攪拌混合物30分鐘。讓其攪拌下冷卻至室溫后,加入異丙醇(35.0ml),并攪拌混合物1小時。過濾收集沉淀的晶體,異丙醇洗滌并干燥,得到棕色晶體狀的三氟甲磺酸1-(2_氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基芐基)_6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基酯86(14.4g,產(chǎn)率82.8%)。步驟9合成N-{3-[1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基芐基)_6,8_二甲基_2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基氨基]-苯基}-乙酰胺往三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基芐基)_6,8_二甲基_2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶并[2,3-d]嘧啶_5_基酯86(1.IOg)和3,-氨基乙酰苯胺57(285mg)中加入N,N-二甲基乙酰胺(2.20ml)和2,6-二甲基吡啶(221μ1),隨后在130°C下攪拌混合物2小時。讓其冷卻至室溫后,攪拌下滴加甲醇(12.0ml)。過濾收集沉淀的晶體,用甲醇洗滌并干燥,得到無色晶體狀的N-{3-[1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氨基]-苯基}-乙酰胺87(1.04g,產(chǎn)率94.6%)。步驟10合成N-{3-[5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(4-甲氧基芐基)_6,8_二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺往28%甲醇鈉的甲醇溶液(305mg)中加入四氫呋喃(4.OOml)和N-{3-[1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-6,8_二甲基-2,4,7-三氧代_1,2,3,4,7,8-六氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氨基]-苯基}-乙酰胺87(1.OOg)。用四氫呋喃(4.OOml)洗滌器壁。將混合物在室溫下攪拌1.5小時,加入2N鹽酸(900μ1),隨后減壓濃縮混合物。往殘余物中加入異丙醇、甲醇和水,并在回流后,讓混合物攪拌下冷卻至室溫。過濾收集沉淀的晶體,用甲醇洗滌并干燥,得到無色晶體狀的Ν-{3-[5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(4_甲氧基芐基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-乙酰胺88(974mg,產(chǎn)率97.2%)。步驟11合成N-{3-[5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7_四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺在水浴中,往N-{3-[5-(2-氟_4_碘苯基氨基)_3_(4-甲氧基芐基)_6,8_二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺88(960mg)的苯甲醚懸浮液(10.Oml)中攪拌加入氯化鋁(1.94g)。將混合物在室溫下攪拌37小時,滴加甲醇(12.0ml),隨后減壓濃縮混合物。將得到的殘余物溶解在甲醇(12.0ml)中,并在水浴中攪拌滴加2N鹽酸(20.Oml)。將混合物在室溫下攪拌1小時,加入己烷(10.0ml),并攪拌混合物1小時。過濾收集沉淀的晶體,用己烷、水和甲醇洗滌并干燥,得到無色晶體狀的N-{3-[5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-乙酰胺89(620mg,產(chǎn)率78.1%)0步驟12合成N-{3-[3-(4-芐氧基丁基)-5_(2_氟_4_碘苯基氨基)_6,8_二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺在氬氣氣氛、冰冷卻下,往N-{3-[5_(2-氟_4_碘苯基氨基)_6,8_二甲基_2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-乙酰胺89(75.Omg)、4_芐氧基丁醇90(25.0μ1)和三苯基膦(37.Omg)的四氫呋喃懸浮液(1.00ml)中加入偶氮二甲酸二異丙酯(28.0μ1)。在相同溫度下攪拌混合物2小時,隨后加入4-芐氧基丁醇(13.0μ1)、三苯基膦(19.Omg)和偶氮二甲酸二異丙酯(14.0μ1)。在相同溫度下攪拌混合物1小時,隨后加入水和乙酸乙酯讓其分離。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機層,經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)過柱層析純化(氯仿乙酸乙酯=21—11)和薄層色譜(己烷丙酮=11)進一步純化,得到淺黃色非晶形的Ν-{3-[3-(4-芐氧基丁基)-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}_乙酰胺91(74mg,產(chǎn)率77%)。步驟13合成N-{3-[5-(2-氟_4_碘苯基氨基)-3-(4-羥基丁基)_6,8_二甲基_2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺在回流下,將N-{3-[3-(4-芐氧基丁基)_5_(2-氟_4_碘苯基氨基)-6,8_二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺91(74mg)在三氟乙酸(1.OOml)中攪拌5.5小時。減壓濃縮反應混合物,隨后往殘余物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液讓其分離。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。往殘余物中加入二異丙基醚(1.00ml),隨后在60°C下攪拌混合物讓其冷卻至室溫。過濾收集結晶,用二異丙基醚洗滌并干燥,得到無色晶體狀的化合物93(26mg)。將化合物93在室溫下、飽和碳酸氫鈉水溶液(300μ1)、甲醇(300μ1)和乙酸乙酯(300μ1)的混合物溶液中攪拌1小時,并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。往殘余物中加入乙酸乙酯、己烷和乙醚,隨后在室溫下攪拌混合物1小時。過濾收集沉淀的晶體,用己烷洗滌并干燥,得到無色晶體狀的Ν-{3-[5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-3-(4-羥基丁基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代_3,4,6,7-四氫-2Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-乙酰胺92(5mg,產(chǎn)率8%)。實施例4-2、4-4-15、4-17-143和4-145-148采用與實施例4-1、4-3和4_16相同的方法,得到實施例4-2、4_4_15、4-17-133和4-138-4-140的化合物。此外,米用與實施例4-144相同的方法,得到實施例4_83_86、實施例4-134-137,4-141-143和4-145-148的化合物。其和實施例4-1、4_3、4_16和4-144的結構式見表4-1至4-25。表4-1I實施例I結構式實施例結構式表4-2表4-3表4-4表4-6買施例結構式買施例結構式表4-7表4-9表4-11表4-12表4-14表4-17表4-18表4-19表4-20表4-24表4-25實施例4-149通過常規(guī)的方法處理N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)_6,8_二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-乙酰胺59,得到其鈉鹽、水合物、乙酸溶劑合物、二甲基亞砜溶劑合物、乙醇溶劑合物、硝基甲烷溶劑合物、氯苯溶劑合物、1-戊醇溶劑合物、異丙醇溶劑合物、乙二醇溶劑合物和3-甲基丁醇溶劑合物。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}-乙酰胺鈉鹽1H-NMR(DMS0_d6,400MHz)δ0.35-0.41(m,2H),0.71-0.77(m,2H),1.16(s,3H),2.02(s,3H),2.18-2.24(m,1H),3.32(s,3H),6.59(t,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),7.04(d,J=10.2Hz,1H),7·19(d,J=11.IHz,1Η),7·27(t,J=8.OHz,1Η),7·34(s,1Η),7·64(d,J=8.3Ηζ,1Η),10.00(s,1Η)。MS(ESI)m/z616[ΜΗ]+。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘-苯基氨基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代_3,4,6,7-四氫-2Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺水合物1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.63-0.70(m,2H),0.91-1.00(m,2H),1.25(s,3H),2.04(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3·08(s,3H),6·92(t,J=8·8Hz,1Η),7·00_7·05(m,1Η),7·36(t,J=8·2Hz,1Η),7.52-7.63(m,3H),7·79(dd,J=2·0,10.4Hz,1Η),10.09(s,1Η),11.08(s,1Η)。MS(ESI)m/z616[ΜΗ]+。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟_4_碘-苯基氨基)_6,8_二甲基-2,4,7_三氧代_3,4,6,7_四氫-2Η-吡啶并[4,3-d]啼啶基]-苯基}_乙酰胺乙酸溶劑合物1H-NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ)δ0.63-0.70(m,2Η),0.92-0.98(m,2H),1.25(s,3H),1.91(s,3H),2.04(s,3H),2.59-2.65(m,1H),3.08(s,3H),6.92(t,J=8·6Ηζ,1Η),7.00-7.05(m,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.53-7.62(m,3H),7.79(dd,J=10.4Hz,1H),10.08(s,1H),11.07(s,1H),11.94(s,1H)。MS(ESI)m/z616[ΜΗ]+。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘-苯基氨基)_6,8_二甲基-2,4,7_三氧代_3,4,6,7_四氫-2Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺二甲基亞砜溶劑合物1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δO.76-0.82(m,2H),1.09-1.15(m,2H),1.41(s,3H),2.14(s,3H),2·62(s,6H),2·71-2.77(m,1H),3·20(s,3H),6·70(t,J=8.4Hz,1Η),7.OO(brs,1Η),7.32(brs,2H),7.43-7.47(m,1H),7.52(dd,J=2.0,9.6Hz,1H),7.71(brs,2H),11.30(s,1H)。MS(ESI)m/z616[MH]+。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘-苯基氨基)_6,8_二甲基-2,4,7_三氧代_3,4,6,7_四氫-2H-吡啶并[4,3-d]啼啶基]-苯基}_乙酰胺乙醇溶劑合物1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.70(m,2H),0.91-1.OO(m,2H),1.06(t,J=7.1Ηζ,3Η),1.25(s,3H),2·04(s,3H),2·58-2.66(m,1H),3.07(s,3H),3·40-3.49(m,2Η),4.33(t,J=5.IHz,1Η),6·92(t,J=8.8Hz,1Η),7·00-7.05(m,1Η),7·36(t,J=8.2Ηζ,1Η),7·52-7.63(m,3H),7·79(dd,J=2.0,10.4Hz,1Η),10.08(s,1Η),11.07(s,1Η)。MS(ESI)m/z616[MH]+。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘-苯基氨基)_6,8_二甲基-2,4,7_三氧代_3,4,6,7_四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺硝基甲烷溶劑合物1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.70(m,2Η),0.91-1.OO(m,2H),1.25(s,3H),2.04(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.07(s,3H),4.42(s,2H),6·92(t,J=8.8Hz,1H),7.00-7.05(m,1H),7.36(t,J=8.2Hz,1H),7.52-7.63(m,3H),7.79(dd,J=2.0,10.4Hz,1H),10.08(s,1H),11.07(s,1H)。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代_3,1664,6,7_四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺氯苯溶劑合物1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.70(m,2Η),0.91-1.00(m,2H),1.25(s,3H),2.04(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.07(s,3H),6.92(t,J=8.8Hz,1H),7.00-7.05(m,1H),7.29-7.45(m,5H),7.50-7.63(m,3H),7.79(dd,J=2.0,10.4Hz,1H),10.08(s,1H),11.07(s,1H)。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘-苯基氨基)_6,8_二甲基-2,4,7~三氧代_3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-乙酰胺1-戊醇溶劑合物1H-Nmr(Dmso-CI6JoomHz)δ0.62-0.70(m,2H),0·86(t,J=7.0Hz,1.5H),0.90-0.99(m,2Η),1.22-1.30(m,5Η),1.35-1.44(m,1H),2.04(s,3H),2.56-2.67(m,1H),3.08(s,3H),3·33-3.41(m,1H),4.30(t,J=5.ΙΗζ,Ο.5Η),6·91(t,J=8.5Hz,1H),7.00-7.06(m,1H),7.36(t,J=8.3Hz,1H),7.52-7.62(m,3H),7.74-7.81(m,1H),10.08(s,1H),11.07(s,1H)。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘-苯基氨基)_6,8_二甲基-2,4,7~三氧代_3,4,6,7_四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺異丙醇溶劑合物1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.63-0.69(m,2H),0.91-0.98(m,2H),1.04(d,J=6.0Hz,6H),1.25(s,3H),2·04(s,3H),2·58-2.66(m,1H),3.07(s,3H),3·73-3.81(m,1Η),4.34(d,J=4.2Hz,1Η),6.92(t,J=8.7Hz,1Η),7.00-7.05(m,1Η),7.36(t,J=8.3Ηζ,1Η),7·52-7.62(m,3H),7·79(dd,J=1·8,10.2Hz,1Η),10.10(s,1Η),11.08(s,1Η)。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘-苯基氨基)_6,8_二甲基-2,4,7~三氧代_3,4,6,7_四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]-苯基}_乙酰胺乙二醇溶劑合物1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.70(m,2Η),0.91-1.00(m,2H),1.24(s,3H),2.04(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.07(s,3H),3.36-3.41(m,4H),4.37-4.44(m,2H),6.92(t,J=8.8Hz,1H),7.00-7.05(m,1H),7.36(t,J=8.2Hz,1H),7.52-7.63(m,3H),7.79(dd,J=2.0,10.4Hz,1H),10.10(s,1H),11.08(s,1H)。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2_氟_4_碘-苯基氨基)_6,8_二甲基-2,4,7~三氧代_3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]-苯基}-乙酰胺3-甲基-1-丁醇溶劑合物1H-NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ)δ0.64-0.69(m,2Η),0.85(d,J=6.7Ηζ,6Η),0.92-0.98(m,2Η),1.25(s,3Η),1·31(q,J=6.7Ηζ,2Η),1.60-1.70(m,1Η),2.04(s,3H),2.59-2.66(m,1H),3.08(s,3H),3.38-3.44(m,2H),4.26(t,J=5.1Hz,1H),6.92(t,J=8.7Hz,1H),7.01-7.05(m,1H),7.35(t,J=8.OHz,1H),7.52-7.62(m,3H),7.78(dd,J=1.9,10.2Hz,1H),10.08(s,1H),11.07(s,1H)。實施例4-150按照常規(guī)方法處理N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(4_乙炔基_2_氟苯基氨基)-6,8_二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-I-基]苯基}乙酰胺62,得到乙酸溶劑合物。N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(4_乙炔基-2-氟苯基氨基)_6,8_二甲基_2,4,7_三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基]苯基}乙酰胺乙酸溶劑合物1H-WR(DMS0-d6,400MHz)δ0.60-0.70(m,2H),0.90-1.00(m,2H),1.26(s,3H),1.91(s,3H),2.04(s,3H),2.59-2.66(m,1H),3.10(s,3H),4.29(s,1H),7.01-7.05(m,1H),7.08(t,J=8.6Hz,lH),7.31(dd,J=1.6,8.3Hz,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.52(dd,J=1.6,11.3Hz,1H),7.57-7.62(m,2H),10.09(s,1H),11.09(s,1H),11.94(s,1H)。MS(ESI)m/z514[MH]+。實施例4-151按照常規(guī)方法處理N-{3-[5-(2-氟_4_碘苯基氨基)_3,6,8_三甲基_2,4,7_三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺72,得到鈉鹽。N-{3-[5-(2-氟_4_碘苯基氨基)_3,6,8-三甲基_2,4,7_三氧代-3,4,6,7_四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}甲磺酰胺鈉鹽1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.25(s,3H),2·78(s,3H),2·97(s,3H),3·24(s,3H),6.68(t,J=8.7Hz,1H),6.77(d,J=7.5Hz,1H),6.90-7.00(m,2H),7.10-7.30(m,2H),7.37(d,J=10.OHz,1H),10.30(brs,1H)。MS(ESI)m/z626[ΜΗ]+。實施例5(癌細胞系的生長抑制效果的評價)在96孔板中以1.OXIO4細胞/90μL/孔培養(yǎng)腎癌細胞系ACHN細胞或結腸直腸的癌細胞系HT-29細胞24小時,隨后加入溶解在DMSO(二甲亞砜)中的試驗物。在18小時后,加入3H-胸腺嘧啶脫氧核苷(0.25μCi/孔)并培養(yǎng)細胞6小時。使用細胞收獲器,在UniFilter-96GF/B玻璃濾器上回收細胞并且通過TopCount(Packard)測定細胞攝取的3H放射活性。作為對照,使用DMSO并且以抑制被細胞攝取的3H放射活性至對照組的50%所需的濃度(IC5tl)來表示試驗物的活性。測試重復三次。結果如下表5-1至5-8所示。A:不少于0.ΙμΜ且少于ΙμΜB不少于0.01μΜ且少于0.ΙμΜC:少于0.01μM表5-1表5-4表5-5表5-6表5-8表6-2表6-5表6-6實施例7(細胞周期分析)在6孔板中以2.5XIO5細胞/1.8mL/孔培養(yǎng)ACHN細胞或HT-29細胞24小時,隨后加入溶解在DMSO中的試驗物(少于ΙΟμΜ)。24小時后,使用胰蛋白酶-EDTA將細胞分離并使用CyCleTESTPLUS(BECKTONDICKINSON)藥劑盒通過流式細胞術分析單個細胞的DNA量,并計算細胞在G0/G1期·S期·G2/M期的比例。使用DMSO作為對照并進行η=2次試驗。結果如下表7-1和7-2所示。Gl與DMSO比較,G0/G1期細胞比率不低于1.2倍。表7-1表7-2實施例8(裸鼠異種移植模型的評價)在乙醚麻醉下將處于對數(shù)生長期的HT-29細胞(5.0XIO6細胞/100μL/頭,懸浮于HBSS(Hanks,溶液)中)植入小鼠(Balb/c-nu/nu)右側腹部。植入5天后,測定腫瘤的長直徑和短直徑,并將小鼠分組使得每一組具有相等的平均腫瘤體積。對于分組,使用分組軟件(generalgroupingsystem(Visions)。從分組的第二天起,每天兩次重復口服給予懸浮于0.5%MC(甲基纖維素)的試驗物10天(30mg/kg)。每周測定腫瘤體積兩次并將其用作抗腫瘤活性的指數(shù)。使用0.5%MC作為對照并進行η=6-8次試驗。根據(jù)下式計算抗腫瘤活性的指數(shù)(T/C(%))。T/C(%)=(試驗物處理組的平均腫瘤體積)/(賦形劑組的平均腫瘤體積)XlOO根據(jù)下式計算腫瘤體積。腫瘤體積(mm3)=LXWXW/2(L腫瘤的長直徑(mm),W腫瘤的短直徑(mm))表8實施例9(p27蛋白質誘導試驗)在6孔板中以2.5X105細胞/1.8mL/孔培養(yǎng)ACHN細胞或HT-29細胞24小時,加入溶解在DMSO中的試驗物(0.ΙμΜ)。24小時后,使用胰蛋白酶-EDTA(乙二胺四乙酸)將細胞分離并用NuPAGELDS樣品緩沖劑(Invitrogen)溶解。使用RCDC蛋白質分析藥劑盒(BIO-RAD)測定樣品的蛋白質濃度,并使用抗-p27抗體通過Westernblotting分析樣品,其量相當于IOygBSA(牛血清白蛋白)。通過比重計測定抗-p27抗體染色帶的密度來定量P27蛋白質。使用DMSO作為對照,進行η=2次試驗并測定平均蛋白質量。結果如下表9-1至9-4所示。+:與DMSO比較,對ρ27蛋白質的誘導不低于1.5倍表9-1表9-2表9-3表9-4實施例10(MEK酶抑制活性的評價)往評價體系中加入溶解于DMSO中的試驗物,所述評價體系中混合有Raf(B-Raf或c-Raf)和MEK(MEK1或MEK2)或混合有MEK(MEK1或MEK2)和ERK2。隨后加入含[Y-32P]-ATP的ATP溶液啟動酶反應。在30°C下反應20分鐘后,將反應混合物進行SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳)并通過BioImagingAnalyzer(BAS2000,Fujiphotofilm)測定磷酸化的MEK或ERK2的放射活性。將加入對照物的溶劑的放射活性作為100%,測定試驗物的抑制率(%),并計算IC50值。進行η=1次試驗并顯示兩次或三次試驗的平均值。結果總結于表10。表10不同酶反應體系的IC5tl(WM)實施例11(小鼠膠原關節(jié)炎模型的評價)用Freimd’s完全輔料將牛II型膠原(100μg)重新懸浮并將其皮內給予(首次免疫法)小鼠(DBA/1)的尾頭。三周后,作為加強免疫給予尾頭相同的膠原,從而誘發(fā)多種關節(jié)炎。在一天一次強制口服給予試驗物38天后立即進行首次免疫,隨后在加強免疫后每周一次計算關節(jié)炎得分來檢查關節(jié)炎發(fā)作抑制效果。對于關節(jié)炎得分,小鼠的各個四肢的腫脹水平以4個水平記分,并取四肢的平均得分作為各個體的關節(jié)炎得分。進行η=16次試驗。在加強免疫(在持續(xù)給予38天后)后17天溶劑給予組的關節(jié)炎得分為2.2和對于lmg/kg的實施例4-1化合物的乙酸溶劑合物給予組關節(jié)炎得分為0.57(ρ<0.001,wilcoxson試驗),因而對關節(jié)炎發(fā)作表現(xiàn)出顯著的抑制作用。實施例12(炎癥細胞因子產(chǎn)生的評價)實施例4-1和實施例4-16的化合物抑制LPS刺激人外周血衍生的單核細胞(PBMC)產(chǎn)生TNF-α或IL-6。還可得到與實施例1-1至1-148相同的或如必要采用其他常規(guī)方法得到的表11-1至11-9所示化合物。表11-1表11-3Py吡啶基,Ph苯基Bzl芐基表11-4表11-6表11-8上述表1-1至表4-25所示的實施例化合物的MS和NMR數(shù)據(jù)見下。實施例1-1MSESIm/e:590,592(M+H),588,590(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2H),0·99-1.08(m,2H),2·64-2.70(m,4Η),3·02(s,3H),5·36(s,1Η),7·13(d,J=9.OHz,1Η),7·24-7.30(m,2Η),7·43-7.54(m,3H),7.74(d,J=9.OHz,1H),10.00(brs,1H),10.53(brs,1H).實施例1-2實施例1-3實施例1-4MSESIm/e:470,471(M+H),473,474,469(M-H),470,471.1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ2.68(s,3Η),5.47(s,1H),7.24-7.63(m,14H),10.63(brs,1H).實施例1-5MSESIm/e:470,471(M+H),473,474,469(M-H),470,471.1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ2.68(s,3Η),5.60(s,1H),7.25-7.57(m,14H),10.52(brs,1H).實施例1-6MSESIm/e451(M+H),449(M-H).[1051]1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δ2.34(s,3h),2·88(s,3h),5·79(S,1h),7·08-7.18(m,4Η),7.27-7.32(m,2Η),7.37-7.54(m,8H),10.24(s,1H).實施例1-7.MSESIm/e:480(M+H).1H-NMR(CDCl3,400ΜΗζ)δ2.87(s,3H),2.95(s,6H),5.66(s,1H),6.67-6.73(m,2H),7.05-7.11(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.37-7.55(m,8H),10.24(s,1H).實施例1-8MSESIm/e455(M+H),453(M-H)·1H-NMR(CDCl3,400ΜΗζ)δ2.88(s,3Η),5.69(s,1H),7.03-7.10(m,2H),7.17-7.23(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.37-7.55(m,8H),10.24(s,1H).實施例1-9MSESIm/e467(M+H),465(M-H)·1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ2.88(s,3H),3.81(s,3H),5.67(s,1H),6.86-6.95(m,2H),7.12-7.20(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.37-7.58(m,8H),10.14(s,1H).實施例1-10MSESIm/e485(M+H),483(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ2.86(s,3H),4.32(d,J=4.0Hz,2H),5.39(s,1H),7.23-7.31(m,6H),7.34-7.38(m,2H),7.39-7.52(m,6H),9.03(t,J=6.OHz,1H)·實施例1-11MSESIm/e:515,517(M+H),513,515(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ)δ2.67(s,3Η),5.56(s,1H),7.25-7.29(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.41-7.55(m,8H),7.57-7.61(m,2H),10.48(s,1H).實施例1-12實施例1-13實施例1-14MSESIm/e:485(M+H).1H-WR(DMS0-d6,400MHz)δ2.74(s,3H),3·22(s,3H),6·03(s,1H),6·99-7.05(m,4Η),7.21-7.25(m,2Η),7.32-7.40(m,3H),7.44-7.54(m,5H).實施例1-15MSESIm/e,443(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ1.17-1.95(m,11Η),2.63(s,3Η),5.28(s,1H),7.31-7.55(m,10H),8·76(d,J=6.OHz,1Η)·實施例1-16MSESIm/e481(M+H),479(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ2.88(s,3H),5·69(s,1Η),5·99(s,2H),6·85-6.82(m,3H),7.28-7.34(m,2H),7.37-7.58(m,8H),10.12(s,1H).實施例1-17MSESIm/e:505,507(M+H),503,505(M-H)·1H-NMR(CDCl3,400ΜΗζ)δ2.90(s,3Η),5.87(s,1H),7.07-7.11(m,1H),`[1108]實施例1-27MSESIm/e:520(M+H).1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δi.54-l.62(m,4H),i.67-1.75(m,4H),2.87(s,3H),3.14(t,J=5.6Hz,2H),5.70(s,1H),6.87-6.93(m,2H),7.06-7.11(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.37-7.54(m,8H),10.09(s,1H).實施例1-28MSESIm/e508(M+H),506(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ1.16(t,J=7.1Hz,6H),2.87(s,3H),3.34(q,J=7.IHz,4H),5.65(s,1H),6.60-6.65(m,2H),7.00-7.06(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.36-7.54(m,8H),9.98(s,1H).實施例1-29MSESIm/e527(M+H),525(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ2.88(s,3h),3·97(s,2h),5·83(s,1η),7·12-7.58(m,19Η),10.29(s,1Η).實施例1-30MSESIm/e522(M+H),520(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ2.66(s,3H),3·10-3.13(m,4H),3·73-3.76(m,4H),5.32(s,1H),7.01(d,J=9.0Hz,2H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),7.35—7.57(m,10H),10.20(brs,1H).實施例1-31MSESIm/e493(M+H),491(M-H).1H-Nmr(Dmso-C^oomHz)δo.90(t,j=8.OHz,3h),i.26-1.36(m,2H),1.52-1.60(m,2H),2.58(t,J=8.0Hz,2H),2.66(s,3H),5.46(s,1H),7.18(d,J=8.OHz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.35-7.37(m,2H),7.41-7.54(m,8H),10.36(brs,1H).實施例1-32MSESIm/e409(M+H),407(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ3.46(s,3H),3·48(s,3H),5·49(s,1H),7·28-7.34(m,4H),7.41-7.53(m,5H),10.44(brs,1H).實施例1-33MSESIm/e505(M+H),503(M-H).1H-Nmr(Dmso-CI6^oomHz)δ2.67(s,3h),5.78(s,!h),7.34(d,j=8·0ηζ,2η),7.40-7.53(m,10H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),10.75(brs,1H).實施例1-34MSESIm/e485(M+H),483(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ2.32(s,3H),2.67(s,3H),5.35(s,1H),7.23-7.56(m,13H),10.48(brs,1H).實施例1-35MSESIm/e409(M+H),407(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ2.61(s,3H),3.26(s,3H),5.50(s,1H),7.35(d,J=20128-7.34(m,2H),6.0Hz,2H),7.44-7.54(m,5H),7.49(d,J=6.OHz,2H),10.62(brs,1H).1135]實施例1-361136]MSESIm/e:431(M+H).1137]1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δι.00(S,9H),2.86(s,3H),2.92(d,J=8·0Ηζ,2Η),43(s,1Η),7.24-7.29(m,2Η),7.34-7.53(m,8H),8.78(t,J=6.OHz,1Η)·1138]實施例1-371139]MSESIm/e:481(M+H),479(M-H).1140]1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ2.70(s,3H),5·85(s,1H),7·36-7.54(m,10H),7·43(d,=9.0Hz,2H),7.97(d,J=9.0Hz,2H),10.81(brs,1H).1141]實施例1-381142]MSESIm/e465(M+H),463(M-H).1143]1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ1.18(t,J=7·5Hz,3Η),2·63(q,J=7·5Hz,2Η),2·88(s,3Η),5.43(s,1Η),7.20-7.36(m,6Η),7.39-7.57(m,8H),10.07(s,1H).實施例1-391144]MSESIm/e507(M+H),505(M-H).1145]1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ0.78(t,J=7.3Hz,6H),1.44-1.77(m,4Η),:·25-2.38(m,1Η),2.89(s,3Η),5.85(s,1Η),7.10-7.19(m,4H),7,.38-7.57(m,8H),10.28(s,1H).1146]實施例1-401147]MSESIm/e535(M+H),533(M-H).1148]1H-NmiUCDCI3,300MHz)δ0.85(t,J=7.4Hz,6H),1..45-1.64(m,4H),2.45-2.58(m,1H),2.89(s,3H),5.84(s,1H),7.28-7.34(m,2H),7.38-7.57(m,8H),10.27(s,1H).1149]實施例1-411150]MSESIm/e497(M+H),495(M-H).1151]1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δO.79-1.00(m,4H),1.70-1.78(m,1H),5.73(S,1H),.12-7.18(m,2H),7.26-7.34(m,4H),7.35-7.55(m,8H),10.35(s,1H).1152]實施例1-421153]MSESIm/e539,541(M+H),537,539(M-H).1154]1H-NMR(CDCl3,400ΜΗζ)δ2.92(s,3Η),5.80(s,1H),7.14-7.19(m,2H),.19-7.24(m,2H),7.30-7.36(m,4H),7.45-7.51(m,4H),10.24(s,1H).1155]實施例1-431156]MSESIm/e485(M+H),483(M-H).1157]iH-NMlUDMSO-dedOOMHz)δ1.57(s,3H),2.76(s,3H),6.93(d,J=9·0Ηζ,2Η),.31-7.54(m,12Η),10.07(brs,1Η).1158]實施例1-441159]MSESIm/e477(M+H),475(M-H).1160]1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.07-1.85(m,11H),2·60(s,3H),4·65-4.65(m,1H),5.49(s,1H),7.35-7.54(m,5H),10.63(brs,1H).實施例1-4508-1.24(m,4H),10-7.18(m,4H),[1162]MSESIm/e485(M+H),483(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ2.63(s,3Η),5.10(brs,2H),5.51(s,1H),7.24-7.56(m,14H),10.57(s,1H).實施例1-46MSESIm/e:452(M+H).iH-NMlUDMSO-dedOOMHz)δ2.67(s,3H),5·47(s,1H),7·19(d,J=9·0Ηζ,2Η),7.29(d,J=6.ΟΗζ,2Η),7.35-7.40(m,2Η),7.41-7.57(m,8Η),10.40(s,1Η)·實施例1-47MSESIm/e421(M+H),419(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ2.19-2.30(m,2H),4.09-4.20(m,4H),5.73(s,1H),7.11-7.19(m,2H),7.23-7.36(m,4H),7.45-7.60(m,3H),10.49(s,1H).實施例1-48MSESIm/e453(M+H),451(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ2.65(s,3H),5.08(s,1H),6.07(brs,2H),6.52(d,J=9.OHz,1H),7·29-7.57(m,11H),7·80(d,J=3.ΟΗζ,1Η),9·94(brs,1Η).實施例1-49MSESIm/e466(M+H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ2.67(s,3H),2·86(s,3H),5·50(s,1H),7.33-7.57(m,14H),10.44(brs,1H).實施例1-50MSESIm/e479(M+H),477(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.90(t,J=7.3Hz,3H),1.51-1.66(m,2H),2·57(t,J=7.5Hz,2H),2.88(s,3H),5.43(s,1H),7.17-7.30(m,4H),7.30-7.37(m,2H),7.39-7.58(m,8H),10.07(s,1H).實施例1-51MSESIm/e493(M+H),491(M-H).1H-NmiUCDCI3,300MHz)δ0.88(t,J=6.ΟΗζ,3H),1.26-1.38(m,2Η),1.49-1.61(m,2Η),2.55-2.61(m,2Η),2.88(s,3Η),5.43(s,1H),7.14-7.34(m,6H),7.39-7.56(m,8H),10.07(brs,1H).實施例1-52MSESIm/e528(M+H),526(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ2.15(s,6H),2·12-2.22(m,2Η),3·72(t,J=6.5Hz,2H),5.81(s,1H),7.15-7.21(m,2H),7.26-7.35(m,4H),7.40-7.56(m,8H),10.35(s,1H).實施例1-53MSESIm/e485(M+H),483(M-H).1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δ2.24(s,3H),2·88(s,3H),5·39(s,1H),7·17-7.20(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.37-7.55(m,9H),10.04(s,1H).實施例1-54MSESIm/e472(M+H),470(M-H).[1190]1H-NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ)δ2.68(s,3Η),5.50(s,1H),7.34-7.38(m,2H),7.41-7.57(m,9H),7.87(dd,J=4.0,8.OHz,1H),8.37(d,J=4.OHz,1H),10.49(s,1H)·實施例1-55MSESIm/e494(M+H),492(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ2.15(s,3H),2.64(s,3H),2.90(s,6H),4.92(s,1H),6.63(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),6.69(d,J=3.0Hz,1H),7.03(d,J=9.OHz,1H),7.36-7.57(m,10H),9.89(s,1H).實施例1-56MSESIm/e497(M+H),495(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ4.24(d,J=4.2Hz,2H),4.87(d,J=16.9Hz,1H),5.02(d,J=10.4Hz,1H),5.40-5.51(m,1H),5.83(s,1H),7.16-7.21(m,2H),7.26-7.30(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.36-7.41(m,2H),7.43-7.55(m,6H),10.40(s,1H).實施例1-57MSESIm/e482(M+H),480(M-H).1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ2.93(s,3Η),6.20(s,1H),7.28-7.33(m,2H),7.35-7.44(m,4H),7.46-7.59(m,6H),8.20-8.27(m,2H),10.95(s,1H).實施例1-58MSESIm/e451(M+H),449(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.83(d,J=9·OHz,6Η),1·90-2.04(m,1Η),3.45(s,3H),3.98(d,J=9.0Hz,2H),5.50(s,1H),7.28-7.34(m,4H),7.43-7.55(m,5H),10.30(brs,1H).實施例1-59MSESIm/e444(M+H),442(M-H)·1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ3.14(s,3H),5.22(s,1Η),6.96-7.03(m,2H),7.17-7.41(m,5H),7.41-7.55(m,3H),7.60(d,J=3.7Hz,1H),7.89(d,J=3.7Hz,lH),11.57(s,1H).實施例1-60MSESIm/e457(M+H),455(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ5.70(s,1h),7.14-7.12(m,2h),7.30-7.43(m,6H),7.43-7.65(m,6H),10.48(s,1H).實施例1-61MSESIm/e466(M+H),464(M-H).1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ2.95(s,3H),5.56(s,1H),6.65-6.75(m,2H),7.02-7.14(m,2H),7.29-7.67(m,10H),10.18(s,1H).實施例1-62MSESIm/e506(M+H),504(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ2.96(6η,s),4.23(d,j=4.7hz,2h),4.88(d,j=17.3Hz,1H),5.02(d,J=10.6Hz,1H),5.40-5.55(m,1H),5.69(s,1H),6.68-6.75(m,2H),7.07-7.14(m,2H),7.27-7.33(m,2H),7.37-7.56(m,8H),10.10(s,1H).[1215]實施例1-63MSESIm/e:472(M+H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ2.72(s,3H),7.16(d,J=9.OHz,1H),7.34-7.42(m,2Η),7.43-7.60(m,10Η),7.82(dd,J=3.0,6.OHz,1Η),8.42(d,J=3.OHz,1Η),11.68(s,1Η).實施例1-64MSESIm/e:487(M+H).1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ2.94(s,3H),3.12(s,6H),7.26-7.32(m,2H),7.34-7.54(m,8H),7.68(s,1H),9.00(d,J=4.8Hz,1H),10.26(d,J=5.8Hz,1H).實施例1-65MSESIm/e480(M+H),478(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.24(t,J=7.3Hz,3H),2.68(s,3H),3.27(q,J=7.3Hz,2H),5.53(s,1H),7.29-7.60(m,16H),10.46(s,1H).實施例1-66MSESIm/e478(M+H),477(M-H).1H-匪R(DMS0-d6,300MHz)δ1.16(d,J=6.8Hz,6Η),2.65(s,3Η),3.05-3.15(m,1H),5.00(s,1H),7.27-7.54(m,14H),10.19(brs,1H).實施例1-67MSESIm/e485(M+H),483(M-H)·1H-Wr(Dmso-CI6JoomHz)δO.56(t,J=7.0Hz,3H),3.55(q,2H,J=7.OHz),5.53(s,1H),7.10-7.13(m,2H),7.32-7.56(m,12H),10.49(brs,1H).實施例1-68MSESIm/e528(M+H),526(M-H).1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δ2.15(s,6H),2·88(s,3H),3·31(s,2H),5·65(s,1Η),7.21-7.54(m,13H),10.50(s,1H).實施例1-69MSESIm/e493(M+H),491(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ0.84(d,J=6.6Hz,6H),1·78-1.88(m,1H),2·45(d,J=7.2Hz,2H),2.67(s,3H),5.15(s,1H),7.20-7.53(m,14H),10.24(brs,1H).實施例1-70MSESIm/e-.499,501(M+H),497,499(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ2.37(s,3H),2·38(s,3H),2·70(s,3H),5·54(s,1H),7.21-7.50(m,12H),10.51(brs,1H).實施例1-71MSESIm/e-.507,508(M+H),505,506(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.85(d,J=6.5Hz,6H,),1.37-1.42(m,2H),1.49-1.53(m,1H),2.50-2.58(m,2H),2.67(s,3H),5.12(s,1H),7.24-7.55(m,14H),10.23(brs,1H).實施例1-722051243]MSESIm/e499(M+H),497(M-H).1244]1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ2.12-2.44(m,6H),2.84(s,3H),5.83(brs,1Η),.05-7.48(m,12Η),10.47-10.57(m,1H).1245]實施例1-731246]MSESIm/e522(M+H),520(M-H).1247]1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.91(t,J=7.3Ηζ,3Η),1.49-1.66(m,2H),2.50(t,J=7Ηζ,2Η),2·87(s,3H),2·95(s,6H),5·33(s,1Η),6·54-6.63(m,2Η),7.01-7.08(m,1Η),.30-7.37(m,2Η),7.38-7.58(m,8Η),9.80(s,1H).1248]實施例1-741249]MSESIm/e506(M+H),504(M-H).1250]1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ1.91-2.03(m,2Η),2·73(t,J=6.4Ηζ,2Η),2·87(s,3H),.88(s,3H),3.22(t,J=5.7Hz,2H),5.68(s,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),6.79-6.85(m,H),6.87-6.93(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.36-7.58(m,8H),10.00(s,1H).1251]實施例1-751252]MSESIm/e531,533(M+H),529,531(M-H).1253]1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ2·63(s,3H),3·72(s,3H),3·73(s,3H),;5.45(s,1H),.97(t,J=9.1Ηζ,4Η),7·16-7.42(m,8H),10.46(brs,1H).1254]實施例1-761255]MSESIm/e499,501(M+H),497,499(M-H).1256]1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ2.26(s.3H),2.27(s,3H),2·63(s,3H).5.46(s,1H),.09-7.42(m,12H),10.42(brs,1H).1257]實施例1-771258]MSESIm/e483,485(M+H),481,483(M-H).1259]1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ2.68(s,3H),5.45(s,1H),7.00-7.64(m,10H),0.35(brs,1H).1260]實施例1-781261]MSESIm/e423(M+H),421(M-H).1262]1H-WR(O)Cl3,400MHz)δ1.30(t,J=6.9Hz,3H),2.82(s,3H),4.08(q,J=7.OHz,2H),5.77(s,1H),7.19-7.25(m,2H),7.31-7.39(m,4H),7.41-7.54(m,3H),10.53(s,1H).1263]實施例1-791264]MSESIm/e:507,508(M+H),505,503(M-H)·1265]1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ2.64(s,3H),5.46(s,1Η),7.23-7.51(m,12Η),0.37(brs,1Η).1266]實施例1-801267]MSESIm/e463(M+H),461(M-H).1268]1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ1.52-1.67(m,2h),1.82-2.02(m,4h),2·04-2.20(m,2H),2.80(s,3H),5.21-5.37(m,1H),5.75(s,1H),7.18-7.28(m,2H),7.30-7.56(m,7H),0.54(s,1H).1269]實施例1-81206[1270]MSESIm/e437(M+H),435(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ1.51(d,J=7.0Ηζ,6Η),2·81(s,3H),5·09-5.23(m,1H),5.75(s,1H),7.18-7.28(m,2H),7.29-7.55(m,7H),10.53(s,1H).實施例1-82MSESIm/e437(M+H),435(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.66-1.79(m,2H),2.82(s,3H),3.96(t,J=7.6Hz,2H),5.77(s,1H),7.20-7.25(m,2H),7.32-7.40(m,4H),7.41-7.54(m,3H),10.54(s,1H).實施例1-83MSESIm/e451(M+H),449(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.34-1.47(m,2H),1.62-1.73(m,2H),2·81(s,3H),3·99(t,J=7.6Ηζ,2Η),5·76(s,1Η),7·18-7.24(m,2Η),7.31-7.39(m,4Η),7.41-7.52(m,3Η),10.53(s,1Η).實施例1-84MSESIm/e435(M+H),433(M-H).1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δο.81-0·90(m,2H),1.14-1.24(m,2H),2·71-2.81(m,1Η),2·81(s,3H),5·77(s,1Η),7.17-7.24(m,2H),7.27-7.39(m,4H),7.39-7.52(m,3Η),10.38(s,1Η).實施例1-85MSESIm/e423(M+H),421(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ2.25-2.30(m,3H),2.51-2.57(m,3H),3.26-3.31(m,3H),5.48-5.52(m,1H),7.24-7.55(m,8H),10.74(s,1H).實施例1-86MSESIm/e423(M+H),421(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ2.35(s,3H),2·65(s,3H),3·26(s,3H),5·51(s,1H),7.23-7.32(m,3Η),7.32-7.45(m,3Η),7.46-7.54(m,2H),10.64(s,1H).實施例1-87MSESIm/e423(M+H),421(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ2·37(s,3H),2·63(s,3H),3·26(s,3Η),5.50(s,1Η),7.29-7.39(m,6H),7.46-7.53(m,2H),10.64(s,1H).實施例1-88MSESIm/e444(M+H),442(M-H).1H-WR(O)Cl3,300ΜΗζ)δ0.82-0.91(m,2H),1.13-1.23(m,2H),2.71-2.80(m,1H),2.80(s,3H),2.97(s,6H),5.62(s,1H),6.69-6.77(m,2H),7.08-7.16(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.38-7.52(m,3H),10.07(s,1H).實施例1-89MSESIm/e479,481(M+H),477,479(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.81-0.91(m,2h),1.15-1.26(m,2h),2·71-2.82(m,1H),2.82(s,3H),5.80(s,1H),7.13-7.21(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.39-7.56(m,5H),10.41(s,lH).實施例1-90MSESIm/e477(M+H),475(M-H).1H-Nmr(CdcI3JOOmHz)δ2.84(s,3H),4.75(q,J=8.4Hz,2H),5.76(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.31-7.42(m,4H),7.43-7.57(m,3H),10.20(s,1H).實施例1-91MSESIm/e513(M+H),511(M-H).1H-匪R(DMS0-d6,300MHz)δ0.64(t,J=6.0Hz,3H),1.21-1.41(m,2H),2.15(t,J=7.5Hz,2H),2.76(s,3H),6.93-7.07(m,2H),7.27-7.37(m,4H),7.39-7.64(m,8H),9.92(s,1H).實施例1-92MSESIm/e521,523(M+H),519,521(M-H).1H-Nmr(CdcI3JOOmHz)δ2.85(s,3H),4.75(q,J=8.4Hz,2H),5.78(s,1H),7.14-7.22(m,2H),7.32-7.40(m,2H),7.44-7.58(m,5H),10.20(s,1H).實施例1-93MSESIm/e486(M+H),484(M-H)·1H-Nmr(CdcI3JOOmHz)δ2.83(s,3H),2.97(s,6H),4.75(q,J=8·4Ηζ,2Η),5.61(s,1Η),6.67-6.81(m,2H),7.08-7.18(m,2H),7.32-7.40(m,2H),7.41-7.56(m,3H),9.92(s,1H).實施例1-94MSESIm/e457(M+H),455(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.18(t,J=6.7Hz,3H),2.66(s,3H),3.93(q,J=6.7Hz,2H),5·50(s,1H),7.36(d,J=9.0Hz,2H),7·46-7.56(m,4H),7.57-7.66(m,2H),10.62(s,1H).實施例1-95MSESIm/e:467,469(M+H),465,467(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ2.28(s,3H),2·53(s,3H),3·28(s,3H),5·51(s,1H),7.23-7.35(m,4H),7.38-7.44(m,2H),7.58-7.65(m,2H),10.72(s,1H).實施例1-96MSESIm/e467,469(M+H),465,467(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ1·29(t,J=7.1Hz,3H),2·81(s,3H),4·07(q,J=7.IHz,2Η),5.78(s,1Η),7.14-7.19(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.40-7.53(m,5H),10.53(s,1H).實施例1-97MSESIm/e:432(M+H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δι.29(t,J=7.lHz,3H),2.80(s,3H),2.96(s,6H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),5.59(s,1H),6.69-6.75(m,2H),7.08-7.14(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.38-7.50(m,3H),10.19(s,1H).實施例1-98MSESIm/e435(M+H),433(M-H).[1322]1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.80-0.91(m,2h),1.25-1.35(m,2h),3·38-3.49(m,1H),3.74(s,3H),5.76(s,1H),7.09-7.18(m,2H),7.20-7.37(m,4H),7.44-7.60(m,3H),10.23(s,1H).實施例1-99MSESIm/e:432(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ2.27(s,3H),2·51(s,3H),2·92(s,6H),3·27(s,3H),5·21(s,1Η),6.76-6.84(m,2Η),7.06-7.14(m,2H),7.23-7.38(m,2H),7.38-7.44(m,2H),10.35(s,1H).實施例1-100MSESIm/e453(M+H),451(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.83-0.92(m,2h),1.14-1.24(m,2h),2·74-2.83(m,1H),2.86(s,3H),5.76(s,1H),7.18-7.33(m,5H),7.33-7.40(m,2H),7.45-7.55(m,1H),10.41(s,lH).實施例1-101MSESIm/e503(M+H),501(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.78-0.91(m,2h),1.14-1.26(m,2h),2·73-2.86(m,1H),2.82(s,3H),5.76(s,1H),7.19-7.29(m,2H),7.32-7.41(m,2H),7.42-7.50(m,1H),7.61-7.79(m,2H),7.80-7.89(m,1H),10.50(s,1H).實施例1-102MSESIm/e449(M+H),447(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.74-0.96(m,2h),1.11-1.31(m,2h),2.30(s,3h),2.74(s,3H),2.76-2.85(m,1H),5.76(s,1H),7.04-7.12(m,1H),7.18-7.43(m,7H),10.53(s,1H).實施例1-103MSESIm/e463(M+H),461(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.76-0.90(m,2H),1.11-1.27(m,2h),1.26(t,J=7.5Hz,3H),2.40-2.67(m,2H),2.71-2.84(m,1H),2.75(s,3H),5.76(s,1H),7.08-7.14(m,1H),7.18-7.47(m,7H),10.54(s,1H).實施例1-104MSESIm/e465(M+H),463(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.79-0.94(m,2H),1.11-1.28(m,2H),2.71-2.83(m,1H),2.84(s,3H),3.84(s,3H),5.76(s,1H),7.00-7.13(m,2H),7.19-7.30(m,3H),7.32-7.40(m,2H),7.41-7.52(m,1H),10.52(s,1H).實施例1-105MSESIm/e445(M+H),443(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.92(t,J=7.5Hz,3H),1·36(sext,J=7·5Ηζ,2Η),1.59(quint,J=7.5Hz,2H),2.33(s,3H),2.62(t,J=7.5Hz,2H),2.75(s,3H),3.45(s,3H),5.43(s,1H),7.08-7.45(m,8H),10.37(s,1H).實施例1-106[1345]MSESIm/e:458(M+H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.77-0.92(m,2h),1.14-1.27(m,2h),2.30(s,3h),2.72(s,3H),2.74-2.85(m,1H),2.96(s,6H),5.60(s,1H),6.69-6.79(m,2H),7.03-7.18(m,3H),7.22-7.42(m,3H),10.20(s,1H).實施例1-107MSESIm/e493,495(M+H),491,493(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.68-1.79(m,2Η),2.19-2.32(m,2H),2.59(s,3H),2.60-2.75(m,2H),4.88-4.98(m,1H),5.49(s,1H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.41-7.53(m,5H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),10.52(brs,1H).實施例1-108MSESIm/e535,537(M+H),533,535(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ2.27(s,3H),2·54(s,3H),4·62-4.88(m,2H),5·49(s,1H),7.28-7.30(m,4H),7.41-7.42(m,2H),7.62(d,J=9.OHz,2H),10.40(brs,1H).實施例1-109MSESIm/e437(M+H),435(M-H)·1H-Nmr(CdcI3JOOmHz)δ1.30(t,j=6·0Ηζ,3Η),2·30(s,3H),2·75(s,3H),4.09(q,J=6.0Hz,2H),5.75(s,1H),7.12(d,J=6.OHz,1Η),7.19-7.43(m,7Η),10.65(s,1H).實施例1-110MSESIm/e446(M+H),444(M-H)·1h-Nmr(cdci3joomhz)δ1.30(t,J=7·1Ηζ,3Η),2·30(s,3H),2·73(s,3H),2.96(s,6H),4.09(q,J=2.3Hz,2H),4.84(q,J=149.OHz,2H),6.68—6.77(m,2H),7.08-7.17(m,3H),7.25-7.32(m,1H),7.33-7.38(m,2H),10.31(brs,1H).實施例1-111MSESIm/e481,483(M+H),479,481(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δι.30(t,J=6·0ηζ,3η),2·30(s,1η),2·75(s,1η),4.09(q,J=7.0Ηζ,2Η),5.77(s,1Η),7.08-7.22(m,3H),7.26-7.42(m,3H),7.49-7.56(m,2H),10.66(brs,1H).實施例1-112MSESIm/e458(M+H),456(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.83-0.93(m,2H),1.14-1.24(m,2H),2.23(s,3H),2.71-2.82(m,1H),2.79(s,3H),2.95(s,6H),5.29(s,1H),6.55-6.64(m,2H),7.02-7.10(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.38-7.53(m,3H),9.86(s,1H).實施例1-113MSESIm/e497,499(M+H),495,497(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.82-0.92(m,2H),1.14-1.24(m,2H),2·73-2.83(m,1H),2·86(s,3H),5·78(s,1Η),7.12-7.21(m,2H),7.21-7.34(m,3H),7.45-7.55(m,3H),10.41(s,lH).實施例1-114210[1369]MSESIm/e462(M+H),460(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.83-0.93(m,2H),1.13-1.25(m,2H),2·72-2.84(m,1H),2.84(s,3H),2.96(s,6H),5.60(s,1H),6.69-6.77(m,2H),7.08-7.15(m,2H),7.17-7.31(m,3H),7.43-7.53(m,1H),10.09(s,1H).實施例1-115MSESIm/e441(M+H),439(M-H)·1H-WR(O)Cl3,300ΜΗζ)δ1.31(t,J=7.0Hz,3H),2.86(s,3H),4.08(q,J=7.OHz,2H),5.75(s,1H),7.18-7.40(m,7H),7.46-7.56(m,1H),10.54(s,1H).實施例1-116MSESIm/e485,487(M+H),483,485(M-H).1H-Nmr(CdcI3JOOmHz)δ1.31(t,J=7·0Ηζ,3Η),2·86(s,3H),4·08(q,J=7.0Hz,2H),5.77(s,1H),7.13-7.21(m,2H),7.24-7.34(m,3H),7.46-7.56(m,3H),10.55(s,1H).實施例1-117MSESIm/e450(M+H),448(M-H).1H-Nmr(CdcI3jSOOmHz)5l.31(t,J=7·0Ηζ,3Η),2·85(s,3H),2·96(s,6H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),5.59(s,1H),6.69-6.77(m,2H),7.08-7.17(m,2H),7.22-7.34(m,3H),7.43-7.54(m,1H),10.21(s,1H).實施例1-118MSESIm/e:472(M+H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.79-0.89(m,2H),1.14-1.25(m,2H),2.16(s,6H),2·71(s,3H),2.77-2.87(m,1H),2.96(s,6H),5.59(s,1H),6.68-6.77(m,2H),7.08-7.19(m,4H),7.23-7.31(m,1H),10.31(s,1H).實施例1-119MSESIm/e480(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2H),0·99-1.10(m,2H),2·68-2.79(m,1Η),2·71(s,1Η),5·21(s,1Η),6·79(d,J=9.0Ηζ,2Η),7·12(d,J=9.0Ηζ,2Η),7·39(t,J=9.0Ηζ,2Η),7.65-7.75(m,lH),10.ll(brs,lH).實施例1-120MSESIm/e515,517(M+H),513,515(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2H),1.00-1.10(m,2H),2.71-2.80(m,1H),2·74(s,3H),5·51(s,1Η),7·32(d,J=9.0Ηζ,2Η),7·41(t,J=7.5Hz,2H),7·62(d,J=6.0Hz,2H),7.64-7.76(m,1H),10.47(brs,1H).實施例1-121MSESIm/e471(M+H),469(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.71-0.79(m,2H),1.03-1.07(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2·74(s,3H),5·49(s,1Η),7·36-7.43(m,4H),7·50(d,J=9.0Ηζ,2Η),7·65-7.76(m,1Η),10.47(brs,H).實施例1-122[1393]MSESIm/e460(M+H),458(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.18(t,J=6·0Ηζ,3Η),2.52(q,J=4.0Hz,2H),2·50(s,3H),2·92(s,6H),3·94(q,J=5.0Hz,2H),5.20(s,1H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),7.12(d,J=9.0Hz,2H),7.33(d,J=3.0Hz,2H),7.47(s,2H),10.35(brs,H).實施例1-123MSESIm/e495,497(M+H),493,495(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.18(t,J=6.0Hz,3H),2.50-2.56(m,2H),2.53(s,3H),3.96(q,J=7.0Hz,2H),5.51(s,1H),7.29-7.34(m,4H),7.46-7.48(m,2H),7.62(d,J=6.0Hz,2H),10.74(brs,H)·實施例1-124MSESIm/e451(M+H),499(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.16(t,J=6.0Hz,3H),1·18(t,J=6.0Hz,3H),2.50-2.55(m,2H),2·56(s,3H),3·95(q,J=8.0Hz,2H),5·49(s,1H),7·33-7.38(m,4H),7.48-7.51(m,4H),10.73(brs,H).實施例1-125MSESIm/e463(M+H),461(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.78-0.88(m,2H),1.16-1.29(m,2H),2.15(s,6H),2.72(s,3H),2·77-2.88(m,1Η),5·74(s,1Η),7·11-7.40(m,7H),10.64(s,1H).實施例1-126MSESIm/e458(M+H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.83-0.90(m,2H),1.13-1.23(m,2H),2.39(s,3H),2.71-2.78(m,1H),2·81(s,3H),2·96(s,6H),5·60(s,1Η),6·68-6.78(m,2Η),7·07-7.32(m,6Η),10.08(brs,1Η).實施例1-127MSESIm/e458(M+H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δo.81-0.93(m,2h),1.13-1.23(m,2h),2·39(s,3h),2.71-2.81(m,1H),2.83(s,3H),2.96(s,6H),5.62(s,1H),6.70-6.76(m,2H),7.08-7.16(m,4H),7.20-7.25(m,1H),7.31-7.39(m,1H),10.08(brs,1H).實施例1-128MSESIm/e:472(M+H).1H-NMR(cdcl3,300ΜΗζ)δ0.82-0.92(m,2Η),1.14-1.25(m,2Η),1.18(t,J=7.0Hz,6H),2.71-2.82(m,1H),2.80(s,3H),3.36(q,J=7.OHz,4H),5.62(s,1H),6.63-6.71(m,2H),7.03-7.13(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.37-7.53(m,3H),10.03(s,1H).實施例1-129MSESIm/e:431(M+H),429(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.84-0.90(m,2H),1.15-1.23(m,2H),2·72-2.80(m,1H),2.80(s,3H),3.82(s,3H),5.61(s,1H),6.88-6.94(m,2H),7.14-7.21(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.38-7.50(m,3H),10.15(s,1H).[1416]實施例1-130MSESIm/e:408(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.68-0.73(m,4H),0·96-1.02(m,2H),1.05-1.12(m,2H),2.54-2.63(m,1H),2.91(s,6H),3.30-3.40(m,1H),3.48(s,3H),5.14(s,1H),6.77(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=9.OHz,2H),10.04(brs,H).實施例1-131MSESIm/e468,470(M+H),466,468(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.20(t,J=7.5Hz,3H),2.62(s,3H),3.95(q,J=7.0Hz,2H),5.53(s,1H),7.32(d,J=9.0Hz,2H),7.52-7.64(m,3H),7.97(d,J=9.OHz,1H),8.67(d,J=15Hz,1H),8.68(d,J=15Hz,1H),10.62(brs,H).實施例1-132MSESIm/e462(M+H),460(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.82-0.89(m,2H),1.15-1.22(m,2H),2·72-2.79(m,1H),2.82(s,3H),2.96(s,6H),5.60(s,1H),6.69-6.75(m,2H),7.07-7.21(m,4H),7.27-7.33(m,2H),10.03(s,1H).實施例1-133MSESIm/e462(M+H),460(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.83-0.89(m,2H),1.15-1.23(m,2H),2·72-2.80(m,1H),2.85(s,3H),2.96(s,6H),5.61(s,1H),6.69-6.75(m,2H),7.03-7.19(m,5H),7.39-7.46(m,1H),10.01(s,lH).實施例1-134MSESIm/e444(M+H),442(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.82-0.93(m,2H),1.13-1.24(m,2H),2·72-2.82(m,1H),2.82(s,3H),2.96(s,6H),5.90(s,1H),6.55-6.62(m,2H),6.63-6.69(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.30-7.35(m,2H),7.38-7.53(m,3H),10.31(s,1H).實施例1-135MSESIm/e:416(M+H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.70-0.82(m,2H),0.99-12.63-2.74(m,1H),5.52(s,1H),7.36-7.57(m,9H),10.61(s,1H).實施例1-136MSESIm/e430(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.80(m,2H),0.98-12.63-2.72(m,1H),2·89(s,3H),5·51(d,J=2.9Hz,1H),7·38-7.56(m,9H),10.59(brs,1H).實施例1-137MSESIm/e444(M+H),442(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.71-0.80(m,2Η),0.98-1.08(m,2Η),1.27(t,J=7·5Ηζ,3Η),2·61(s,3H),2·64-2.72(m,1Η),3·31(q,J=7.OHz,2Η),5.54(s,1Η),7.07-7.19(m,2Η),7.38-7.57(m,9Η),10.62(brs,1H).09(m,2H),2.60(s,3H),.08(m,2H),2.60(s,3H),[1440]實施例1-138MSESIm/e:454(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.80(m,2H),0.99-1.08(m,2H),2.57(s,3H),2.62-2.75(m,1H),3.81(s,3H),5.26(s,1Η),6.44(d,J=3.OHz,1Η),7.06(dd,J=3·0,3.OHz,1Η),7.37-7.52(m,8H),10.37(brs,H).實施例1-139MSESIm/e:444(M+H).iH-NMlUDMSO-dedOOMHz)δ2.59(s,3H),2·92(s,6H),4·49(d,J=3.0Hz,2H),5.15(d,J=9.OHz,1H),5.22(dd,J=3.0,9.0Hz,2H),6.78(d,J=6.0Hz,2H),7.10(d,J=6.OHz,2H),7.48-7.50(m,5H),10.19(brs,H).實施例1-140MSESIm/e444(M+H),442(M-H)·iH-NMlUDMSO-dedOOMHz)δ2.60(s,3H),3·03(s,6H),4·50(d,J=3·0Ηζ,2Η),5.17(dd,J=21.0,24.0Hz,2H),5·38(s,1H),5·79-5.92(m,1Η),7·19-7.38(m,4H),7.41-7.55(m,5H),10.42(brs,H).實施例1-141MSESIm/e456(M+H),454(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.79(m,2Η),0.99-1.08(m,2H),2·55(s,3H),2.61-2.68(m,1H),2.71(s,3H),2.89(t,J=9.OHz,2H),3.28(t,J=7.5Hz,2H),5.18(s,1H),6.54(d,J=9.0Hz,1H),6.90(d,J=6·0Hz,1H),6.96(s,1H),7.39-7.50(m,5H),10.13(brs,H).實施例1-142MSESIm/e476(M+H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.85-0.93(m,2H),1.14-1.24(m,2H),2.23(s,3H),2.74-2.83(m,1H),2.83(s,3H),2.95(s,6H),5.27(s,1H),6.55-6.65(m,2H),7.02-7.09(m,1H),7.18-7.32(m,3H),7.43-7.54(m,1H),9.89(s,1H).實施例1-143MSESIm/e462(M+H),460(M-H)·1H-WR(O)Cl3,300ΜΗζ)δ0.81-0.92(m,2H),1.14-1.25(m,2H),2.71-2.81(m,1H),2.81(s,1H),2.87(s,6H),5.71(s,1H),6.86-7.02(m,3H),7.27-7.35(m,2H),7.41-7.54(m,3H),10.22(brs,1H).實施例1-144MSESIm/e454(M+H),452(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.72-0.80(m,2H),1.00-1.09(m,2H),2.58(s,3H),2.64-2.71(m,lH),3.78(s,3H),5.40(s,lH),6.45(d,J=3.0Hz,lH),6.97(d,J=6.OHz,1H),7.34-7.51(m,7H),7.60(d,J=9.OHz,1H),8.30(brs,H).實施例1-145MSESIm/e479(M+H),477(M-H)·1H-WR(O)Cl3,300MHz)δ0.82-0.91(m,2H),1.15-1.26(m,2H),2.73-2.83(m,1H),2.85(s,3H),3.08(s,3H),6.08(s,1H),7.29-7.37(m,2H),7.41-7.56(m,5H),7.92-8.00(m,2H),10.87(s,1H).實施例1-146MSESIm/e461(M+H),459(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.82-0.92(m,2H),1.13-1.24(m,2H),2.72-2.83(m,1H),2.80(s,3H),3.83(s,3H),3.84(s,3H),5·60(s,1H),6.45-6.58(m,2H),7·19-7,26(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.38-7.52(m,3H),10.01(s,1H).實施例1-147MSESIm/e458(M+H),456(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.81-0.91(m,2H),1.13-1.23(m,2H),2·32(s,3H),2.67-2.84(m,1H),2,71(s,6H),2·81(s,3H),5.72(s,1H),6.99-7.10(m,3H),7.28-7.36(m,2H),7.38-7.53(m,3H),10.19(s,1H).實施例1-148MSESIm/e512(M+H),510(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.84-0.90(m,2H),1.16-1.24(m,2H),2·73-2.79(m,1H),2.75(s,6H),2.81(s,3H),5.66(s,1H),7.29-7.37(m,3H),7.39-7.52(m,5H),10.33(brs,1H).實施例1-149MSESIm/e472(M+H),470(M-H)·1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δO.84-0.91(m,2H),1.17-1.25(m,2H),1.91(s,3H),2.74-2.81(m,1H),2.83(s,3H),3.28(s,3H),5.84(s,1H),7.18-7.24(m,2H),7.29-7.35(m,4H),7.40-7.52(m,3H),10.47(s,1H).實施例1-150MSESIm/e493,495(M+H),491,493(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.39-0.57(m,4H),1.24-1.36(m,1H),2.83(s,3H),3.91(d,J=7.OHz,2H),5.80(s,1H),7.15-7.21(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.42-7.55(m,5H),10.57(s,1H).實施例1-151MSESIm/e:497,499(M+H),495,497(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.73-0.79(m,2H),1.01-1.09(m,2H),2.61(s,3H),2.68-2.71(m,1H),5.65(s,1H),7.19(d,J=9.0Hz,1H),7.40-7.52(m,6H),7.73(t,J=9.OHz,1H),10.67(brs,H).實施例1-152MSESIm/e:497,499(M+H),495,497(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.72-0.79(m,2Η),1.01-1.09(m,2H),2.60(s,3H),2.62-2.72(m,1Η),5.37(s,1Η),7.42-7.52(m,7H),7.73(d,J=12.0Hz,1H),).10.55(brs,實施例1-153MSESIm/e493,495(M+H),491,493(M-H).[1487]1h-nmr(dms0-d6,300μηζ)δ0.81-1.17(m,6h),2.29-2.35(m,1η),2.58(s,3η),5.50(s,1η),7.29(d,j=6.0hz,2η),7.39-7.52(m,5η),7.61(d,j=9·0ηζ,2η),10.56(brs,h).實施例1-154msesim/e445(m+h),443(m-h)·1h-nmr(cdci3joomhz)δ0.84-0.93(m,2h),1.16-1.24(m,2h),2.26(s,3h),2.74-2.80(m,1h),2.80(s,3h),3·81(s,3h),5.27(s,1h),6.73-6.84(m,2h),7.14(d,j=9.0hz,1h),7.30-7.35(m,2h),7.39-7.52(m,3h),9.94(brs,1h).實施例1-155msesim/e444(m+h),442(m-h)·1h-nmr(dms0-d6,300mhz)δ0.71-0.79(m,2h),1.00-1.10(m,2h),2·60(s,3h),2.64-2.76(m,1h),2.76(brs,6h),5.51(brs,1h),7.09-7.58(m,8h),10.46(brs,1h).實施例1-156msesim/e493,495(m+h),491,495(m-h).1h-nmr(cdci3joomhz)δ0.82-0.92(m,2h),1.15-1.25(m,2h),2.29(s,3h),2.73-2.85(m,lh),2.81(s,3h),5.41(s,lh),7.16(d,j=8.4hz,1h),7.30-7.39(m,3h),7.40-7.53(m,4h),10.13(s,1h)·實施例1-157msesim/e493,495(m+h),491,495(m-h).1h-nmr(cdci3joomhz)δo.82-0.91(m,2h),1.14-1.24(m,2h),2.40(s,3h),2.71-2.82(m,1h),2.82(s,3h),5.81(s,1h),6.99(dd,j=2.6,8.4hz,1h),7.17(d,j=2.6hz,1h),7.28-7.36(m,2h),7.39-7.57(m,4h),10.37(s,1h).實施例1-158msesim/e454(m+h),452(m-h).1h-nmr(dms0-d6,300mhz)δ0.72-0.80(m,2h),1.01-1.09(m,2h),2.55(s,3h),2.63-2.72(m,1h),3.85(s,3h),4.71(s,1h),6.48(d,j=3.ohz,1h),6.97(d,j=15.ohz,1h),7.06(t,j=9.ohz,1h),7.29(d,j=3.ohz,1η),7.41-7.56(m,6h),10.37(brs,h).實施例1-159msesim/e:509,511(m+h),507,509(m-h).1h-nmr(dms0-d6,300μηζ)δ0.61-0.79(m,2h),0.96-1.08(m,2h),2.61(s,3h),2.61-2.74(m,1h),3.77(s,3h),5.49(s,1h),7.07(t,j=6.ohz,1h),7.20(d,j=12.ohz,1h),7.29(d,j=9.0hz,2h),7.38(d,j=6.ohz,1h),7.48(t,j=9.ohz,1h),7.60(d,j=9.ohz,2h),10.60(brs,h).實施例1-160msesim/e455(m+h),453(m-h)·1h-wr(cdci3joomhz)δ0.85-0.93(m,2h),1.15-1.26(m,2h),2.74-2.84(m,1h),2.81(s,3h),3.88(s,3h),5.65(s,1h),7.22-7.29(m,1h),7.30-7.37(m,2h),7.37-7.54(m,4h),7.70(d,j=l8hz,1h),7.90(s,1h),10.36(s,1h).實施例1-161216[1510]MSESIm/e455(M+H),453(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.85-0.94(m,2H),1.15-1.26(m,2H),2.74-2.84(m,1H),2.82(s,3H),4.10(s,3H),5.65(s,1H),7.28-7.37(m,3H),7.39-7.54(m,4H),7.60-7.64(m,1H),7.95-7.98(m,1H),10.36(s,1H).實施例1-162MSESIm/e437(M+H),435(M-H).1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δο.83-0·91(m,2H),1.15-1.24(m,2H),2·73-2.81(m,1H),2.81(s,3H),5.49(s,1H),6.88-6.98(m,2H),7.28-7.38(m,3H),7.39-7.52(m,3H),10.15(s,1H).實施例1-163MSESIm/e469,471(M+H),467,469(M-H).1H-WR(O)Cl3,400MHz)δ0.83-0.90(m,2H),1.16-1.24(m,2H),2.74-2.81(m,1H),2.82(s,3H),5.70(s,1H),7.24-7.34(m,3H),7.39-7.52(m,5H),10.50(s,1H).實施例1-164MSESIm/e485,487(M+H),483,485(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ1.30(t,J=7.1Hz,3H),2.82(s,3H),4.08(q,J=7.OHz,2H),5.66(s,1H),7.28-7.39(m,5H),7.41-7.53(m,3H),10.48(s,1H).實施例1-165MSESIm/e440(M+H),438(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.81(m,2H),1.00-1.10(m,2H),2·58(s,3H),2.62-2.78(m,1H),5.28(s,1H),6.46(s,1H),7.01(d,J=9.OHz,1H),7.40-7.68(m,8H),10.37(brs,H),11.22(brs,H).實施例1-166MSESIm/e:527,529(M+H),525,527(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.81(m,2Η),0·99-1.09(m,2H),2·63(s,3H),2.66-2.75(m,1H),3.79(s,3H),5·34(s,1H),7·09(t,J=7.5Hz,1Η),7·23(d,J=9.OHz,1Η),7·40(d,J=6.OHz,1Η),7·43-7.54(m,3H),7·73(d,J=9.OHz,1Η),10.58(brs,H).實施例1-167MSESIm/e468(M+H),466(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.82-0.94(m,2H),1.14-1.26(m,2H),1.49(t,J=7.4Hz,3H),2.72-2.84(m,lH),2.81(s,3Η),4·19(q,J=7.3Hz,2H),5.68(s,1H),6.47(d,J=3.OHz,1H),7.10(dd,J=L9,8.6Hz,1H),7.16(d,J=3.OHz,1H),7.29-7.38(m,3H),7.38-7.55(m,4H),10.27(brs,1H).實施例1-168MSESIm/e433(M+H),431(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δO.75-0.90(m,2H),1.10-1.25(m,2H),2.37(s,3H),2.77(m,1H),2·81(s,3H),5·59(s,1H),6.90-7.05(m,2H),7.25(t,J=8.3Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),7.40-7.50(m,3H),10.16(s,1H).實施例1-169217[1534]MSESIm/e438(M+H),436(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.75-0.85(m,2H),1.10-1.25(m,2H),2·50-2.55(m,4H),2.65-2.80(m,3H),2.80(s,3H),3.26(q,J=5.8Hz,2H),3.70-3.80(m,4H),5.37(s,1H),7.25-7.35(m,2H),7.35-7.50(m,3H),8.90(brs,1H).實施例1-170MSESIm/e477(M+H),475(M-H)·1H-Nmr(CdcI3JOOmHz)δ0.82-0.92(m,2H),1.15-1.26(m,2H),1.76(d,J=12.8Hz,6H),2.72-2.82(m,1H),2.84(s,3H),5.99(s,1H),7.29-7.36(m,2H),7.39-7.56(m,5H),7.70-7.82(m,2H),10.67(s,1H)·實施例1-171MSESIm/e453(M+H),451(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.68-0.79(m,2Η),0.98-1.09(m,2H),2.58(s,3H),2.61-2.71(m,1H),5.32(s,1H),7.34-7.63(m,8H),10.52(brs,H).實施例1-172MSESIm/e417(M+H),415(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.68-0.78(m,2Η),0.97-1.06(m,2Η),2.55(s,3Η),2.61-2.69(m,1Η),5.19(s,1Η),6.82(d,J=9.ΟΗζ,2Η),7.08(d,J=6.0Ηζ,2Η),7.39-7.50(m,5Η),9.53(brs,H),10.18(brs,H).實施例1-173MSESIm/e:419(M+H),417(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ2.71-2.80(m,2H),1.01-1.09(m,2H),2.60(s,3H),2.64-2.72(m,1H),5.34(s,1H),7.28-7.54(m,9H),10.53(brs,H).實施例1-174MSESIm/e437(M+H),435(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.78(m,2Η),0.96-1.08(m,2H),2·57(s,3H),2.61-2.72(m,1H),4.84(s,1H),7.24-7.52(m,8H),10.15(brs,H).實施例1-175MSESIm/e449(M+H),447(M-H)·1H-WR(O)Cl3,400ΜΗζ)δ0.83-0.92(m,2H),1.15-1.24(m,2H),2.72-2.81(m,1H),2.81(s,3H),3.82(s,3H),5.46(d,J=1.6Hz,1H),6.69-6.79(m,2H),7.19-7.29(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.39-7.54(m,3H),10.01(brs,1H).實施例1-176MSESIm/e:513,515(M+H),511,513(M-H).1H-匪R(CDCl3,300ΜΗζ)δ0.83-0.91(m,2H),1.16-1.24(m,2H),2.75-2.82(m,1H),2.82(s,3H),5.73(s,1H),7.30-7.36(m,2H),7.38-7.53(m,4H),7.41(d,J=L8Hz,1H),7.66(d,J=L8Hz,1H),10.53(brs,1H).實施例1-177MSESIm/e:507,509(M+H),505,507(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.85-0.89(m,2h),1.17-1.22(m,2h),1.23(t,j=7.5Hz,3H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),2.74-2.79(m,1H),2.80(s,3H),5.40(s,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.29-7.36(m,3H),7.40-7.51(m,4H),10.ll(brs,1H).實施例1-178MSESIm/e459(M+H),457(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.73-0.79(m,2H),1.00-1.09(m,2H),2.63(s,3H),2.65-2.72(m,1H),3.86(s,3H),5.84(s,1H),7.42-7.56(m,6H),7.99-8.03(m,2H),10.96(brs,1H).實施例1-179MSESIm/e383(M+H).1H-WR(O)Cl3,300ΜΗζ)δ0.79-0.87(m,2H),1.12-1.21(m,2H),2.69-2.76(m,1H),2.80(s,3H),3·36(q,J=5.4Ηζ,2Η),3·44(s,3H),3·66(t,J=5.4Hz,2H),5·39(s,1H),7.23-7.31(m,2H),7.37-7.51(m,3H),8.80-8.88(m,1H).實施例1-180MSESIm/e:422(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.65-0.74(m,2H),0·95-1.05(m,2H),1.42-1.56(m,2H),1.88-1.98(m,2H),2.10-2.21(m,2H),2.18(s,3H),2.55(s,3H),2.58-2.70(m,3H),3.33-3.44(m,1H),5.23(s,1H),7.34-7.41(m,2H),7.42-7.53(m,3H),8.77-8.84(m,1H).實施例1-181MSESIm/e365(M+H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.59-0.67(m,2h),0·77-0.89(m,4h),1.11-1.21(m,2H),2.42-2.50(m,1H),2.66-2.76(m,1H),2.81(s,3H),5.81(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.29-7.31(m,1H),7.37-7.51(m,3H),8.68(brs,1H).實施例1-182MSESIm/e450(M+H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.77-0.86(m,2H),1.01-1.12(m,6H),l.12-1.21(m,2H),1.54-1.74(m,2H),2.03-2.15(m,2H),2.25-2.41(m,2H),2.66-2.76(m,1H),2.79(s,3H),2.82-2.94(m,2H),3.25-3.41(m,1H),5.40(s,1H),7.25-7.28(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.37-7.51(m,3H),8.71-8.79(m,1H).實施例1-183MSESIm/e509,511(M+H),507,509(M-H).1H-WR(O)Cl3,300ΜΗζ)δ0.81-0.90(m,2H),1.13-1.24(m,2H),2.71-2.81(m,2H),2.85(s,3H),3.84(s,3H),5.78(s,1H),6.93-7.00(m,2H),7.13-7.19(m,2H),7.19-7.23(m,2H),7.47-7.53(m,2H),10.42(brs,1H).實施例1-184MSESIm/e:410(M+H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.75-0.88(m,2h),1.09-1.22(m,2η),1.85(tt,J=7.0,14.0Ηζ,2Η),2·26(s,6H),2·40(t,J=7.1Ηζ,2Η),2·67-2.77(m,1Η),2·79(s,3H),3.22(dt,J=5.5,6.2Ηζ,3Η),5.40(s,1Η),7.25-7.33(m,2Η),7.37-7.52(m,3H),8.74(t,J=4.8Hz,1H).219[1581]實施例1-185MSESIm/e471,473(M+H),469,471(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ2.62(s,3H),3·27(s,3H),5·37(s,1H),7·40-7.60(m,7H),7.70-7.80(m,1H),10.61(s,1H).實施例1-186MSESIm/e:527,529(M+H),525,527(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.81-0.90(m,2H),1.13-1.24(m,2H),2·71-2.82(m,1H),2.85(s,3H),3·84(s,3H),5·64(d,J=L1Hz,1H),6·94-7.01(m,2H),7·17-7.24(m,2Η),7.29-7.33(m,2H),7.34-7.40(m,1H),10.35(brs,1H).實施例1-187MSESIm/e459(M+H),457(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.82-0.92(m,2h),1.13-1.24(m,2h),1.35(d,j=6.0Ηζ,6Η),2·72-2.82(m,1H),2.81(s,3H),4·54(sept,J=6.0Hz,1Η),5·63(s,1Η),6.85-6.94(m,2Η),7.12-7.20(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.38-7.53(m,3H),10.15(brs,1H).實施例1-188MSESIm/e:513,515(M+H),511,513(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.79(m,2H),0·99-1.08(m,2H),2·62-2.72(m,1Η),2.66(s,3H),5.35(d,J=1.IHz,1Η),6.79-6.89(m,2Η),7.15-7.23(m,2Η),7.43-7.55(m,2Η),7.70-7.76(m,1Η),9.90(brs,1Η),10.57(brs,1H).實施例1-189MSESIm/e509,511(M+H),507,509(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.82-0.90(m,2Η),1.14-1.25(m,2H),2·73-2.80(m,1Η),2.82(s,3Η),3.89(s,3Η),5.80(s,1H),7.07-7.13(m,2H),7.23-7.35(m,3H),7.39-7.53(m,3H),10.29(brs,1H).實施例1-190MSESIm/e509,511(M+H),507,509(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2Η),0.99-1.08(m,2H),2.67(s,3H),2.66-2.68(m,1H),3.78(s,3H),5.53(s,1H),6.97-7.06(m,3H),7.31(d,J=9.OHz,2H),7.41(dd,J=9.0,9.OHz,1H),7.62(d,J=9.OHz,2H),10.58(brs,H).實施例1-191MSESIm/e:527,529(M+H),525,527(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.71-0.79(m,2H),1.01-1.09(m,2H),2·67(s,3H),2.66-2.67(m,1H),3.78(s,3H),5.37(s,1H),6.97-7.06(m,3H),7.39-7.51(m,3H),7.73(d,J=12.0Hz,1H),10.55(brs,H).實施例1-192MSESIm/e:462(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2H),0.99-1.08(m,2H),2.55(s,3H),2.60-2.71(m,1H),2.92(s,6H),5.01(s,1H),6.56-6.66(m,2H),7.18(dd,J=12.0,9.OHz,1H),7.39-7.51(m,5H),10.00(brs,H).實施例1-193MSESIm/e582,584(M+H),580,582(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ0.75(m,2H),1.03(m,2H),2·60-2.75(m,1H),2·69(s,3Η),3·11(brs,4H),3.73(brs,4Η),5.38(s,1Η),6·85(d,J=7.6Hz,1H),7·02(brs,2H),7.34(t,J=8.5Hz,1H),7·40-7.55(m,2H),7·73(d,J=11.IHz,1Η),10.57(s,1Η)·實施例1-194MSESIm/e493,495(M+H),491,493(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.80-0.89(m,2H),1.12-1.23(m,2H),2·68-2.80(m,1Η),2.79(s,3Η),4.37(d,J=6.0Hz,2H),5.33(s,1H),7.18-7.33(m,4H),7.39-7.52(m,5H),9.14(t,J=5.6Hz,1H).實施例1-195MSESIm/e493,495(M+H),491,493(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.79-0.89(m,2H),1.12-1.22(m,2H),2·68-2.76(m,1H),2.78(s,3H),4.34(d,J=5.6Hz,2H),5.34(s,1H),7.20-7.31(m,4H),7.39-7.53(m,5H),9.11(t,J=5.3Ηζ,1Η).實施例1-196MSESIm/e493,495(M+H),491,493(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.79-0.89(m,2H),1.12-1.22(m,2h),2·69-2.77(m,1Η),2·79(s,3H),4·46(d,J=5.6Hz,2Η),5.36(s,1Η),7.17(dt,J=1.9,7.5Hz,1H),7.24-7.33(m,3H),7.35(dt,J=1·1,7.7Hz,1H),7·39-7.51(m,3H),7·59(dd,J=1.1,7.9Hz,1Η),9.16(t,J=5.7Hz,1Η).實施例1-197MSESIm/e:445(Μ+Η),443(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.83-0.92(m,2H),1.14-1.25(m,2H),2·72-2.83(m,1Η),2·80(s,3H),3·11(s,6H),5·44(s,1Η),6·53(d,J=9.OHz,1Η),7·29-7.34(m,2Η),7.37(dd,J=2.6,9.OHz,1Η),7.39-7.52(m,3H),8.07(d,J=2.6Hz,1Η),9.96(brs,1Η).實施例1-198MSESIm/e:495,497(Μ+Η),493,495(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.69-0.78(m,2Η),0.98-1.08(m,2Η),2·59(s,3H),2.61-2.72(m,1Η),5.50(s,1Η),7.04(dd,J=2.3,8.3Hz,1Η),7.13(d,J=2·3Ηζ,1Η),7.30(d,J=8.3Hz,1Η),7.38-7.55(m,5Η),10.45(s,1Η),10.48(brs,1H).實施例1-199MSESIm/e:540,542(M+H),538,540(M-H)·1H-WR(O)Cl3,300ΜΗζ)δ0.82-0.91(m,2H),1.14-1.23(m,2H),2.71-2.82(m,1H),2.93(s,3H),2.96(s,6H),5.66(s,1H),6.52(t,J=2.IHz,1H),6.59(dd,J=L9,8.3Hz,1H),6.71(dd,J=2.6,8.6Hz,1H),7.26-7.40(m,4H),10.39(brs,1H).實施例1-200MSESIm/e487,489(M+H),485,487(M-H).[1628]1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ2.62(s,3H),3·27(s,3H),5·47(s,1H),7·40-7.60(m,6H),7·63(dd,J=2.1,8.6Hz,1Η),7·91(d,J=2.IHz,1Η),10.83(s,1Η)·實施例1-201MSESIm/e:569,571(M+H),567,569(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ0.75(m,2H),1.03(m,2H),2·45-2.60(m,2H),2·60(s,3H),2.67(m,1H),2.85(t,J=7.4Hz,2H),5.36(s,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.32(brs,2H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),10.54(s,1H),12.15(brs,1H).實施例1-202MSESIm/e:499,501(M+H),497,499(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.74-0.82(m,2H),0.98-1.06(m,2H),2.63-2.70(m,1H),5.74(s,1H),7.25-7.33(m,2H),7.38-7.55(m,4H),7.63(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),10.90(brs,1H),11.14(brs,1H).實施例1-203MSESIm/e:482(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.77-0.79(m,2H),1.02-1.17(m,2H),2·18(s,3H),2.34(s,3H),2.57(s,3H),2.65-2.68(m,1H),3.66(s,3H),5.24(s,1H),6.98(d,J=6.OHz,1H),7.29(d,J=3.0Hz,1H),7.40-7.56(m,6H),10.35(brs,H).實施例1-204MSESIm/e468(M+H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.72-0.80(m,2Η),1.00-1.09(m,2Η),2·41(s,3Η),2.57(s,3H),2·62-2.71(m,1Η),3.68(s,3H),5·26(s,1Η),6·23(s,1Η),6·97(d,J=12.OHz,1Η),7·33(s,1Η),7·42-7.52(m,6H),10.35(brs,H).實施例1-205MSESIm/e547(M+H),545(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.86(m,2H),1.18(m,2H),2·75(m,1H),2.89(s,3H),2.97(s,6H),3·16(t,J=4.8Hz,4H),3·85(t,J=4.8Hz,4H),5·45(s,1H),6·45(s,1Η),6.49(d,J=3.8Ηζ,1Η),6·75-6.80(m,2Η),6.91(d,J=8.3Ηζ,1Η),7·14(t,J=9.OHz,1Η),7·33(t,J=8.4Hz,1Η),9·89(s,1Η)·實施例1-206MSESIm/e595,597(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.77(m,2H),0.98-1.07(m,2H),2.21(s,3H),2·40-2.46(m,4H),2·61-2.71(m,1H),2·69(s,3H),3·09-3.16(m,4H),5·37(s,1H),6.79-6.84(m,1H),6.96-7.03(m,2H),7.29-7.34(m,1H),7.44-7.54(m,2H),7.69-7.77(m,1H),10.58(brs,1H).實施例1-207MSESIm/e545(M+H),543(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.81-0.92(m,2H),1.14-1.25(m,2H),2·72-2.82(m,1H),2.82(s,3H),5.69(d,J=L1Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),7.40-7.59(m,6H),10.36(s,1H).[1650]實施例1-208MSESIm/e443(M+H),441(M-H).1H-WR(O)Cl3,400ΜΗζ)δ0.81-0.91(m,2H),1.16-1.23(m,2H),2.73-2.80(m,1H),2.82(s,3H),3.12(s,1H),5.80(s,1H),7.26-7.33(m,3H),7.35-7.52(m,5H),10.50(s,1H).實施例1-209MSESIm/e416(M+H),414(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.79-0.88(m,2H),1.12-1.22(m,2H),2·68-2.77(m,1H),2.79(s,3H),4.42(d,J=5.6Hz,2H),5.37(s,1H),7.26-7.35(m,3H),7.38-7.52(m,3H),7.65-7.72(m,1H),8.57(dd,J=1.5,4.9Hz,1H),8.63(d,J=1.9Hz,1H),9.15(t,J=5.3Hz,1H).實施例1-210MSESIm/e511,513(M+H),509,511(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.80-0.90(m,2h),1.13-1.23(m,2h),2·70-2.78(m,1Η),2·79(s,3H),4·43(d,J=6.0Hz,2Η),5.33(s,1Η),6.98(dd,J=9.0,9.1Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),7.35-7.53(m,5H),9.12(t,J=6.OHz,1Η).實施例1-211MSESIm/e:509,511(M+H),507,509(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.83-0.92(m,2H),1.14-1.25(m,2H),2·73-2.84(m,1Η),2.81(s,3H),3.83(s,3H),5.46(s,lH),6.89(dd,J=3.0,8.7Hz,1H),7.21(d,J=2.6Hz,1H),7.29-7.36(m,3H),7.38-7.54(m,3H),10.17(brs,1H).實施例1-212MSESIm/e:580,581(M+H),578,580(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.87(m,2h),1.18(m,2h),2·20(m,2η),2.63(t,j=8.1Hz,2H),2.77(m,1H),2.88(s,3H),3.88(t,J=7.1Hz,2H),5.66(s,1H),7.07(d,J=7.9Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),7.37(d,J=9.2Hz,1H),7.46(t,J=8.IHz,1Η),7.54(d,J=8.6Hz,1Η),7·89(d,J=2.OHz,1Η),10.34(s,1Η)·實施例1-213MSESIm/e:513,515(M+H),511,513(M_H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2H),0.99-1.09(m,2H),2.68(s,3H),2.61-2.71(m,lH),5.35(s,1H),2.79-2.89(m,3H),7.27(dd,J=9.0,9.OHz,1H),7.48-7.52(m,2H),7.72(d,J=6.OHz,1H),9.83(brs,H),10.53(brs,H).實施例1-214MSESIm/e-.594,596(M+H),592,594(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.75(m,2H),1.03(m,2H),1.85(brs,4H),2.39(m,2H),2·67(m,4H),3.62(m,2Η),5.36(s,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7·35-7.40(m,2H),7.45-7.55(m,3H),7.74(d,J=10.2Hz,1H),10.54(s,1H)·實施例1-215MSESIm/e:566,568(M+H),564,566(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.80(m,2H),0·99-1.11(m,2H),1.90-2.01(m,4H),2.64-2.74(m,1H),2.74-2.75(m,1H),3.13-3.27(m,4H),5.39(s,1H),6.54-6.65(m,3H),7.20-7.30(m,1H),7.45-7.55(m,2H),7.71-7.78(m,1H),10.60(brs,1H).實施例1-216MSESIm/e:580,582(M+H),578,580(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.78(m,2H),0.98-1.08(m,2H),1.48-1·65(m,6H),2.63-2.71(m,1H),2.69(s,3H),3.09-3.17(m,4H),5.37(s,1H),6.72-6.79(m,1H),6.95-7.02(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.46-7.54(m,2H),7.69-7.77(m,1H),10.59(brs,1H).實施例1-217MSESIm/e476(M+H),474(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.80(m,2H),1.01-1.13(m,5H),2·58(s,3H),2.61-2.72(m,1H),2.90(s,3H),3·42(q,J=2.0Ηζ,2Η),5·04(s,1Η),6·62(dd,J=9·0,15.ΟΗζ,2Η),7.18(t,J=9.OHz,1Η),7.40-7.59(m,5Η),10.01(brs,1Η).實施例1-218MSESIm/e584,585(M+H),582,584(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.78(m,2H),0.98-1.09(m,2H),2.18(s,6H),2.59(t,J=3.0Hz,2H),2.66(s,3H),2.65-2.66(m,1H),4.01(t,J=4.5Hz,2H),5.37(s,1H),6.96-7.08(m,3H),7.38-7.51(m,3H),7.71(d,J=12.ΟΗζ,1H),10.55(brs,1H).實施例1-219MSESIm/e:596,598(M+H),594,596(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.75(m,2Η),1.03(m,2H),2·67(s,4H),3·75(m,2H),3.98(t,J=4.9Ηζ,2Η),4·21(s,2H),5.36(s,lH),7.37(d,J=7.3Ηζ,1Η),7·40-7.60(m,5H),7.73(d,J=9.4Hz,1H),10.53(s,1H).實施例1-220MSESIm/e571,573(M+H),569,571(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.74-0.76(m,2H),0·99-1.10(m,2H),2·65-2.67(m,1H),2.66(s,3H),4.71(s,2H),5.37(s,1H),6.99-7.08(m,3H),7.41(t,J=9.ΟΗζ,1Η),7.45-7.52(m,2H),7.74(d,J=9.ΟΗζ,1H),10.55(brs,1H),13.04(brs,1H).實施例1-221MSESIm/e527(M+H),525(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.81-0.91(m,2H),1.14-1.25(m,2H),2·71-2.82(m,1Η),2.82(s,3Η),5.82(s,1H),7.01-7.09(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.39-7.54(m,3H),7.66-7.74(m,2H),10.42(s,1H).實施例1-222MSESIm/e425(M+H),423(M-H)·1H-WR(O)Cl3,300ΜΗζ)δ0.81-0.91(m,2H),1.15-1.24(m,2H),2.71-2.83(m,1H),2.83(s,3H),3.09(s,1H),5.92(s,1H),7.22-7.29(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.40-7.57(m,5H),10.54(s,1H).實施例1-223224[1696]MSESIm/e:575,577(M+H),573,575(M-H)·1H-WR(O)Cl3,400ΜΗζ)δ0.84-0.91(m,2H),1.17-1.26(m,2H),2.73-2.80(m,1H),2.81(s,3H),3.11(s,3H)5.65(s,1H),7.27-7.35(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.68-7.75(m,1H),8.00-8.05(m,2H),10.22(s,1H).實施例1-224MSESIm/e:604,606(M+H),602,604(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.82-0.91(m,2H),1.15-1.27(m,2H),2·72-22.76(s,6H),2.81(s,3H),5.65(d,J=L1Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),7.35-77.45-7.51(m,1H),7.63-7.72(m,1H),7.83-7.89(m,2H),10.25(s,1H).實施例1-225MSESIm/e575,577(M+H),573,575(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.82-0.91(m,2H),1.16-1.27(m,2H),2·72-22.83(brs,3H),3.10(s,3H),5.63(brs,1H),7.28-7.35(m,2H),7.36-7.42(m,1H)=8.4Hz,2H),8·10(d,J=8.4Hz,2H),10.22(s,1H).實施例1-226MSESIm/e604,606(M+H),602,604(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.83-0.91(m,2H),1.17-1.25(m,2H),2·71-22.75(s,6H),2.84(brs,3H),5.58(brs,1H),7.26-7.35(m,2H),7.35-7.40(m,1H)=8.IHz,2H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),10.21(s,1H).實施例1-227MSESIm/e598,600(M+H),596,598(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.78(m,2H),0.99-1.09(m,2H),1.84(t,J=6.0Hz,2H),2·13(s,6H),2·34(t,J=6.0Hz,2H),2·66-2.68(m,1H),2.67(s,3H),4·00(t,J=6.0Hz,2H),5.37(s,1H),6.96-7.09(m,3H),7.40(dd,J=6.0,6.OHz,1H),7.48-7.51(m,2H),7.74(d,J=9.OHz,1H),10.56(brs,1H).實施例1-228MSESIm/e604,606(M+H),602,604(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.80(m,2H),0·98-1.10(m,2H),2·61-2.71(m,1H),2·68(s,3H),2.96(s,3H),3.25(s,3H),5·37(s,1Η),7·39(d,J=6.OHz,1H),7.45-7.58(m,5H),7.74(d,J=9.OHz,1H),10.53(brs,1H).實施例1-229MSESIm/e443(M+H),441(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.81-0.90(m,2H),1.14-1.24(m,2H),1.27(d,J=7.1Hz,6H),2.72-2.81(m,1Η),2.81(s,3Η),2.92(sept,J=6.8Ηζ,1Η),5.77(s,1Η),7.16-7.22(m,2Η),7.22-7.28(m,2Η),7.29-7.35(m,2Η),7.39-7.53(m,3H),10.28(brs,1H).實施例1-230MSESIm/e429(M+H),427(M-H).1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ0.82-0.91(m,2H),1.15-1.24(m,2Η),1.25(t,J81(m,1Η),43(m,1Η),.83(m,1Η),,7.58(d,J.81(m,lH),,7.52(d,J=7.5Hz,3H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),2.72—2.81(m,1H),2.81(s,3H),5.76(s,1H),7.15-7.24(m,4H),7.29-7.36(m,2H),7.39-7.53(m,3H),10.29(brs,1H).實施例1-231MSESIm/e426(M+H),424(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.81-0.90(m,2H),1.15-1.25(m,2H),2·72-2.82(m,1H),2.84(s,3H),6.07(s,1H),7.28-7.34(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.44-7.55(m,3H),7.64-7.70(m,2H),10.84(brs,1H).實施例1-232MSESIm/e626,628(M+H),624,626(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.71-0.79(m,2H),1.01-1.09(m,2H),2.41-2.48(m,4H),2.67(s,3H),2.64-2.70(m,3H),3.45-3.60(m,4H),4.06-4.10(m,2H),5.36(s,1H),7.00(d,J=3.0Hz,1H),7.03-7.05(m,2H),7.38-0.53(m,3H),7.72(d,J=6.OHz,1H),10.54(brs,1H).實施例1-233MSESIm/e:610,612(M+H),608,610(M—H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.71-0.79(m,2H),1.00-1.09(m,2H),1.62-1.71(m,4H),2.43-2.55(m,4H),2.64(s,3H),2·61-2.70(m,1H),2.77(t,J=3.OHz,2H),4.06(t,J=3.0Hz,2H),5.37(s,1H),6.99(d,J=3.OHz,1H),7.02-7.04(m,2H),7.39(dd,J=3.0,3.0Hz,1H),7.50-7.52(m,2H),7.74(d,J=3.OHz,1H),10.54(brs,1H).實施例1-234MSESIm/e:624,626(M+H),622,624(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.71-0.79(m,2H),1.01-1.09(m,2H),1.32-1.41(m,2H),1.41-1.52(m,4H),2.37-2.46(m,4H),2.60-2.71(m,3H),2.67(s,3H),4.07(t,J=6.0Hz,2H),5.38(s,lH),7.01(dd,J=6.0,9.0Hz,1H),7.05-7.06(m,2H),7.40(dd,J=9.0,9.OHz,1H),7.49-7.51(m,2H),7.74(d,J=12.OHz,1H),10.55(brs,1H).實施例1-235MSESIm/e:612,614(M+H),610,612(M_H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,6H),0.99-1.09(m,2H),2.46-2.59(m,5H),2.68(s,3H),2.75(t,J=3.0Hz,2H),4.00(t,J=3.0Hz,2H),5.37(s,1H),7.00(dd,J=3.0,3.0Hz,1H),7.01-7.06(m,2H),7.40(dd,J=6.0,3.OHz,1H),7.49-7.52(m,2H),7.74(d,J=18.OHz,1H),10.56(brs,1H).實施例1-236MSESIm/e653,655(M+H),651,653(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,6H),0.99-1.09(m,2H),1.80-1.91(m,2H),2.13(s,3H),2.46-2.59(m,10H),2.60-2.73(m,4H),4.00(t,J=3.0Hz,2H),5.37(s,1Η),7.00(dd,J=3.0,3.ΟΗζ,1Η),7.01-7.06(m,2Η),7.40(dd,J=6.0,3.ΟΗζ,1Η),7.49-7.52(m,2Η),7.74(d,J=18.ΟΗζ,1Η),10.56(brs,1Η)·實施例1-237MSESIm/e444(M+H),442(M-H)·[1739]1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.81-0.92(m,2h),1.16-1.26(m,2h),2·73-2.83(m,1H),2.85(s,3H),6.01(s,1H),7.29-7.35(m,2H),7.43-7.56(m,5H),7.60-7.70(m,1H),10.93(s,1H).實施例1-238MSESIm/e473(M+H),471(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ)δ0.71-0.79(m,2H),1.00-1.08(m,2H),2.60(s,3H),2.63-2.71(m,lH),4.31(d,J=5.8Hz,2H),5.38(t,J=5.9Hz,1H),5.50(s,1H),7.29-7.35(m,1H),7.39-7.58(m,7H),10.71(s,1H).實施例1-239MSESIm/e501(M+H),499(M-H).1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δο.82-0.90(m,2h),1.15-1.24(m,2h),1.63(s,6h),2.07(s,1H),2.73-2.81(m,1H),2.82(s,3H),5.78(s,1H),7.16-7.25(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.34-7.52(m,4H),10.46(s,1H).實施例1-240MSESIm/e445(M+H),443(M-H)·1H-NMR(CDCl3,400ΜΗζ)δ0.84-0.90(m,2H),1·16-1.24(m,2H),2.73-2.82(m,1H),2.82(s,3H),5.31(d,J=10.9Hz,1H),5.74(d,J=17.6Hz,1H),5.72(s,1H),6.66(dd,J=10.9,17.8Hz,1H),7.14-7.25(m,2H),7.28-7.39(m,3H),7.40-7.51(m,3H),10.34(s,1H).實施例1-241MSESIm/e487(M+H),485(M-H)·1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.81-0.91(m,2H),1.15-1.24(m,2H),2·73-2.83(m,1H),2.83(s,3H),3·47(s,3H),4·33(s,2H),5·79(s,1Η),7·22-7.35(m,4H),7·35-7.56(m,4H),10.49(s,1Η).實施例1-242MSESIm/e447(M+H),445(M-H)·1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δο.84-0.90(m,2H),1.15-1.22(m,2H),1.25(t,J=7.6Hz,3H),2.66(q,J=7.6Hz,2H),2.73-2.81(m,1H),2.81(s,3H),5.59(d,J=L2Hz,1H),6.96-7.04(m,2H),7.23-7.34(m,3H),7.39-7.51(m,3H),10.16(s,1H).實施例1-243MSESIm/e:555,557(M+H),553,555(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.81-0.92(m,2H),1.14-1.25(m,2H),1.43(t,J=4.9Hz,1H),1.88(quint,J=7.3Hz,2H),2·72-2.81(m,1H),2·76(t,J=7.7Hz,2H),2.82(s,3H),3.65(q,J=5.7Hz,2H),5.66(s,1H),7.10-7.19(m,2H),7.26-7.33(m,3H),7.35-7.45(m,2H),10.34(brs,1H).實施例1-244MSESIm/e486,488(M+H),484,486(M-H).1H-匪R(DMS0-d6,300MHz)δ1.19(t,J=6·OHz,3H),2·50-2.53(m,1H),2·62(s,3H),3·95(q,J=7.0Hz,2H),5·37(s,1H),7·48-7.52(m,2Η),7·60(dd,J=3.0,3.OHz,1H),7.74(d,J=12.OHz,1H),7.97(d,J=6.OHz,1H),8.73(d,J=45.OHz,1H),10.58(brs,1H).實施例1-245MSESIm/e:554,556(M+H),552,554(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.79(m,2Η),0.99-1.09(m,2H),2.04(s,3H),2.63-2.68(m,1H),2.66(s,3H),5.35(s,1H),7.08(d,J=9.OHz,1H),7.41(dd,J=6.0,6.0Hz,1H),7.49-7.51(m,2H),7.61-7.77(m,3H),10.18(brs,m),10.54(brs,1H).實施例1-246MSESIm/e500(M+H),498(M-H)·1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ0.82-0.91(m,2H),1.14-1.25(m,2H),2.38(s,6H),2.72-2.83(m,1H),2.83(s,3H),3.48(s,2H),5.77(d,J=O.7Hz,1H),7.20-7.55(m,8H),10.45(s,1H).實施例1-247MSESIm/e489(M+H),487(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.71-0.81(m,2H),0.99-1.10(m,2H),2.61(s,3H),2.64-2.74(m,1H),5.57(s,1H),6.58(d,J=16.1Hz,1H),7.40-7.64(m,8H),7.81(d,J=12.IHz,1H),10.80(s,1H),12.44(brs,1H).實施例1-248MSESIm/e491(M+H),489(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.72-0.78(m,2H),0.99-1.07(m,2H),2.59(t,J=7.6Hz,2H),2.58(s,3H),2.63-2.70(m,1H),2.86(t,J=7.5Hz,2H),5.25(d,J=L2Hz,1H),7.12-7.17(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.35-7.54(m,6H),10.40(s,1H),12.18(s,1H).實施例1-249MSESIm/e447(M+H),445(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.72-0.79(m,2Η),0.99-1.07(m,2H),2.59(s,3H),2.63-2.70(m,1H),5.45(s,1H),7.25-7.30(m,2H),7.31-7.37(m,2H),7.41-7.55(m,5H),10.49(brs,1H).實施例1-250MSESIm/e501(M+H),499(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.78(m,2Η),1.00-1.08(m,2Η),2·62(s,1Η),2.66-2.71(m,1H),5·76(s,1H),7·41-7.55(m,7H),7·76(d,J=8.3Ηζ,2Η),10.86(brs,1Η).實施例1-251MSESIm/e458(M+H),456(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.72-0.82(m,2H),0.99-1.09(m,2H),2.58(s,3H),2.63-2.74(m,1H),5.13(d,J=1.1Hz,1H),6.45-6.50(m,1H),7.33-7.61(m,8H),10.28(brs,1H),11.28(brs,1H).實施例1-252MSESIm/e582,584(M+H),580,582(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.82-0.91(m,2H),1.14-1.25(m,2H),1.76-1.90(m,2H),2.26-2.38(m,2H),2.26(brs,6H),2.65-2.73(m,2H),2.74-2.80(m,1H),2.83(s,3H),5.65(d,J=O.7Hz,1H),7.10-7.16(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.34-7.44(m,2H),10.34(brs,1H).實施例1-253MSESIm/e:584,586(M+H),582,584(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.82-0.90(m,2H),1.15-1.23(m,2H),2·73-2.80(m,1H),2.93(s,3H),2.97(s,3H),3.34(s,3H),3.44-3.56(m,4H),5.66(d,J=L1Hz,2H),6.55-6.60(m,2H),6.70-6.76(m,1H),7.22-7.40(m,4H),10.39(brs,1H).實施例1-254MSESIm/e457(M+H),455(M-H)·1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δO.82-0.89(m,2H),1.15-1.23(m,2H),2.06(s,3H),2.72-2.80(m,1H),2.82(s,3H),5.74(s,1H),7.14-7.21(m,2H),7.28-7.36(m,3H),7.39-7.51(m,3H),10.38(s,1H).實施例1-255MSESIm/e:624,626(M+H),622,624(M-H).1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ0.81—0.91(m,2H),1.13—1.24(m,2H),1.74—1.90(m,2H),2.28-2.38(m,2H),2.38-2.46(m,4H),2.65-2.72(m,2H),2.73-2.80(m,1H),2.83(s,3H),3.68-3.74(m,4H),5.65(d,J=L1Hz,1H),7.10-7.17(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.34-7.44(m,2H),10.33(brs,1H).實施例1-256MSESIm/e549(M+H),547(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.66-0.77(m,2H),0·89-1.05(m,2H),2·54-2.61(m,1Η),2.56(s,3Η),7.36-7.45(m,4H),7.53-7.63(m,3H),7.65-7.71(m,2H),12.88(brs,1H).實施例1-257MSESIm/e638(M+H),636(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.74(m,2H),1.03(m,2H),2·65(s,4H),3·02(s,3H),5.38(s,1H),7.13(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.40(m,3H),7.46(t,J=8.IHz,1H),7.63(d,J=9.3Hz,lH),7.81(d,J=10.IHz,1H),10.OO(s,1H),10.54(s,lH).實施例1-258MSESIm/e461(M+H),459(M-H).1H-NmiUCDCI3,300ΜΗζ)δ0.83-0.91(m,2Η),O.96(t,J=7.3Hz,3H),1.14-1.25(m,2H),1.58-1.72(m,2H),2.60(t,J=7.7Hz,2H),2.72-2.82(m,1H),2.82(s,3H),5.61(d,J=1.IHz,1Η),6.94-7.04(m,2H),7.24-7.36(m,3H),7.41-7.53(m,3H),10.18(s,1H).實施例1-259MSESIm/e521(M+H),519(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.83-0.92(m,2H),1.17-1.27(m,2H),2·72-2.82(m,1H),2·82(s,3H),3·12(s,3H),3·14(s,1Η),5·80(d,J=O.7Hz,1H),7·28-7.36(m,2H),7.37-7.45(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.68-7.77(m,1H),8.01-8.07(m,2H),10.40(s,1H).[1806]實施例1-260MSESIm/e536(M+H),534(M-H)·1H-WR(O)Cl3,300MHz)δ0.82-0.93(m,2H),1.29-1.28(m,2H),2.71-2.81(m,1H),2.89(s,3H),3.10(s,3H),3·15(s,1H),5.82(s,1H),6.81-6.88(m,1H),7.08(d,J=9.OHz,1H),7.21-7.39(m,3H),7.39-7.51(m,2H),10.49(brs,H).實施例1-261MSESIm/e499,501(M+H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ1.30(t,J=7.OHz,3H),3.63(s,3Η),4.13(q,J=7.OHz,2Η),5.57(s,2Η),5.78(s,1Η),7.20-7.50(m,8H),10.33(s,1H).實施例1-262MSESIm/e604,606(M+H),602,604(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.78(m,2H),0.99-1.07(m,2H),1.18(t,J=7.5Hz,3H),2·61-2.70(m,4H),3·13(q,J=7.0Hz,2H),5·35(s,1H),7.08-7.14(m,1H),7.25-7.34(m,2H),7.41-7.54(m,3H),7.71-7.77(m,1H),10.04(brs,1H),10.53(s,1H).實施例1-263MSESIm/e570,572(M+H),568,570(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2H),0·99-1.07(m,2H),2·63-2.73(m,IH),2.66(s,3H),3.99(d,J=6.0Ηζ,2Η),5.36(s,1Η),5.65(t,J=6.OHz,1Η),7.10-7.15(m,1Η),7.39-7.52(m,3Η),7.71-7.85(m,3Η),9.91(brs,1Η),10.54(brs,1H).實施例1-264MSESIm/e:512,514(M+H),510,512(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.77(m,2H),0·97-1.08(m,2Η),2·62-2.71(m,1H),2.74(s,3H),5.35(d,J=L5Hz,1H),5.38(brs,2H),6.47-6.53(m,1H),6.54-6.57(m,1H),6.58-6.63(m,1H),7.11(t,J=7.9Hz,1H),7·44-7.53(m,2Η),7.70-7.77(m,1H),10.55(brs,1H).實施例1-265MSESIm/e459(M+H),457(M-H)·1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ0.66-0.74(m,2H),0.83-0.91(m,2H),0.97-1.06(m,2H),1.14-1.24(m,2H),1.85-1.96(m,lH),2.72-2.81(m,lH),2.81(s,3H),5.58(d,J=LIHz,1H),6.82-6.92(m,2H),7.21-7.29(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.39-7.53(m,3H),10.16(s,1H).實施例1-266MSESIm/e:584,586(M+H),582,584(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.78(m,2H),0·99-1.08(m,2H),2·63-2.71(m,1Η),2·66(s,3H),3·32(s,3H),3·37(s,3H),4·00(brs,2H),5·36(d,J=0·8Ηζ,1Η),7.10-7.16(m,1Η),7.40-7.52(m,3Η),7.71-7.80(m,3Η),10.00(brs,1H),10.54(brs,1H).實施例1-267MSESIm/e658,660(M+H),656,658(M-H).1H-NMR(CDCl3,300ΜΗζ)δ0.70-0.79(m,2H),0.99-1.10(m,2H),2.62-2.76(m,1H),2.66(s,3H),4.48-4.64(m,2H),5.36(s,1H),7.17(d,J=9.OHz,1H),7.28-7.33(m,2H),7.43-7.52(m,3H),7.74(d,J=12.OHz,1H),10.52(brs,1H),10.72(brs,1H).實施例1-268MSESIm/e554(M+H),552(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.83-0.92(m,2H),1.14-1.24(m,2H),1.26(t,J=7.7Hz,3H),1.37(t,J=7.3Hz,3H),2.67(q,J=7.6Hz,2H),2.71-2.81(m,1H),2.85(s,3H),3·17(q,J=7.5Hz,2H),5·60(d,J=1.IHz,1H),6·94-7.08(m,4H),7·22-7.33(m,3H),7.38-7.47(m,1H),10.15(s,1H).實施例1-269MSESIm/e541,543(M+H),539,541(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.79(m,2H),0.98-1.10(m,2H),2.60(s,3H),2.62-2.71(m,1H),5.37(d,J=LIHz,1Η),7.43-7.57(m,2Η),7.61-7.78(m,3H),7.95-8.05(m,2H),10.54(brs,1H),13.34(brs,1H).實施例1-270MSESIm/e:540,542(M+H),538,540(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.80(m,2Η),0·98-1.09(m,2H),2·61(s,3H),2.63-2.74(m,1H),5.38(s,1H),7.45-7.58(m,3H),7.58-7.65(m,2H),7.70-7.78(m,1H),7.90(brs,1H),7.94-8.00(m,1H),8.11(brs,1H),10.54(brs,1H).實施例1-271MSESIm/e:618,620(M+H),616,618(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.77(m,2H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.00-1.07(m,2H),1.66(q,J=7.0Hz,2H),2.62-2.70(m,4H),3.05-3.13(m,2H),5.36(s,1H),7.09-7.13(m,1H),7.23-7.32(m,2H),7.41-7.53(m,3H),7.71-7.77(m,1H),10.05(brs,1H),10.53(s,1H)·實施例1-272MSESIm/e:618,620(M+H),616,618(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.71-0.78(m,2Η),0.99-1.08(m,2Η),1.23(d,J=6.0Hz,6H),2.62-2.70(m,4H),3.19-3.29(m,1H),5.36(s,1H),7.07-7.13(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.39-7.54(m,3H),7.71-7.76(m,1H),10.00(brs,1H),10.53(s,1H).實施例1-273MSESIm/e469(M+H),467(M-I).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.80-0.90(m,2H),1.10-1.30(m,2H),2.78(m,1H),2.83(s,3H),5.97(s,1H),7.30-7.35(m,2H),7.35-7.55(m,5H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),10.67(s,1H).實施例1-274MSESIm/e652(M+H),650(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.70-0.79(m,2Η),0.98-1.08(m,2Η),1.17(t,J=7·3Ηζ,3Η),2·61-2.71(m,1H),2·64(s,3H),3·13(q,J=7.3Hz,2H),5.38(brs,1H),7.09-7.15(m,2H),7.24-7.38(m,3H),7.40-7.49(m,1H),7.60-7.67(m,1H),7.81(dd,J=2311.8,9.9Hz,1H),10.04(s,1H).實施例1-275MSESIm/e540(M+H),538(M-H)·1H-Nmr(Cdci3^oomHz)δο.83-0·91(m,2H),1.15-1.23(m,2H),1.26(t,j=7.6Hz,3H),2.67(q,J=7.6Hz,2H),2.72-2.80(m,1H),2.85(s,3H),3.05(s,3H),5.60(d,J=1.2Hz,1H),6.98-7.05(m,2H),7.05-7.10(m,1H),7.23-7.31(m,4H),7.40-7.47(m,1H),10.16(s,1H).實施例1-276MSESIm/e653,655(M+H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.79(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.00-1.08(m,2H),1.22-1.36(m,2H),1.43-1.54(m,2H),2.15(t,J=7.3Hz,2H),2.63-2.72(m,1H),2.66(s,3H),3.86(d,J=5.3Hz,2H),5.36(s,1H),7.05-7.12(m,1H),7.40-7.52(m,3H),7.61-7.77(m,3H),8.08-8.15(m,1H),10.20(brs,1H),10.54(brs,1H).實施例1-277MSESIm/e:597,599(M+H),595,597(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.78(m,2Η),0.99-1.07(m,2H),2.28(s,6H),2.64-2.70(m,1H),2.67(s,3H),3.09(brs,2H),5.36(d,J=L1Hz,1H),7.10-7.14(m,1H),7.40-7.52(m,3H),7.71-7.79(m,3H),9.97(brs,1H),10.54(brs,1H).實施例1-278MSESIm/e568,570(M+H),566,568(M-H).1H-Nmr(Dmso-C^oomHz)δο.71-0.78(m,2H),o.99-1.11(m,5H),2.33(q,J=7.0Hz,2H),2·63-2.71(m,4H),5.36(s,1H),7.04-7.10(m,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.46-7.54(m,2H),7.61-7.67(m,1H),7.70-7.77(m,2H),10.08(s,1H),10.54(s,1H).實施例1-279MSESIm/e:582,584(M+H),580,582(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.78(m,2H),0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.99-1.07(m,2H),1.60(q,J=8.OHz,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),2.63-2.71(m,4H),5.36(s,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.46-7.54(m,2H),7.62-7.76(m,3H),10.09(s,1H),10.54(s,1H).實施例1-280MSESIm/e644,646(M+H),642,644(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.68-0.80(m,2H),0·97-1.08(m,2H),2.61-2.72(m,1H),2.64(s,3H),5.36(d,J=O.7Hz,1H),6.88-7.Ol(m,1H),7.05-7.17(m,2H),7.23-7.34(m,1H),7.47(dd,J=2.3,8.7Hz,1H),7.52(t,J=8.IHz,1H),7.73(dd,J=1.5,10.2Hz,1H),10.56(brs,1H).實施例1-281MSESIm/e485(M+H),483(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.71-0.81(m,2h),1.00-1.10(m,2h),2·60(s,3h),2.61-2.72(m,1H),5.52(s,1H),7.41-7.56(m,9H),10.62(brs,1H).[1872]實施例1-282MSESIm/e:624,626(M+H),622,624(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.71-0.81(m,2H),0·97-1.10(m,2H),2·61-2.72(m,1H),2·65(s,3H),5·07(s,2H),5·36(s,1Η),7·19(d,J=9.OHz,1Η),7·28-7.38(m,2Η),7.42-7.56(m,3Η),7.74(d,J=9.OHz,1Η),10.53(brs,1Η),10.64(brs,1H).實施例1-283MSESIm/e:526,528(M+H),524,526(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.71-0.79(m,2H),0.99-1.09(m,2H),2.66(d,j=6.0Hz,3Η),2.64-2.67(m,1Η),2.74(s,3H),5.36(s,1H),5.92-5.98(m,1H),6.50-6.60(m,3H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),7.74(d,J=12.OHz,1H),10.57(brs,1H).實施例1-284MSESIm/e652,654(M+H),650,652(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.68-0.80(m,2H),0.99-1.09(m,2H),2.33(s,3H),2.61-2.70(m,1H),5.35(s,1Η),7·04(d,J=12.ΟΗζ,1Η),7·13(d,J=6.ΟΗζ,1Η),7.30-7.38(m,2Η),7.49-7.62(m,5Η),7.73-7.80(m,3Η),10.48(brs,1H),10.52(brs,1H).實施例1-285MSESIm/e465(M+H),463(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.78(m,2H),1.01-1.07(m,2H),2.53(s,3H),2.59(s,3H),2.64-2.72(m,1Η),5.25(d,J=1.1Hz,1Η),7.17(dd,J=1.9,8.7Hz,1Η),7.32(dd,J=1.9,11.3Hz,1Η),7.39-7.55(m,6Η),10.41(brs,1Η).實施例1-286MSESIm/e558(M+H),556(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.72-0.78(m,2H),0.99-1.07(m,2H),2.53(s,3H),2.63-2.69(m,1H),2.65(s,3H),3·02(s,3H),5·25(d,J=LIHz,1Η),7·11-7.19(m,2H),7.24-7.35(m,3Η),7.39-7.50(m,2Η),9.99(brs,1H),10.39(brs,1H).實施例1-287MSESIm/e:582,584(M+H),580,582(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.78(m,2H),0·99-1.12(m,8H),2·53-2.70(m,5H),5.36(s,1H),7.05-7.11(m,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.46-7.55(m,2H),7.62-7.68(m,1H),7.70-7.77(m,2H),10.05(s,1H),10.54(s,1H).實施例1-288MSESIm/e576,578(M+H),574,576(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.72-0.80(m,2H),1.00-1.08(m,2H),2.60-2.70(m,4H),5.37(s,1H),7.47-7.58(m,4H),7.65-7.77(m,3H),7.88-7.93(m,2H),10.52(s,1H).實施例1-289MSESIm/e550(M+H),548(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.70-0.78(m,2Η),0.99-1.09(m,2Η),1.18(t,J=7.3Hz,3H),2.63-2.71(m,lH),2.66(s,3H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),4.32(s,1H),5.51(s,1H),7.09-7.15(m,1H),7.24-7.35(m,2H),7.36-7.41(m,1H),7.41-7.49(m,1H),2337.50-7.61(m,2H),10.04(s,1H),10.72(s,1H).實施例1-290MSESIm/e518(M+H),516(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.71-0.78(m,2H),1.00-1.08(m,2H),2·61-2.71(m,1H),2·66(s,3H),3·03(s,3H),4·19(s,1Η),5·64(s,1Η),7·11-7.16(m,1H),7·24-7.29(m,1H),7.30-7.37(m,3H),7.43-7.49(m,1H),7.51-7.56(m,2H),10.01(s,1H),10.70(s,1H).實施例1-291MSESIm/e483(M+H),481(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.70-0.80(m,2Η),0.98-1.10(m,2H),2·60(s,3H),2.62-2.73(m,1H),3.68(q,J=11.6Hz,2H),5.54(s,1H),7.30-7.38(m,2H),7.39-7.56(m,7H),10.60(brs,1H).實施例1-292MSESIm/e:554,556(M+H),552,554(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.81(m,2H),0.98-1.09(m,2H),2.60(s,3H),2.63-2.71(m,1H),2.79(d,J=4.5Hz,3H),5.38(d,J=1.1Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.57-7.65(m,2H),7.71-7.77(m,1H),7.84-7.89(m,1H),7.89-7.95(m,1H),8.57(q,J=5.3Hz,1H),10.53(brs,1H).實施例1-293MSESIm/e447(M+H),445(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.80(m,2H),0.99-1.08(m,2H),2.59(s,3H),2.62-2.73(m,1H),3.00(dt,J=25.2,6.0Hz,2H),4·67(dt,J=47.1,6.4Hz,2H),5·46(s,1H),7.23-7.29(m,2H),7.33-7.39(m,2H),7.40-7.56(m,5H),10.51(brs,1H).實施例1-294MSESIm/e:590,592(M+H),588,590(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.71-0.79(m,2H),1.00-1.09(m,2H),2.42(s,3H),2.58-2.70(m,4H),5.37(s,1H),7.45-7.54(m,2H),7.70-7.80(m,3H),7.82-7.88(m,2H),10.51(s,lH).實施例1-295MSESIm/e604,606(M+H),602,604(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.72-0.79(m,2H),0.96(t,J=6.OHz,3H),1.01-1.08(m,2H),2.58-2.71(m,4H),2.74-2.84(m,2H),5.37(s,1H),7.46-7.55(m,2H),7.69-7.79(m,4H),7.84-7.90(m,2H),10.51(s,1H)·實施例1-296MSESIm/e504(M+H),502(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.81-0.91(m,2H),1.12-1.23(m,2H),1.26(t,J=7.5Hz,3H),2.16(s,3H),2.66(q,J=7.6Hz,2H),2.72-2.82(m,1H),2.86(s,3H),5.59(d,J=L5Hz,1H),6.95-7.08(m,3H),7.22-7.32(m,1H),7.33-7.55(m,3H),7.70(s,1H),10.18(s,1H).實施例1-297234[1918]MSESIm/e602(M+H),600(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.68-0.79(m,2Η),0.98-1.09(m,2H),2.04(s,3H),2.63-2.71(m,1H),2.66(s,3H),5.38(d,J=L5Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),7.29-7.38(m,lH),7.38-7.46(m,lH),7.60-7.72(m,3H),7.81(dd,J=1.8,10.2Hz,1H),10.15(s,1H),10.55(s,1H).實施例1-298MSESIm/e532(M+H),530(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.70-0.80(m,2Η),0.98-1.09(m,2Η),1.18(t,J=7.3Ηζ,3Η),2.61-2.72(m,1Η),2.65(s,3H),3.13(q,J=7.5Hz,2H),4.18(s,1H),5.65(s,1H),7.08-7.15(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.31-7.38(m,3H),7.41-7.49(m,1H),7.51-7.57(m,2H),10.04(s,1H),10.70(s,1H).實施例1-299MSESIm/e667,669(M+H),665,667(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.77(m,2H),0.83(t,J=7.4Hz,3H),0.98-1.07(m,2H),1.19-1.29(m,2H),1.39-1.49(m,2H),2.04(t,J=7.5Hz,2H),2.45-2.53(m,2H),2.63-2.70(m,1H),2.66(s,3H),3.27-3.35(m,2H),5.35(d,J=LIHz,1H),7·05-7.11(m,1H),7·42(t,J=8.IHz,1Η),7·47-7.52(m,2Η),7·60-7.67(m,1H),7.70-7.77(m,2H),7.87-7.94(m,1H),10.17(brs,1H),10.54(brs,1H).實施例1-300MSESIm/e457(M+H),455(M-I).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.80-0.90(m,2H),1.10-1.30(m,2H),1.34(s,9H),2.77(m,1H),2.81(s,3H),5.79(s,1H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.30-7.35(m,2H),7.35-7.55(m,5H),10.29(s,1H).實施例1-301MSESIm/e580(M+H),578(M-I).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ0.75(brs,2H),1.05(m,2H),2·68(s,4H),3·03(s,3H),3.32(s,3H),5.68(s,1H),7.15(d,J=8.9Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.90(m,2H),10.01(s,1H),10.95(s,1H).實施例1-302MSESIm/e620(M+H),618(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.71-0.78(m,2H),0·99-1.07(m,2H),2·62-2.69(m,1Η),2.65(s,3H),3·02(s,3H),5·54(s,1Η),7.10-7.19(m,3Η),7·23-7.28(m,1Η),7.29-7.32(m,1Η),7.42-7.49(m,1H),7.74-7.80(m,2H),10.00(s,1H),10.57(s,1H).實施例1-303MSESIm/e625,627(M+H),623,625(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.78(m,2H),0·99-1.09(m,2H),2·34-2.56(m,6Η),2·61-2.71(m,1Η),2.74(s,3H),3·08-3.19(m,2H),3.50-3.62(m,4H),5.36(s,1Η),5.77(brs,1Η),6·53-6.70(m,3H),7·18(dd,J=9.0,6.OHz,1Η),7·40-7.50(m,2H),7.74(d,J=9.OHz,1Η),10.56(brs,1H).[1938]實施例1-304MSESIm/e:572,574(M+H),570,572(M—H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0·74-0.79(m,2H),1·00_1·08(m,2H),2.62-2.68(m,4H),3·02(s,3H),5·53(s,1Η),7·12-7.14(m,1Η),7·22-7.35(m,4H),7·42-7.44(m,1Η),7.60-7.62(m,2Η),10.00(brs,1Η),10.57(brs,1H).實施例1-305MSESIm/e584,586(M+H),582,584(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.80(m,2H),0.97-1.08(m,2H),2.47(t,J=7.2Hz,2H),2.62-2.71(m,lH),2.67(s,3H),3.70(q,J=5.9Hz,2H),4.69(t,J=5.IHz,1H),5.36(d,J=LIHz,1H),7.07(dd,J=2.6,7.9Hz,1H),7.42(t,J=8.IHz,1H),7.48-7.55(m,2H),7.62-7.69(m,1H),7.71-7.77(m,2H),10.13(brs,1H),10.54(brs,1H).實施例1-306MSESIm/e:611,613(M+H),609,611(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.79(m,2Η),0.98-1.08(m,2H),2.16(s,6H),2.39-2.48(m,2H),2.51-2.59(m,2H),2.63-2.72(m,1H),2.67(s,3H),5.35(d,J=LIHz,1H),7.05-7.11(m,1H),7.42(t,J=8.1Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),7.61-7.67(m,1H),7.69-7.77(m,2H),10.22(brs,1H),10.54(brs,1H).實施例1-307MSESIm/e583,585(M+H),581,583(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.70-0.79(m,2Η),0.98-1.08(m,2Η),1.04(t,J=7.2Hz,3H),2.62-2.74(m,1H),2.68(s,3H),3.09(quint,J=6.8Hz,2H),5.35(d,J=1.1Hz,1H),6.16(t,J=5.8Hz,1H),6.88-6.95(m,1H),7.32(t,J=7·9Ηζ,1Η),7.36-7.42(m,1H),7.45-7.57(m,3H),7.71-7.77(m,1H),8.73(brs,1H),10.55(brs,1H).實施例1-308MSESIm/e584,586(M+H),582,584(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.70-0.78(m,2H),0.98-1.08(m,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),2·61-2.72(m,1H),2.66(s,3H),4·12(q,J=6.9Ηζ,2Η),5·36(d,J=LIHz,1Η),7.00-7.05(m,1Η),7.39(t,J=7.9Hz,1Η),7.43-7.55(m,3Η),7.60-7.65(m,1Η),7.70-7.78(m,1H),9.85(brs,1H),10.54(brs,1H).實施例1-309MSESIm/e:619,621(M+H),617,619(M—H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.68-0.80(m,2H),0·98-1.07(m,2H),2·60-2.71(m,1Η),2·63(s,3H),2·67(s,6H),5·35(d,J=LIHz,1Η),7·09-7.15(m,1Η),7·21-7.27(m,2Η),7·43(t,J=8.5Hz,1Η),7·47-7.54(m,2H),7·70-7.76(m,1Η),10.11(brs,1Η),10.54(brs,1Η).實施例1-310MSESIm/e500(M+H),498(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.79(m,2H),0.98-1.08(m,2H),2.05(s,3H),2.63-2.72(m,1H),2.67(s,3H),4.32(s,1H),5.51(brs,1H),7.04-7.12(m,1H),2367.35-7.46(m,2H),7.50-7.61(m,2H),7.62-7.67(m,1H),7.67-7.72(m,1H),10.16(s,1H),10.75(s,1H).實施例1-311MSESIm/e666(M+H),664(M-H)·1H-Nmr(Dmso-C^oomHz)δ0.71-0.77(m,2H),0.92(t,j=7.5Hz,3h),1.00-1.07(m,2H),1.59-1.71(m,2H),2.62-2.70(m,lH),2.64(s,3H),3.09(t,J=7.4Hz,2H),5.38(d,J=L2Hz,1H),7.08-7.14(m,1H),7.23-7.37(m,3H),7.41-7.48(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.79-7.84(m,1H),10.54(s,1H).實施例1-312MSESIm/e753,755(M+H),751,753(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ0.81-0.89(m,2H),1.14-1.22(m,2H),2·70-2.79(m,1H),2.81(s,3H),3.21-3.32(m,2H),3.57-3.68(m,2H),5.07(s,2H),5.57-5.67(m,1H),5.65(d,J=L1Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),7.21-7.40(m,11H),7.74-7.80(m,1H),10.34(brs,1H).實施例1-313MSESIm/e:619,621(M+H),617,619(M—H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.72-0.79(m,2H),0.99-1.09(m,2H),2.63-2.70(m,1H),2.66(s,3H),3.09-3.19(m,2H),3.37-3.49(m,2H),5.36(d,J=O.9Hz,1H),7.17-7.24(m,1H),7.30-7.39(m,2H),7.47-7.54(m,3H),7.73-7.77(m,1H),7.93-8.14(m,3H),10.39(brs,1H),10.52(brs,1H).實施例1-314MSESIm/e703,705(M+H),701,703(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.78(m,2H),0.82(t,J=7.2Hz,3H),0.99-1.08(m,2H),1.15-1.27(m,1H),1.37-1.47(m,2H),2·01(t,J=7.5Hz,2H),2.62-2.70(m,1H),2.65(s,3H),3.17-3.25(m,2H),3.33-3.43(m,2H),5.36(d,J=1.1Hz,1H),7.11-7.18(m,1H),7.25-7.30(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.42-7.54(m,3H),7.72-7.77(m,1H),7.87-7.94(m,1H),10.08(brs,1H),10.53(brs,1H).實施例1-315MSESIm/e659,661(M+H),657,659(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.72-0.79(m,2H),1.01-1.09(m,2H),2.14(s,3H),2.32-2.39(m,4H),2.60-2.72(m,4H),2.83-2.97(m,4H),5.37(s,1H),7.46-7.55(m,2H),7.71-7.87(m,5H),10.51(s,lH).實施例1-316MSESIm/e646,648(M+H),644,646(M-H).1H-NMRDMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.72-0.79(m,2H),1.01-1.10.(m,2H),2.60-2.71(m,4H),2.81-2.94(m,4H),3.58-3.67(m,4H),5.38(s,1H),7.47-7.55(m,2H),7.71-7.88(m,5H),10.50(s,1H).實施例1-317MSESIm/e:644,646(M+H),642,644(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.79(m,2H),1.00-1.09(m,2H),1.32-1.41(m,2372H),1.47-1.58(m,4H),2.58-2.73(m,4H),2.82-2.92(m,4H),5.37(s,1H),7.46-7.54(m,2H),7.71-7.84(m,5H),10.51(s,1H).實施例1-318MSESIm/e630,632(M+H),628,630(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.71-0.79(m,2H),1.01-1.10(m,2H),1.59-1.69(m,4H),2.58(s,3H),2.63-2.71(m,1H),3.03-3.22(m,4H),5.37(s,1H),7.46-7.55(m,2H),7.71-7.82(m,3H),7.87-7.92(m,2H),10.51(s,1H).實施例1-319MSESIm/e666(M+H),664(M-H)·1H-Nmr(Dmso-C^oomHz)δο.70-0.79(m,2H),0.99-1.08(m,2H),1.23(d,J=6.6Ηζ,6Η),2.61-2.71(m,1Η),2.64(s,3H),5.38(s,1H),7.08-7.15(m,1H),7.27-7.38(m,3H),7.39-7.47(m,1H),7.60-7.66(m,1H),7.78-7.84(m,1H),9.99(brs,1H),10.54(s,1H).實施例1-320MSESIm/e564(M+H),562(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.79(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.99-1.09(m,2H),1.58-1.74(m,2H),2.62-2.72(m,1H),2.66(s,3H),3.05-3.14(m,2H),4.32(s,1H),5.51(s,1H),7.09-7.16(m,1H),7.24-7.34(m,2H),7.35-7.50(m,2H),7.50-7.61(m,2H),10.04(brs,1H),10.73(s,1H).實施例1-321MSESIm/e564(M+H),562(M-H)·1H-Nmr(Dmso-CI6JoomHz)δ0.70-0.79(m,2H),0·99-1.08(m,2H),1.23(d,J=6.6Ηζ,6Η),2·62-2.71(m,1H),2·65(s,1H),3·18-3.30(m,1Η),4·31(s,1Η),5·51(s,1Η),7.08-7.14(m,1Η),7.26-7.35(m,2Η),7.35-7.48(m,2Η),7.50-7.61(m,2H),10.OO(brs,1H),10.73(s,1H).實施例1-322MSESIm/e655(M+H),653(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.79(m,2H),0·99-1.09(m,2Η),24H),3.02(s,3H),5.49(s,1H),7.15(d,J=9.OHz,1H),7.25-7.31(m,2H),72H),7.74-7.77(m,1H),8.OO(s,1H),9.99(brs,1H),10.76(brs,1H).實施例1-323MSESIm/e625,627(M+H),623,625(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.70-0.79(m,2H),0.98-1.09(m,2H),1.70(quint,J=7.2Hz,2H),2.ll(s,6H),2.21(t,J=7.2Hz,2H),2.33(t,J=7.3Hz,2H),2.62-2.72(m,1H),2.66(s,3H),5.35(d,J=1.1Hz,1H),7.04-7.11(m,1H),7.41(t,J=8.IHz,1H),7.45-7.54(m,2H),7.60-7.67(m,1H),7.69-7.78(m,2H),10.13(brs,1H),10.54(brs,1H).實施例1-324MSESIm/e583,585(M+H),581,583(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.69-0.79(m,2Η),0.97-1.08(m,2Η),2.62-2.74(m,1Η),2.69(s,3H),2.92(s,6H),5.35(d,J=L1Hz,1H),6.94-7.Ol(m,1H),7.34(t,J61-2.71(m,'·38-7.49(m,=8.1Hz,1H),7.46-7.54(m,2H),7.54-7.61(m,2H),7.70-7.77(m,1H),8.51(brs,1H),10.54(brs,1H).實施例1-325MSESIm/e:569,571(M+H),567,569(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.69-0.80(m,2H),0.98-1.09(m,2H),2.63(d,J=4.9Hz,3H),2.65-2.73(m,1H),2.68(s,3H),5.35(d,J=1.1Hz,1H),6·00—6.08(m,1Η),6.89-6.95(m,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),7.38-7.45(m,1H),7.46-7.52(m,2H),7.52-7.56(m,1H),7.69-7.77(m,1H),8.77(brs,1H),10.55(brs,1H).實施例1-326MSESIm/e465(M+H),463(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.70-0.80(m,2H),0.99-1.08(m,2H),2.59(s,3H),2.62-2.72(m,1H),3.21(dt,J=4.5,18.3Ηζ,2Η),5·50(s,1H),6.27(tt,J=4.3,56.3Hz,1H),7.26-7.34(m,2H),7.34-7.56(m,7H),10.55(brs,1H).實施例1-327MSESIm/e:585,587(M+H),583,585(M-I).1H-WR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.75(brs,2H),1·03(m,2H),2.68(s,4H),3·61(s,3H),5.36(s,1H),7.00-7.10(m,1H),7.38(t,J=8.1Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.65-7.80(m,3H),9.12(s,1H),9.63(s,1H),10.54(s,1H).實施例1-328MSESIm/e457(M+H),455(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.74-0.81(m,2H),1.01-1.10(m,2H),2.60(s,3H),2.65-2.74(m,1H),5.50(s,1H),7.32(dd,J=1.9,8.7Hz,1H),7.40-7.56(m,6H),7.82-7.87(m,2H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),10.63(brs,1H).實施例1-329MSESIm/e437(M+H),435(M-H).1H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ2.89(s,3H),7·15-7.55(m,5H),10.35(s,1H)·實施例1-330MSESIm/e347(M+H),345(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ3.41(s,3h),3·53(s,3h),3·56(s,3h),7·15-7.23(m,2Η),7.32-7.38(m,2Η),10.45(s,1H).實施例1-331MSESIm/e458(M+H),456(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.40-0.57(m,4h),1.24-1.37(m,1h),2.81(s,3h),2.97(s,6H),3.91(d,J=7.0Hz,2H),5.61(s,1H),6.70-6.77(m,2H),7.10-7.17(m,2H),7.33-7.54(m,5H),10.22(s,1H).實施例1-332MSESIm/e495(M+H),496,493(M-H),494.1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ2.70(s,3H),3·84(s,3H),5·88(s,1H),7.36-7.55(m,10H),7.46(d,J=9.0Hz,2H),7.99(d,J=9.0Hz,2H),10.85(brs,1H).239[2025]實施例1-333MSESIm/e:604,606(M+H),602,604(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,400ΜΗζ)δ0.66-0.74(m,2H),0.98-1.06(m,2H),1·56(s,3H),2.60-2.69(m,1H),2.74(s,3H),3.03(s,3H),6.80(t,J=8.9Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),7.25-7.36(m,3H),7.46(t,J=8.OHz,1H),7.59-7.64(m,1H),9.99(s,1H),10.17(s,1H).實施例1-334MSESIm/e556(M+H),554(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.78(m,2H),0.99-1.08(m,2H),2.74(s,3H),2.61-2.72(m,1H),2.69-2.79(m,2H),2.98-3.09(m,2H),5.36(s,1H),5.92(brs,1H),6.51-6.68(m,3H),7.15-7.20(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.72-7.75(m,1H),10.60(brs,1H).實施例1-335MSESIm/e654(M+H),652(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.67-0.81(m,2H),0.96-1.09(m,2H),2.36(s,3H),2·61-2.69(m,1H),5·35(s,1H),7·08(d,J=9.0Hz,1Η),7.16(d,J=9.OHz,1H),7.31-7.39(m,2Η),7.48-7.53(m,2Η),7.57-7.62(m,1H),7.74(d,J=9.OHz,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),8.77-8.80(m,1H),8.88-8.90(m,1H),10.52(brs,1H),10.69(brs,1H).實施例1-336MSESIm/e532(M+H),530(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.71-0.80(m,2Η),0.99-1.09(m,2H),2.25(s,3H),2.61-2.73(m,1H),2·64(s,3H),3·01(s,3H),4·17(s,1H),5·27(s,1H),7·14-7.48(m,7H),9.98(brs,1H),10.50(brs,1H)·實施例1-337MSESIm/e552(M+H),550(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.68-0.78(m,2H),0.99-1.10(m,2H),2.66(s,3H),2.61-2.76(m,1H),3.01(s,3H),4·31(s,1H),5.61(s,1H),7.13(d,J=12.0Hz,1H),7.22-7.32(m,2H),7.41-7.51(m,2H),7.61(d,J=6·OHz,1H),7.74(s,1H),9.98(brs,1H),10.90(brs,1H).實施例1-338MSESIm/e558(M+H),556(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.81(m,2H),0·99-1.08(m,2H),2·61-2.71(m,1Η),2·65(s,3H),3·02(dt,J=18.8,3.4Ηζ,2Η),3·02(s,3H),4·69(dt,J=47.1,3.OHz,2Η),5.28(s,1Η),7.10-7.16(m,1Η),7.17-7.23(m,1Η),7.23-7.29(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.41-7.50(m,2H),10.00(brs,1H),10.43(s,1H).實施例1-339MSESIm/e690(M+H),688(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.79(m,2H),0·98-1.09(m,2H),2·22-2.32(m,4Η),2·64(s,3H),2·60-2.71(m,3Η),3.25-3.41(m,2Η),3.41-3.51(m,4H),5·34(s,1Η),7.09(d,J=6.OHz,1Η),7.23-7.35(m,2H),7.40-7.51(m,3H),7.73(d,J=12.OHz,1H),10.08(brs,1H),10.52(brs,1H).實施例1-340MSESIm/e634(M+H),632(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.79(m,2Η),0.98-1.09(m,2H),2.22(s,3H),2.60-2.69(m,1H),2.63(s,3H),3.01(s,3H),5.14(s,1H),7.13(d,J=9.OHz,2H),7.22-7.30(m,2H),7.41-7.48(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.74(s,1H),9.98(brs,1H),10.32(brs,1H).實施例1-341MSESIm/e522(M+H),520(M-H).1H-Nmr(CdcisjoomHz)δο.70-0·80(m,2H),0·97-1·09(m,2H),2·06(s,3H),2.54(s,3H),2.63-2.72(m,1H),2.66(s,3H),5.23-5.26(m,1H),7.05-7.20(m,2H),7.28-7.49(m,3H),7.61-7.73(m,2H),10.17(brs,1H),10.41(brs,1H).實施例1-342MSESIm/e522(M+H),520(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69-0.79(m,2Η),0.97-1.10(m,2H),2·04(s,3H),2.60-2.73(m,1H),2.65(s,3H),3.02(dt,J=25.2,2.8Hz,2H),4.69(dt,J=47.1,3.2Hz,2H),5.27(s,1H),7.02-7.11(m,1H),7.16-7.23(m,1H),7.29-7.49(m,3H),7.61-7.71(m,2H),10.16(brs,1H),10.44(brs,1H).實施例1-343MSESIm/e475(M+H),473(M-H).1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85-0.94(m,2H),1·16-1.24(m,2H),2.75-2.83(m,1H),2.82(s,3H),5.54-5.58(m,1H),7.30-7.38(m,3H),7.43-7.54(m,5H),7.63-7.69(m,1H),10.28(brs,1H)·實施例2-1MSESIm/e472(M+H),470(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ2.68(s,3H),7·34-7.39(m,2H),7·41-7.61(m,10Η),7.80-7.87(m,2H),11.34(s,1H).實施例2-2MSESIm/e592(M+H),590(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.70-0.82(m,2H),1.01-1.13(m,2H),2.64-2.75(m,1H),2.67(s,3H),3.05(s,3H),7.19-7.27(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.45-7.54(m,2H),7.71(dd,J=3.0,12.OHz,1H),8.51(t,J=9.OHz,1Η),10.05(s,lH),11.61(d,J=3.0Ηζ,1Η).實施例3-1MSESIm/e493,495(M+H),491,493(M-H).1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ0.77-0.82(m,2H),1.09-1.15(m,2H),1.36(s,3H),2.72-2.74(m,1H),3.20(s,3H),6.86(d,2H),7.28-7.32(m,2H),7.34-7.51(m,5H),11.36(s,1H).實施例3-2[2068]MSESIm/e:479,481(M+H),477,479(M-H).1H-NMR(CDCl3,400ΜΗζ)δ0.83-0.90(m,2H),1·10-1.18(m,2H),2.67-2.76(m,1Η),3·ll(s,3H),5.00(s,lH),7.02(d,J=8·6Ηζ,2Η),7·10-7.15(m,2H),7.19-7.25(m,1H),7.34-7.41(m,2H),7.63-7.70(m,2H),11.71(s,1H).實施例3-3MSESIm/e479,481(M+H),477,479(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.83-0.92(m,2h),1.09-1.19(m,2h),2·67-2.78(m,1Η),3.13(s,3Η),5.06(s,1H),6.87-6.94(m,2H),7.21-7.28(m,2H),7.45-7.60(m,5H),11.68(s,1H).實施例3-4MSESIm/e604(M+H),606,602(M-H),604.1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.65-0.69(m,2H),0.93-0.98(m,2H),1.25(s,3H),2·59-2.64(m,1H),3·01(s,3H),3·08(s,3H),7·08-7.13(m,2H),7.21-7.25(m,2H),7.39-7.43(m,2H),7·70-7.74(m,1H),9·90(brs,1H),11.09(brs,1H).實施例3-5MSESIm/e618(M+H),620,616(M-H),618.1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.64-0.69(m,2H),0.92-0.98(m,2H),1.19(t,J=9·8Hz,3H),1.24(s,3H),2·58-2.64(m,1H),3·11(q,J=9.8Hz,2H),3.08(s,3H),7.07-7.13(m,2H),7.21-7.25(m,2H),7.37-7.42(m,2H),7.70-7.74(m,2H),9.95(brs,1H),11.09(brs,1H).實施例3-6MSESIm/e604(M+H),606,602(M-H),604.1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.64-0.69(m,2H),0.92-0.99(m,2H),1.25(s,3H),2.04(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.08(s,3H),7.01-7.13(m,2H),7.33-7.43(m,2H),7.58-7.60(m,2H),7.70-7.74(m,1H),10.10(brs,1H),11.09(brs,1H).實施例3-7MSESIm/e652(M+H),650(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.62-0.72(m,2H),0.91-1.01(m,2Η),1.25(s,3Η),2.57-2.67(m,1H),3.01(s,3H),3.08(s,3Η),6.92(t,J=9.OHz,1Η),7.09-7.14(m,lH),7.20-7.26(m,2H),7·37-7.45(m,1Η),7·52-7.58(m,1Η),7·79(dd,J=L8,9.OHz,1Η),9.89(s,1Η),11.08(s,1Η).實施例3-8MSESIm/e550(M+H),548(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.62-0.71(m,2H),0.90-1.01(m,2H),1.26(s,3H),2.56-2.66(m,1H),3·01(s,3H),3.10(s,3H),4.30(s,1H),7.05-7.16(m,2H),7.20-7.27(m,2H),7.32(dd,J=1.7,9.OHz,1H),7.37-7.45(m,1H),7.52(dd,J=1.7,12.OHz,1H),9.90(s,1H),11.10(s,1H).實施例3-9MSESIm/e,639(M+H),638,637(M-H)·[2090]1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.65-0.73(m,2H),0.93-0.98(m,2H),1·26(s,3H),2.58-2.65(m,1H),3.05(s,3H),3.08(s,3H),7.11(dd,J=10.1Hz,13.0Hz,1H),7.32(d,J=11.6Hz,1H),7.42(d,J=10.IHz,1H),7.48(s,1H),7.63(d,J=11.6Hz,1H),7.72(d,J=13.OHz,1H),9.65(brs,1H),11.08(brs,1H).實施例4-1MSESIm/e616(M+H),614(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δO.δ3-0.70(m,2H),0.91-1.OO(m,2H),1.25(s,3H),2.04(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.07(s,3H),6.92(t,J=8.8Hz,1H),7.00-7.05(m,1H),7.36(t,J=8.2Hz,1H),7.52-7.63(m,3H),7.79(dd,J=2.0,10.4Hz,1H),10.10(s,1H),11.08(s,1H).實施例4-2MSESIm/e666(M+H),664(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.71(m,2H),0.91-1.Ol(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H),1.24(s,3H),2.56-2.67(m,1H),3.08(s,3H),3.11(q,J=7.2Hz,2H),6.92(t,J=8.7Hz,1H),7.09(d,J=8.IHz,1H),7.21-7.28(m,2H),7.40(t,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=8.IHz,1H),7.79(dd,J=1.8,10.5Hz,1H),9.94(s,1H),11.08(s,1H).實施例4-3MSESIm/e514(M+H),512(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.63-0.70(m,2H),0.91-0.99(m,2H),1.26(s,3H),2.04(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.10(s,3H),4.30(s,1H),7.01-7.06(m,1H),7.09(t,J=8.4Hz,lH),7.31(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.52(dd,J=1.6,11.6Hz,1H),7.57-7.63(m,2H),10.10(s,1H),11.10(s,1H)實施例4-4MSESIm/e:568,570(M+H),-566,568(M-H)1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)0.61-0.65(m,2H),0.90-0.95(m,2H),1.20(s,3H),2.04(s,3H),2.56-2.61(m,1H),3.04(s,3H),7.07(dd,J=8·6,10.7Hz,IH),7·25(d,J=8.8Ηζ,2Η),7.38(d,J=10.7Hz,1Η),7.60(d,J=8.8Ηζ,2Η),7.69(d,J=8.6Hz,1Η),10.07(s,1Η),11.05(s,1Η)實施例4-5MSESIm/e556,558(M+l).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.63-0.67(m,2H),0.91-0.96(m,2H),1.17(s,3H),2.56-2.62(m,1H),3.05(s,3H),7.11(dd,J=8.6,10.4Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,lH),7.66(d,J=9.3Hz,2H),7.69(dd,J=2.1,10.4Hz,1H),8.30(d,J=9.3Hz,2H),10.94(s,1H)實施例4-6MSESIm/e564(M+H),562(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.64—0.70(m,2H),0.92—0.99(m,2H),1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.25(s,3H),2.57-2.65(m,1H),3.10(s,3H),3.11(q,J=7.4Hz,2H),4.31(s,1H),7.06-7.12(m,2H),7.22-7.27(m,2H),7.32(dd,J=1.6,8.OHz,1H),7.40(t,J=2438.0Hz,1H),7.52(dd,J=1.6,11.6Hz,1H),9·95(s,1H),11.10(s,1H).實施例4-7MSESIm/e490(M+H),488(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ)δ0.64-0.71(m,2H),0.91-0.99(m,2H),1.25(s,3H),2.04(s,3H),2.60-2.67(m,1H),3.05(s,3H),7.02-7.06(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.20-7.29(m,2H),7.33-7.41(m,2H),7.57-7.63(m,2H),10.10(s,1H),11.23(s,1H)·實施例4-8MSESIm/e604,606(M+H),602,604(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.69(m,2Η),0.92-0.99(m,2H),1.23(s,3H),2.57-2.67(m,1H),3.04(s,3H),3.07(s,3H),7.08-7.14(m,1H),7.26(d,J=9.OHz,2H),7.34(d,J=9.0Hz,2H),7.39-7.44(m,1H),7.70-7.75(m,1H),9.96(s,1H),11.08(s,1H)實施例4-9MSESIm/e518(M+H),516(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0·64—0.71(m,2H),0·92—1.00(m,2H),1·19(t,J=7.6Hz,3H),1.24(s,3H),2.04(s,3H),2.59-2.67(m,1H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),3.03(s,3H),7·01-7.ll(m,3H),7·23(d,J=11.6Hz,1H),7·36(t,J=8.2Hz,1Η),7·56-7.63(m,2Η),10.10(s,1Η),11.23(s,1Η)·實施例4-10MSESIm/e603,605(M+H),601,603(M-H).1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ0.77-0.84(m,2H),1.11-1.18(m,2H),1.32(t,J=7.3Hz,3H),1.33(s,3H),2·70-2.78(m,1H),3·15(q,J=7.5Ηζ,2Η),3·20(s,3H),6·89(t,J=8.3Hz,1Η),7.28-7.32(m,1Η),7.36(dd,J=2.3,9.8Hz,1Η),7.60—7.69(m,2Η),7.86-7.93(m,2Η),11.28(s,1Η).實施例4-11MSESIm/e516(M+H),514(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.64-0.71(m,2H),0.92-1.00(m,2H),1.25(s,3H),2·04(s,3H),2·59-2.67(m,1H),3·07(s,3H),5·32(d,J=11.1Hz,1H),5.89(d,J=17.6Hz,1H),6.73(dd,J=10.9,17.6Hz,1H),7.01-7.06(m,1H),7.11(t,J=8.6Hz,lH),7.28-7.33(m,1H),7.33-7.40(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.57-7.63(m,2H),10.10(s,1H),11.22(s,1H).實施例4-12MSESIm/e729(M+H),727(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.65-0.68(m,2H),0.83(t,J=7.3Hz,3H),0.93-0.97(m,2H),1.23-1.26(m,5H),1.40-1.50(m,2H),2.04(t,J=7.5Hz,2H),2.48-2.50(m,2H),2.59-2.64(m,1H),3.08(s,3H),3.28-3.33(m,2H),6.92(t,J=8.7Hz,1H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),7.36(t,J=8.IHz,1H),7.56-7.59(m,2H),7.64-7.66(m,1H),7.79(dd,J=10.4,1.7Hz,1H),7.90(t,J=5.7Hz,1H),10.10(s,1H),11.08(s,1H)·實施例4-13MSESIm/e603(M+H),601(M-H)·[2129]1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.66-0.69(m,2H),0.83(t,J=7.2Hz,3H),0.93-0.98(m,2H),1.17-1.29(m,5H),1.40-1.50(m,2H),2.04(t,J=7.3Hz,2H),2.47-2.51(m,2H),2.61-2.65(m,1H),3.05(s,3H),3.29-3.33(m,2H),7.04(d,J=9.OHz,1H),7.19-7.34(m,5H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.91(t,J=5·3Ηζ,1Η),10.10(s,1Η),11.23(s,1H)·實施例4-14MSESIm/e685(M+H),683(M-H)·1H-Nmr(Dmso-CI6JoomHz)δ0.64-0.70(m,2h),0·82(t,j=7.3Hz,3h),0.90-0.98(m,2Η),1.14-1.28(m,4Η),1.25(s,3H),1.37-1.49(m,2H)1.45(s,6H),2.04(t,J=7.3Hz,2H),2.58-2.65(m,1H),3.07(s,3H),3.27-3.34(m,2H),5.49(brs,1H),6.99-7.11(m,2H),7.18-7.25(m,1H),7.31-7.42(m,2H),7.55-7.67(m,2H),7.85-7.93(m,1H),10.09(s,1H),11.14(s,1H).實施例4-15MSESIm/e590(M+H),588(M-H)·1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ1.42(s,3H),2·16(s,3H),3·21(s,3H),3·37(s,3H),6.69(t,J=8.3Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),7.31-7.55(m,5H),7.70(s,1H),11.41(s,1H).實施例4-16MSESIm/e626(M+H),624(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.26(s,3H),3·01(s,3H),3·09(s,3H),3·21(s,3H),6.93(t,J=8.3Hz,1H),7·11-7.15(m,1H),7·20-7.28(m,2H),7·42(t,J=8.3Hz,1H),7.52-7.57(m,1H),7.76-7.81(m,1H),9.94(br,1H),11.21(br,1H).實施例4-17MSESIm/e630(M+H),628(M-H)·1H-Nmr(CdcisjoomHz)δο.75-0·81(m,2H),I.05-l.15(m,5H),1.41(s,3H),2.15(s,3H),2.68-2.77(m,1H),3.90-4.OO(m,2H),6.72(t,J=8.3Hz,1H),6.97-7.03(m,1H),7.30-7.54(m,5H),7.65-7.69(m,1H),11.07(s,1H).實施例4-18MSESIm/e666(M+H),664(M-H)·1H-Nmr(CdcisjoomHz)δο.75-0·81(m,2H),1.06-1.15(m,5H),1.39(s,3H),2.68-2.76(m,1H),3.02(s,3H),3.90-4.OO(m,2H),6.74(t,J=8.3Hz,1H),6.93-6.99(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.20-7.26(m,2H),7.38-7.54(m,3H),11.07(s,1H).實施例4-19MSESIm/e654(M+H),652(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.13(t,J=6.8Hz,3H),1.20(t,J=7·2Ηζ,3Η),1.25(s,3H),3·08(s,3H),3·12(q,J=7.4Hz,2H),3·87(d,J=7.1Ηζ,2Η),6·94(t,J=8.6Hz,1H),7.12(d,J=8.OHz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.41(t,J=8.OHz,1Η),7.55(d,J=8.5Hz,1Η),7.79(d,J=10.5Hz,1Η),9.98(s,1Η),11.24(s,1Η).實施例4-20MSESIm/e640(M+H),638(M-H)·[2150]1H-Nmr(Dmso-CI6JoomHz)δ1.13(t,J=6.8Ηζ,3Η),i.26(s,3H),3.02(s,3Η),3.09(s,3H),3.88(q,J=6.8Hz,2Η),6.95(t,J=8.5Hz,1Η),7.11-7.18(m,1Η),7·21-7.30(m,2H),7·43(t,J=7.7Hz,1Η),7.55(d,J=9.0Hz,1H),7·76-7.82(m,1H),9.94(brs,1H),11.24(brs,1H).實施例4-21MSESIm/e604(M+H),602(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.13(t,J=6.8Hz,3H),1.26(s,3H),2.04(s,3H),3.08(s,3H),3.87(q,J=7.5Hz,2H),6.94(t,J=8.5Hz,1H),7.05-7.11(m,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.65-7.71(m,1H),7.78(d,J=10.2Hz,1H),10.10(brs,1H),11.23(brs,1H).實施例4-22MSESIm/e666(M+H),664(M-H)·1H-Nmr(Dmso-C^oomHz)δ0.47(t,J=7.2Hz,3H),o.63-0.69(m,2H),0.90-0.97(m,2H),1.76-1.94(m,2H),2.57-2.63(m,1H),3.00(s,3H),3.07(s,3H),6.93(t,J=8.8Hz,1H),7.12-7.16(m,1H),7.23-7.30(m,2H),7.42(t,J=8.OHz,1Η),7.53-7.58(m,1H),7.79(dd,J=1.6,10.OHz,1H),9.91(s,1H),11.07(s,1H).實施例4-23MSESIm/e680(M+H),678(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.47(t,J=7.4Hz,3H),0.61-0.70(m,2H),0.89-0.98(m,2H),1.20(t,J=7.4Hz,3H),1.74-1.95(m,2H),2.55-2.65(m,1H),3.07(s,3H),3·11(q,J=7.4Hz,2H),6.92(t,J=8·6Ηζ,1Η),7·11(d,J=7·8Ηζ,1Η),7.22-7.31(m,2H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.79(d,J=10.2Hz,1H),9·97(s,1Η),11.07(s,1Η).實施例4-24MSESIm/e630(M+H),628(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.47(t,J=7.2Hz,3H),0.60-0.69(m,2H),0.87-0.98(m,2H),1.79-1.93(m,2H),2.04(s,3H),2.56-2.66(m,1H),3.07(s,3H),6.92(t,J=8.6Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.37(t,J=8.1Hz,1H),7.53-7.69(m,3H),7.79(d,J=10.2Hz,1H),10.09(s,1H),11.07(s,1H).實施例4-25MSESIm/e554(M+H),552(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.64-0.73(m,2H),0.91-1.Ol(m,2H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.24(s,3H),2.57-2.68(m,1H),2.62(q,J=7.4Hz,2H),3.Ol(s,3H),3.03(s,3H),7.03-7.15(m,3H),7.19-7.27(m,3H),7·41(t,J=8.1Hz,1H),9.89(s,1H),11.24(s,1H).實施例4-26MSESIm/e568(M+H),566(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.73(m,2H),0.91-1.Ol(m,2H),1.18(t,J=7.5Hz,3H),1.19(t,J=7.2Hz,3H),1.23(s,3H),2.57-2.68(m,1H),2.62(q,J=7.5Hz,2462H),3.03(s,3H),3.11(q,J=7.2Hz,2H),7.03-7.13(m,3H),7.19-7.27(m,3H),7·40(t,J=8.IHz,1Η),9·94(s,1Η),11.24(s,1Η).實施例4-27MSESIm/e528(M+H),526(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.48(t,J=7.4Hz,3H),0.60-0.70(m,2H),0.88-0.98(m,2H),1.77-1.92(m,2H),2.04(s,3H),2.55-2.66(m,1H),3.10(s,3H),4.30(s,1H),7.04-7.14(m,2H),7.28-7.41(m,2H),7.52(d,J=11.7Hz,1H),7.58-7.68(m,2H),10.09(s,1H),11.08(s,1H).實施例4-28MSESIm/e564(M+H),562(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.48(t,J=72Hz,3H),0.63-0.69(m,2H),0.90-0.97(m,2H),1.78-1.93(m,2H),2.56-2.64(m,1H),3.01(s,3H),3.10(s,3H),4.31(s,1H),7.09(t,J=8.4Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),7.23-7.34(m,3H),7.42(t,J=8.OHz,1H),7.52(dd,J=2.0,11.6Hz,1H),9.92(s,1H),11.08(s,1H).實施例4-29MSESIm/e578(M+H),576(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.47(t,J=7.1Hz,3H),0.61-0.70(m,2H),0.88-0.98(m,2H),1.20(t,J=7.2Hz,3H),1.75-1.95(m,2H),2.55-2.64(m,1H),3.10(s,3H),3.11(q,J=7.2Hz,2H),4.30(s,1H),7.04-7.14(m,2H),7.23-7.35(m,3H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=11.4Hz,1H),9.97(s,1H),11.08(s,1H).實施例4-30MSESIm/e532(M+H),530(M-H).1H-Nmr(Dmso-C^oomHz)δo.46(t,j=7.4Hz,3h),o.64-0.70(m,2h),0.90-0.97(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.80-1.90(m,2H),2.04(s,3H),2.57-2.67(m,1H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),3.02(s,3H),7.04-7.13(m,3H),7.23(d,J=12.OHz,1H),7.37(t,J=8.0Hz,lH),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=2.OHz,1H),10.09(s,1H),11.24(s,1H).實施例4-31MSESIm/e568(M+H),566(M-H)·1H-Nmr(Dmso-C^oomHz)δo.47(t,j=7.2Hz,3H),o.63-0.71(m,2h),0.90-0.98(m,2H),1.19(t,J=7.4Hz,3H),1.74-1.96(m,2H),2.57-2.67(m,1H),2.63(q,J=7.4Hz,2H),3.01(s,3H),3.02(s,3H),7.06-7.ll(m,2H),7.12-7.17(m,1H),7.20-7.30(m,3H),7.42(t,J=8.OHz,1H),9.91(s,1H),11.24(s,1H).實施例4-32MSESIm/e582(M+H),580(M-H)·1H-Nmr(Dmso-C^oomHz)δo.46(t,j=7.2Hz,3h),o.64-0.70(m,2H),0.90-0.98(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.75—1.93(m,2H),2.58-2.68(m,1H),2.63(q,J=7.6Hz,2H),3.02(s,3H),3.10(q,J=7.6Hz,2H),7.05-7.14(m,3H),7.20-7.31(m,3H),7.40(t,J=8.OHz,1H),9.97(s,1H),11.23(s,1H)·[2187]實施例4-33MSESIm/e681(M+H),679(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.61-0.69(m,2H),0.90-1.00(m,2H),1.22(s,3H),2.52-2.63(m,1H),2.67(s,6H),3.06(s,3H),6.88-6.94(m,1H),7.02-7.09(m,1H),7.18-7.21(m,2H),7.31-7.39(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.75-7.81(m,1H),10.01(brs,1H),11.06(brs,1H).實施例4-34MSESIm/e723(M+H),721(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.61-0.70(m,2Η),0·90-0.99(m,2H),1.24(s,3H),2.55-2.64(m,1H),3.06(s,3H),2.99-3.10(m,4H),3.43-3.53(m,4H),6.88-6.92(m,1H),7.05-7.09(m,2H),7.14-7.22(m,1H),7.31-7.40(m,1H),7.51-7.59(m,1H),7.75-7.81(m,1H),10.21(brs,1H),11.08(brs,1H).實施例4-35MSESIm/e519(M+H),517(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.64-0.71(m,2Η),0·92-1.00(m,2H),1.26(s,3H),2.59-2.67(m,1H),2.73(t,J=7.OHz,2H),3.02-3.12(m,2H),3.05(s,3H),7.04-7.43(m,6H),7.58-7.63(m,1H),7.67(s,1H),7.77-7.88(m,3H),10.39(s,1H),11.23(s,1H)·實施例4-36MSESIm/e645(M+H),643(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.70(m,2Η),0.92-0.98(m,2H),1.26(s,3H),2.59-2.66(m,1H),2.72(t,J=7.2Hz,2H),3.03-3.13(m,2H),3.08(s,3H),6.93(t,J=8.4Hz,1H),7.03-7.08(m,1H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),7.53-7.68(m,3H),7.72-7.85(m,4H),10.37(s,1H),11.08(s,1H).實施例4-37MSESIm/e,650(M+H),648(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.64-0.69(m,2H),0.92-0.99(m,2H),1.31(s,3H),2.06(s,3H),2·57-2.64(m,1H),3.08(s,3H),6·93(dd,J=9·3,11.IHz,1Η),7·19(s,1Η),7.46(s,1Η),7·55(d,J=9.3Hz,1Η),7·79(d,J=11.IHz,1Η),7·83(s,1Η),10.27(s,1Η),11.03(s,1Η)實施例4-38MSESIm/e564(M+H),562(M-H)·1H-Nmr(CdcisjoomHz)δο.75-0·81(m,2H),1.06-1.16(m,5H),1.40(s,3H),2.69-2.76(m,1H),3.03(s,3H),3.13(s,1H),3.92-4.Ol(m,2H),6.77-6.84(m,1H),6.92(t,J=8.1Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),7.18-7.33(m,4H),7.42(t,J=8.1Hz,1H),11.11(s,1H).實施例4-39MSESIm/e568(M+H),566(M-H)·1H-NmiUCDCIS,300MHz)δ0.75-0.83(m,2H),1.02(t,J=7.OHz,3H),1.07-1.15(m,2H),1.24(t,J=7.7Hz,3H),1.38(s,3H),2·60-2.76(m,3H),3·02(s,3H),248-4.00(m,2H),6.77(s,1H),6.94-7.03(m,3H),7.08-7.13(m,1H),7.19-7.27(m,2H),t,J=7.7Hz,1H),11.19(s,1H).實施例4-40MSESIm/e552(M+H),550(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.13(t,J=6.9Hz,3H),1.20(t,J=7·3Ηζ,3Η),s,3H),3.ll(s,3H),3.12(q,J=7.4Hz,2H),3.87(q,J=7.1Hz,2H),4.30(s,1H),7.15(m,2H),7.20-7.35(m,3H),7.41(t,J=8.OHz,1H),7.52(d,J=11.6Hz,lH),s,1H),11.25(s,1H).實施例4-41MSESIm/e556(M+H),554(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.10-1.25(m,12H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),3.03(s,.12(q,J=7.3Hz,2H),3.88(q,J=6.9Hz,2H),7.05-7.15(m,3H),7.20-7.30(m,3H),t,J=8.OHz,1H),9.98(s,lH),11.41(s,lH).實施例4-42MSESIm/e:538(M+H),536(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.27(s,3H),3.03(s,3H),s,3H),3.87(q,J=6.8Hz,2H),4.30(s,1H),7.05-7.18(m,2H),7.20-7.35(m,3H),t,J=7.9Hz,1H),7·52(d,J=11.3Hz,1Η),9·94(brs,1Η),11.25(brs,1Η).實施例4-43MSESIm/e502(M+H),500(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.13(t,J=7.0Hz,3H),1.27(s,3H),2.05(s,3H),s,3H),3.87(q,J=7.1Ηζ,2Η),4.30(s,1H),7.04-7.15(m,2H),7.28-7.34(m,1H),t,J=8.IHz,1H),7.49-7.60(m,2H),7.66-7.70(m,1H),10.10(brs,1H),11.24(brs,實施例4-44MSESIm/e542(M+H),540(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),s,3H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),3.02(s,3H),3.03(s,3H),3.89(q,J=7.0Hz,2H),7.18(m,3H),7·20-7.30(m,3H),7·42(t,J=8.1Hz,1H),9.93(brs,1H),11.41(brs,實施例4-45MSESIm/e506(M+H),504(M-H).i-WlUDMSO-dedOOMHz)δ1.14(t,J=6.2Hz,3H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),s,3H),2.05(s,3H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),3.03(s,3H),3.89(q,J=6.8Hz,2H),7.15(m,3H),7.23(d,J=12.OHz,1Η),7.37(t,J=8.IHz,1Η),7.53-7.60(m,1Η),7.70(m,1H),10.10(brs,1H),11.41(brs,1H).實施例4-46MSESIm/e528(M+H),526(M-H).1H-Nmr(CdcisjoomHz)δο.75-0.82(m,2H),I.06-l.16(m,5H),1.42(s,3H),907.4122082209221026實施例4-47MSESIm/e532(M+H),530(M-H)·1H-NmiUCDCIS,300MHz)δ0.75-0.83(m,2H),1·02(t,J=7.OHz,3Η),1.08-1.16(m,2H),1.24(t,J=7.5Ηζ,3Η),1.40(s,3H),2·16(s,3H),2·61-2.77(m,3H),3.91-4.00(m,2H),6·93-7.05(m,4H),7·26-7.48(m,3Η),7·59-7.64(m,1H),11.19(s,1H)·實施例4-48MSESIm/e488(M+H),486(M-H)·1H-Nmr(CdcisjoomHz)δι.42(S,3H),2·15(s,3H),3·13(s,1Η),33.38(s,3Η),6.86(t,J=8.7Hz,1Η),7.03-7.10(m,1Η),7.22-7.41(m,5Η),11.46(s,1H).實施例4-49MSESIm/e524(M+H),522(M-H)·1H-Nmr(CdcisjoomHz)δI.41(s,3H),3.04(s,3Η),3.14(s,1Η),33.38(s,3H),6·75(s,1Η),6·89(t,J=8.5Hz,1Η),7·11-7.17(m,1Η),7·18-/7.43(t,J=8.IHz,1Η),11.47(s,1Η)·實施例4-50MSESIm/e492(M+H),490(M-H)·1H-NMR(CDClSdOOMHz)δ1.24(t,J=7.5Hz,3Η),1.41(s,3Η),22.65(q,J=7·7Ηζ,2Η),3·18(s,3Η),3.38(s,3Η),6.88-7.ll(m,4H),7.32-,7.63-7.69(m,1H),11.45(s,1H)·實施例4-51MSESIm/e528(M+H),526(M-H)·1H-NmiUCDCIS,300MHz)δ1.24(t,J=7.5Hz,3H),1.39(s,3H),2.65(q,J=7.3Hz,2H),3.03(s,3H),3.18(s,3H),3.38(s,3H),6.84(s,1H),6.90-7.03(m,3H),7.11-7.17(m,1H),7.19-7.30(m,2H),7.42(t,J=8.IHz,1H),11.46(s,1H).實施例4-52MSESIm/e528(M+H),526(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.64-0.70(m,2H),0.91-0.99(m,2H),1.25(s,3H),2.04(s,3H),2.05(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.07(s,3H),7.01-7.10(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.32-7.43(m,2H),7.57-7.63(m,2H),10.10(s,1H),11.14(s,1H).實施例4-53MSESIm/e532(M+H),530(M-H)·1H-Nmr(Dmso-C^oomHz)δ0.64-0.71(m,2H),0·89(t,j=7.4Hz,3h),0.92-0.99(m,2H),1.24(s,3H),1.54-1.65(m,2H),2.04(s,3H),2·57(t,J=7.5Hz,2H),2.60-2.67(m,1H),3.02(s,3H),7.01-7.12(m,3H),7.18-7.24(m,1H),7.33-7.39(m,1H),7.58-7.62(m,2H),10.10(s,1H),11.24(s,1H).實施例4-54723(s,3H),70(s,1H),23(s,3H),.33(m,4H),15(s,3H),,46(m,3H),9inT[2251]MSESIm/e653(M+H),651(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.60-0.71(m,2H),0.90-1.01(m,2H),1.27(s,3H),2.58-2.67(m,1H),3.08(s,3H),6.89-7.01(m,2H),7.09-7.23(m,4H),7.30-7.39(m,1H),7.51-7.59(m,1H),7.73-7.83(m,1H),9.69(brs,1H),11.09(brs,1H).實施例4-55MSESIm/e637(M+H),635(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.69(m,2H),0·96(m,2H),1.17(s,3H),2·62(m,1H),3.09(s,3H),3.26(s,3H),6.95(t,J=8.6Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.70-7.85(m,3H),7.90-8.00(m,2H),11.04(s,1H).實施例4-56MSESIm/e504(M+H),502(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.65-0.71(m,2H),0.92-0.99(m,2H),1.24(s,3H),2.04(s,3H),2.32(s,3H),2.58-2.67(m,1H),3.02(s,3H),7.00-7.10(m,3H),7.20(d,J=12.0Hz,1H),7.36(t,J=8.2Hz,1H),7.56-7.63(m,2H),10.10(s,1H),11.24(s,1H).實施例4-57MSESIm/e558(M+H),556(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.64-0.71(m,2Η),0·90-0.99(m,2H),1.24(s,3H),1.46-1.57(m,2H),1.58-1.69(m,2H),1.71-1.83(m,2H),1.97-2.07(m,2H),2.04(s,3H),2.58-2.68(m,1H),2.93-3.06(m,1H),3.03(s,3H),7.00-7.14(m,3H),7.24(dd,J=1.2,12.0Hz,1H),7.36(t,J=8.2Hz,1H),7.57-7.63(m,1H),10.10(s,1H),11.22(s,1H).實施例4-58MSESIm/e651(M+H),649(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.65-0.71(m,2H),0.93-1.00(m,2H),1.10(t,J=7.3Hz,3H),1.17(s,3H),2·56-2.66(m,1H),3.09(s,3H),3·29-3.40(m,2H),6·95(t,J=8.7Hz,1Η),7.52-7.58(m,1Η),7.73-7.82(m,3Η),7.88-7.95(m,2Η),11.04(s,1H).實施例4-59MSESIm/e721(M+H),719(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.61-0.71(m,2H),0.91-1.01(m,2H),1.26(s,3H),1.35-1.60(m,6H),2.59-2.67(m,1H),2.99-3.12(m,4H),3.07(s,3H),6.89-6.94(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.13-7.17(m,2H),7.34-7.39(m,1H),7.54-7.57(m,1H),7.77-7.80(m,1H),10.06(brs,1H),11.06(brs,1H).實施例4-60MSESIm/e630(M+H),628(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.63-0.72(m,2H),0.91-1.01(m,2H),1.09(t,J=7.5Hz,3H),1.27(s,3H),2.34(q,J=7.OHz,2H),2.59-2.70(m,1H),3.09(s,3H),6.91-7.08(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.56-7.69(m,3H),7.78-7.82(m,1H),10.03(brs,1H),11.09(brs,1H).實施例4-61MSESIm/e533(M+H),531(M-H)·251[2273]1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.64-0.73(m,2H),0.91-1.01(m,2Η),1.22(s,3Η),2.04(s,3H),2·58-2.68(m,1Η),2·92(s,6H),2·98(s,3H),6·55(dd,J=3.0,9.IHz,1Η),6.62(dd,J=2.6,14.3Ηζ,1Η),6·99-7.ll(m,2H),7.35(t,J=7.9Ηζ,1Η),7·55-7.62(m,2Η),10.09(brs,1Η),11.27(brs,1H).實施例4-62MSESIm/e673(M+H),671(M-H)1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)0.63-0.69(m,2H),0.91-0.98(m,2H),1.33(s,3H),2.03(s,6H),3.08(s,3H),6.91(dd,J=10.5,9.6Hz,1H),7.28(s,2H),7.55(d,J=9.6Hz,1H),7.78(d,J=10.5Hz,1H),10.09(s,1H),7.92(s,1H),11.09(s,1H)實施例4-63MSESIm/e:646.0(M+H),644.0(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.69(m,2H),0.91-0.98(m,2H),1.28(s,3H),2.08(s,3H),2.57-2.65(m,1H),3.07(s,3H),3.89(s,3H),6.91(dd,J=12.0,9.OHz,1H),7.07(s,2H),7·55(d,J=9.OHz,1H),7.79(d,J=12.OHz,1H),7.95(s,1H),9.27(s,1H),11.12(s,1H)實施例4-64MSESIm/e685.9,687.9,684.0,685.91H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.64-0.70(m,2H),0.92-0.99(m,2H),1.31(s,3H),2.57-2.63(m,1H),3.08(s,6H),6.94(dd,J=9.0,12.OHz,1Η),7.22-7.22(m,1Η),7.27-7.27(m,2H),7.56(d,J=9.OHz,1H),7.79(d,J=12.0Hz,1Η),10.16(s,1Η),11.04(s,1H)實施例4-65MSESIm/e,571.1(M+H),569.2(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.64-0.69(m,2H),0.93-1.OO(m,2H),1·35(s,3H),2.04(s,6H),2.59-2.67(m,1H),3.11(s,3H),4.32(s,1H),7.09(dd,J=9·0,12.OHz,1H),7.30(s,2H),7.33(d,J=9.OHz,1H),7.53(d,J=12.OHz,1H),7.94(s,1H),10.11(s,2H),11.12(s,1H)實施例4-66MSESIm/e:616·O(M+H),614.O(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.63-0.68(m,2H),0.92-0.99(m,2H),1·23(s,3Η),2·07(s,3H),2·58-2.66(m,1Η),3·07(s,3H),6·92(dd,J=9.0,9.OHz,1H),7.28(d,J=9.0Hz,2H),7.55(d,J=9.OHz,1H),7.64(d,J=9.OHz,2H),7.79(d,J=9.OHz,1H),10.10(s,1H),11.06(s,1H)實施例4-67MSESIm/e530(M+H),528(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.76(m,4H),0.90-1.03(m,4H),1.24(s,3H),1.88-2.02(m,1H),2.04(s,3H),2.58-2.68(m,1H),3·Ol(s,3H),6.92-7.11(m,4H),7.35(t,J=8.6Hz,1H),7·55-7.64(m,2H),10.09(s,1H),11.23(s,1H)·實施例4-68[2293]MSESIm/e660(M+H),658(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.56-0.64(m,2H),0.85-0.95(m,2H),1·26(s,3H),2.04(s,3H),2·46-2.60(m,1H),3.20(brs,3H),3·46-3.55(m,2H),4·01-4.11(m,2H),6.91(t,J=8.5Hz,1H),6.97-7.07(m,1H),7.35(t,J=7.8Hz,lH),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.67(m,2H),7.73(d,J=9.9Hz,1H),10.09(s,1H),10.13(s,1H).實施例4-69MSESIm/e696(M+H),694(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.56-0.66(m,2H),0.81-0.97(m,2H),1.26(s,3H),2.50-2.59(m,1H),3.00(s,3H),3·19(s,3H),3·50(t,J=5.3Hz,2H),4·05(t,J=5.IHz,2Η),6.90(t,J=8.9Hz,1H),7.07-7.15(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.35-7.50(m,2H),7.69-7.78(m,1H),9.90(brs,1H),10.16(brs,1H).實施例4-70MSESIm/e652.0(M+H),650.0(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,400ΜΗζ)δ0.60-0.64(m,2H),0.89-0.94(m,2H),1.19(s,3H),2.55-2.62(m,1H),2.99(s,3H),3.03(s,3H),6.88(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.OHz,1H),7.75(d,J=8.OHz,1H),9.91(s,lH),11.02(s,lH)實施例4-71MSESIm/e:514.1(M+H),512.2(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.69(m,2H),0.91-0.99(m,2H),1.24(s,3H),2.07(s,3H),2.59-2.66(m,1H),3.10(s,3H),4.30(s,1H),7.09(dd,J=8.7,8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),10.10(s,1H),11.08(s,1H)實施例4-72MSESIm/e559(M+H),557(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.62-0.72(m,2H),0.90-1.01(m,2H),1.18(s,3H),2.57-2.67(m,1H),3.07(s,3H),6.93(t,J=8.5Hz,1H),7.34-7.50(m,5H),7.52-7.58(m,1H),7.79(dd,J=1.5,10.2Hz,1H),11.06(brs,1H).實施例4-73MSESIm/e668(M+H),666(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.62-0.72(m,2H),0.92-1.01(m,2H),1·30(s,3H),2.60-2.69(m,1H),3.10(s,3H),6·91-6.99(m,1Η),7·06-7.ll(m,1Η),7·38-7.42(m,1Η),7.52-7.60(m,1Η),7·75-7.95(m,5H),9·98(brs,1H),11.09(brs,1H),12.68(brs,1H).MSESIm/e681(M+H),679(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.64-0.72(m,2Η),0.90-1.02(m,2Η),1.31(s,3Η),2.60-2.69(m,1H),3.09(s,3H),3.89(s,3H),6.09-6.11(m,1H),6.90-6.97(m,1H),7.01-7.11(m,3H),7.37-7.42(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.73-7.84(m,3H),9.90(brs,1H),11.10(brs,1H).實施例4-74[2313]MSESIm/e647(M+H),645(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.64-0.69(m,2Η),0.92-0.99(m,2H),1.27(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.08(s,3H),3.62(s,3H),6.92(t,J=8.6Hz,1H),6.99-7.02(m,1H),7.33(t,J=8.1Hz,1H),7.54-7.57(m,1H),7.61-7.66(m,2H),7.79(dd,J=1.8,10.2Hz,1H),9·05(s,1Η),9·58(s,1H),11.08(s,1H).實施例4-75MSESIm/e518.0(Μ+Η),516.0(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.64—0.70(m,2H),0.92—1.00(m,2H),1.19(t,J=7.8Hz,3H),1.23(s,3H),2.07(s,3H),2.57-2.65(m,1H),2.63(q,J=7.8Hz,2H),3.02(s,3H),7.07-7.09(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.28(d,J=9.OHz,2H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),10.10(s,1H),11.22(s,1H)實施例4-76MSESIm/e550.1(M+H),548.1(M-H)1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.69(m,2Η),0.91-0.99(m,2H),1.24(s,3H),2.07(s,3H),2.59-2.66(m,1H),3.10(s,3H),4.30(s,1H),7.09(dd,J=8.7,8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),10.10(s,1H),11.08(s,1H)實施例4-77MSESIm/e:666·0(M+H),664.0(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63—0.69(m,2H),0.92—0.99(m,2H),1.21(t,J=7.4Hz,3H),1.23(s,3H),2.58-2.65(m,1H),3.14(q,J=7.4Hz,2H),6.92(dd,J=7.5,10.5Hz,1H),7.26(d,J=9.0Hz,2H),7.32(d,J=9.0Hz,2H),7.55(d,J=7.5Hz,lH),7.79(d,J=10.5Hz,1H),9.98(s,1H),11.06(s,1H)實施例4-78MSESIm/e:554.2(M+H),552.1(M-H)1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.64—0.70(m,2H),0.92—0.99(m,2H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.22(s,3H),2·55-2.63(m,1H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),3.02(s,3H),3.04(s,3H),7.07-7.09(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.25(d,J=9.3Hz,2H),7.34(d,J=9.3Hz,2H),9.95(s,1H),11.22(s,1H)實施例4-79MSESIm/e664(M+H),662(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.28-0.34(m,2H),0.69-0.77(m,2H),1.06(brs,3H),2.30-2.37(m,1H),2.99(s,3H),4.21(t,J=9.2Hz,2H),4.72(t,J=8.6Hz,2H),6.50-6.57(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.14-7.24(m,3H),7.29-7.35(m,1H),7.35-7.41(m,1H),9.91(brs,lH).實施例4-80MSESIm/e661(M+H),659(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.65-0.69(m,2H),0.93-0.98(m,2H),1.27(s,3H),2.60-2.65(m,IH),3.05(s,3H),3.08(s,3H),3.67(s,3H),6.92(t,J=8.5Hz,2541H),7.00-7.03(m,1H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.54-7.57(m,1H),7.61-7.67(m,2H),7.77-7.81(m,1H),9.24(s,1H),11.08(s,1H).實施例4-81MSESIm/e617(M+H),615(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.63-0.70(m,2H),0.92-0.98(m,2H),1·28(s,3H),2.59-2.66(m,1H),3·08(s,3H),5·89(s,2H),6·87-6.94(m,2H),7·28(t,J=7.9Hz,1Η),7.35-7.45(m,2Η),7.53-7.56(m,1Η),7.75-7.81(m,1H),8.71(s,1H),11.09(s,1H).實施例4-82MSESIm/e632(M+H),630(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.64-0.69(m,2H),0.92-0.98(m,2H),1·25(s,3H),2.60-2.64(m,1H),3.08(s,3H),3·99(d,J=6.OHz,2H),5.64(t,J=6.OHz,1H),6.92(t,J=8.5Hz,1H),7.05-7.08(m,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),7.53-7.56(m,1H),7.71-7.81(m,3H),9.83(s,1H),11.07(s,1H)·實施例4-83MSESIm/e:511,513(M+H),509,511(M—H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1·20(s,3H),3·08(s,3H),3·22(s,3H),3·50(t,J=6.2Hz,2H),4·04(t,J=6.2Hz,2H),7·07(d,J=8.7Hz,2H),7·35-7.51(m,5H),7·55(d,J=8.7Hz,2H),11.06(s,1H).實施例4-84MSESIm/e:511,513(M+H),509,511(M_H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.22(s,3H),3.08(s,3H),4.50(s,2H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),7.38-7.52(m,5H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),10.89(s,1H).實施例4-85MSESIm/e:497,499(M+H),495,497(M-H)·t-NMlUDMSO-dedOOMHz)δ1.20(s,3H),3·08(s,3H),3·53(q,J=6·3Ηζ,2Η),3.94(t,J=6.4Ηζ,2Η),4·77(t,J=5.8Ηζ,1Η),7·06(d,J=9.0Ηζ,2Η),7·37-7.51(m,5Η),7.55(d,J=9.0Ηζ,2Η),11.10(s,1Η).實施例4-86MSESIm/e:524,526(M+H),522,524(M-H)·iH-NMlUDMSO-dedOOMHz)δ1.20(s,3H),2·16(s,6H),2·42(t,J=6·8Ηζ,2Η),3.08(s,3H),3·94(t,J=7.2Hz,2H),7·07(d,J=9.0Hz,2H),7·37-7.51(m,5H),7·56(d,J=8.7Hz,2H),11.07(s,1H).實施例4-87MSESIm/e681(M+H),679(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.64-0.72(m,2H),0.90-1.02(m,2H),1.31(s,3H),2.60-2.69(m,1H),3.09(s,3H),3.89(s,3H),6.09-6.11(m,1H),6.90-6.97(m,1H),7.01-7.11(m,3H),7.37-7.42(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.73-7.84(m,3H),9.90(brs,1H),11.10(brs,1H).實施例4-88[2355]MSESIm/e614(M+H),612(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.62-0.72(m,2H),0.91-1.01(m,2H),1.31(s,3H),2.55-2.68(m,1H),3.09(s,3H),3.57(s,2H),6.87-6.96(m,3H),7.25-7.28(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.78-7.81(m,1H),10.49(brs,1H),11.08(brs,1H).實施例4-89MSESIm/e668(M+H),666(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.62-0.71(m,2H),0.91-1.01(m,2Η),1.29(s,3Η),2.60-2.70(m,1H),3.08(s,3H),6.93(dd,J=9.0,9.OHz,1Η),7.08(d,J=9.OHz,1Η),7.40(dd,J=9.0,9.OHz,1Η),7·56(d,J=9.OHz,1Η),7·70(s,1Η),7·80(d,J=9.OHz,2Η),8·05(s,1Η),8·38(s,1Η),9·96(brs,1Η),11.08(brs,1Η),13.27(brs,1Η).實施例4-90MSESIm/e603(M+H),601(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.64-0.71(m,2H),0.93-1.00(m,2H),1.19(s,3H),2.58-2.66(m,1H),3.08(s,3H),6.95(t,J=8.5Hz,1H),7.46-7.58(m,3H),7.79(dd,J=1.5,10.2Hz,lH),8.01(d,J=8.7Hz,2H),11.Ol(s,1H),13.14(br,1H).實施例4-91MSESIm/e602(M+H),600(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.64-0.71(m,2H),0.92-1.00(m,2H),1.19(s,3H),2.59-2.65(m,1H),3.08(s,3H),6.94(t,J=8.7Hz,1H),7.42-7.49(m,3H),7.53-7.58(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.94(d,J=8.7Hz,2H),8.07(brs,1H),11.02(s,1H).實施例4-92MSESIm/e616(M+H),614(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.64-0.70(m,2Η),0.92-1.00(m,2Η),1·18(s,3H),2.58-2.66(m,lH),2.81(d,J=4.5Ηζ,3Η),3·08(s,3H),6.94(t,J=8.7Ηζ,1Η),7·47(d,J=8.6Hz,2H),7.52-7.58(m,1H),7.76-7.82(m,1H),7.90(d,J=8.6Hz,2H),8.51-8.56(m,1H),11.02(brs,1H).實施例4-93MSESIm/e630(M+H),628(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.64-0.70(m,2Η),0.92-1.00(m,2H),1.22(s,3H),2.59-2.66(m,1H),2·93(brs,3Η),3.00(brs,3Η),3.08(s,3H),6·94(t,J=8.5Hz,1Η),7.42-7.49(m,4Η),7.53-7.57(m,1Η),7.77-7.81(m,1H),11.04(s,1H).實施例4-94MSESIm/e617(M+H),615(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.64—0.69(m,2H),0.92—0.99(m,2H),1.19(s,3H),2.58-2.65(m,1H),3.07(s,3H),3.63(s,2H),6.92(t,J=8.7Hz,1H),7.28-7.36(m,4H),7.53-7.57(m,1H),7.75-7.81(m,1H),11.07(br,1H),12.39(br,1H).實施例4-95MSESIm/e661(M+H),659(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.61-0.71(m,2Η),0·90-1.00(m,2H),1.28(s,3H),2.55-2.68(m,1H),3.08(s,3H),3·14(q,J=5.6Ηζ,2Η),3·43(q,J=5.6Hz,2H),4·74(t,J=5.6Hz,1H),6.20(t,J=5.6Hz,1H),6.83-6.97(m,2H),7.22-7.38(m,2H),7.48(s,1H),7.54(d,J=9.OHz,1H),7.78(d,J=10.5Hz,1H),8.75(s,1H),11.08(s,1H)·實施例4-96MSESIm/e784(M+H),782(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.71(m,2H),0.90-1.02(m,2H),1.24(s,3H),2.57-2.69(m,1H),3.00(q,J=6.7Hz,4H),3.07(s,3H),3.35(q,J=6.7Hz,2H),3.89(t,J=6.7Hz,2H),4.60(t,J=5.7Hz,lH),6.86-7.05(m,3H),7.10-7.21(m,2H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.71(t,J=5.7Hz,1H),7.79(dd,J=1.8,9.6Hz,1H),9.88(s,1H),11.09(s,1H).實施例4-97MSESIm/e530(M+H),528(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.71(m,2H),0.91-1.00(m,2H),1.25(s,3H),2.04(s,3H),2.10(s,3H),2.58-2.68(m,1H),3.07(s,3H),5·16(s,1H),5.52(s,1H),7.04(d,J=6·9Ηζ,1Η),7·11(t,J=8.6Hz,1H),7.32-7.40(m,2H),7.51(dd,J=1.8,12.6Hz,1H),7.56-7.63(m,2H),10.10(s,1H),11.22(s,1H).實施例4-98MSESIm/e532(M+H),530(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.60-0.73(m,2H),0.89-1.00(m,2H),1.20(d,J=6.4Hz,6H),1.24(s,3H),2·04(s,3H),2·56-2.68(m,1H),2.84-2.97(m,1H),3·03(s,3H),6.97-7.16(m,3H),7.19-7.29(m,1H),7.35(t,J=8.OHz,1Η),7.53-7.66(m,2H),10.10(s,1H),11.22(s,lH).實施例4-99MSESIm/e634.0(M+H),632.1(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.69(m,2Η),0.91-0.98(m,2H),1.28(s,3H),2.09(s,3H),2.57-2.66(m,1H),3.07(s,3H),6.92(dd,J=9.0,8.7Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),7.33(dd,J=8.7,10.5Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.79(d,J=12.OHz,1H),7.88-7.92(m,1H),9.87(s,1H),11.09(s,1H)實施例4-100MSESIm/e646(M+H),644(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.52-0.62(m,2H),0.82-0.96(m,2H),1·28(s,3H),2.04(s,3H),2.44-2.59(m,1H),3.58-3.65(m,2H),4.01-4.08(m,2H),5.58(t,J=4.5Hz,IH),6.91(t,J=8.6Hz,1H),6.99-7.08(m,1H),7.30-7.45(m,2H),7.57-7.65(m,2H),7.66-7.75(m,1H),10.09(brs,1H),10.12(brs,1H).實施例4-101MSESIm/e:670.0(M+H),668.0(M-H)1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.60-0.67(m,2H),0.89-0.96(m,2H),1.35(s,3H),2.56-2.62(m,1H),2.60(s,3H),3.09(s,3H),6.49-6.56(m,1H),6.84-6.99(m,3H),7.22(dd,J=2.4,7.5Hz,1H),7.46-7.52(m,1H)257頁實施例4-102MSESIm/e:532·1(Μ+Η),530.2(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.65-0.69(m,2H),0.92-02.09(s,3H),2.59-2.63(m,1H),3.10(s,3H),4.29(s,1H),7.06-7=6.6Hz),9.86(s,lH),ll.ll(s,lH).實施例4-103MSESIm/e:615·1(Μ+Η),613.1(M-H)1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.63-0.71(m,2H),0.91-02.57-2.65(m,1H),3.07(s,3H),6.88-6.96(m,4H),7.55(d,J=10.5Hz,1H),10.76(s,1H),10.79(s,1H),11.10(s,1H)實施例4-104MSESIm/e638(M+H),636(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.64-0.70(m,2H),0.93-0.99(m,2H),1.19(s,3H),2.57-2.65(m,1H),3.08(s,3H),6.90-6.98(m,1H),7.48(s,2H),7.52-7.61(m,3H),7.75-7.82(m,1H),7.89(d,J=8.6Hz,2H),11.00(s,1H)·實施例4-105MSESIm/e536(M+H),534(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0·δ3—0.71(m,2Η),0.91—1.00(m,2Η),1.24(s,3Η),2.04(s,3H),2·51(s,3H),2.59-2.65(m,1H),3.04(s,3H),7.00-7.14(m,3H),7.27-7.40(m,2H),7.56-7.62(m,2H),10.09(brs,1H),11.22(brs,1H).實施例4-IO6MSESIm/e572(M+H),570(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.62-0.72(m,2H),0.91-1.01(m,2Η),1.24(s,3Η),2·51(s,3Η),2.60-2.67(m,1H),3·01(s,3H),3.04(s,3H),7.05-7.15(m,3H),7.20-7.34(m,3H),7.40(t,J=4.1Hz,1H),9.88(s,1H),11.22(s,1H).實施例4-107MSESIm/e599(M+H),597(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.66-0.72(m,2Η),0.93-0.98(m,2Η),1.12(d,J=3.0Hz,3H),2.60-2.67(m,1H),3.08(s,3H),6.90-6.97(m,1H),7.15-7.25(m,1H),7.54-7.57(m,2H),7.64-7.69(m,1H),7.77-7.81(m,1H),8.31(d,J=3.8Ηζ,1Η),11.12(d,J=3.4Hz,1H),12.60(d,J=14.3Hz,1H)·實施例4-108MSESIm/e657(M+H),655(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.74(m,2H),0.90-1.01(m,2H),12.58-2.70(m,1H),3.08(s,3H),4.06(s,2H),6.92(t,J=8.6Hz,1H),7.36-/7.51-7.60(m,2H),7.78(dd,J=1.8,10.2Hz,1H),8·31(s,1H),11.04(s,1H).實施例4-109MSESIm/e657(M+H),655(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.71(m,2Η),0·90-0.99(m,2H),1.94(m,2H),1.29(s,3H),1.54(m,5H),7·90(d,1H,J.98(m,2H),1.23(s,3H),8.7Hz,1H),7·78(d,J=26(s,3H),1.47(m,3H),26(s,3H),2582.56-2.67(m,1H),3.08(s,3H),4.44(s,2H),6·93(t,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),7·45(t,J=8.IHz,1Η),7·50-7.58(m,2Η),7·71-7.82(m,2Η),11.10(s,1H),11.23(s,1H).實施例4-110MSESIm/e643(M+H),641(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.72(m,2H),0.90-1.00(m,2H),1.27(s,3H),2.58-2.67(m,1H),3.08(s,3H),3.60-3.86(m,2H),4.16-4.32(m,2H),6.84-6.97(m,2H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.40-7.73(m,2H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.78(dd,J=1.5,10.2Hz,1H),9.15-9.51(brs,1H),11.09(s,1H).實施例4-111MSESIm/e613(M+H),611(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.65-0.74(m,2H),0·91-1.01(m,2H),1·11(s,3Η),2.58-2.69(m,1H),3.08(s,3H),3.89(s,3H),6.94(t,J=8.4Hz,1H),7.26-7.34(m,1H),7.51-7.58(m,1H),7.59-7.67(m,2H),7.74-7.84(m,1H),8.27(s,1H),11.10(brs,1H).實施例4-112MSESIm/e613(M+H),611(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0·63-0.74(m,2H),0·91-1.02(m,2H),1.13(s,3H),2.57-2.69(m,1Η),3.08(s,3Η),4.09(s,3H),6·94(t,J=8.5Hz,1H),7.39-7.47(m,1H),7.51-7.60(m,1H),7.66-7.74(m,2H),7.75-7.83(m,1H),8.09(s,1H),11.10(brs,1H).實施例4-113MSESIm/e602(M+H),600(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz,120°C)δ0.72(m,2H),0·95(m,2Η),1.30(s,3H),2·67(m,1H),3·12(s,3H),6·88(t,J=8.4Hz,1Η),7.07(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.36(t,J=7.9Hz,1H),7.40-7.55(m,3H),7.67(dd,J=1.8,10.3Hz,1H),8.39(brs,1H),9.84(brs,1H),10.90(s,1H).實施例4-114MSESIm/e679(M+H),677(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,400MHz)δ0.62-0.72(m,2H),0.91-1.01(m,2H),1.25(s,3H),2·59-2.66(m,1H),3·08(s,3H),3·48-3.56(m,2H),3·84(t,J=6.4Ηζ,2Η),6.92(t,J=8.6Hz,1Η),7.09(d,J=8.OHz,1Η),7.16-7.26(m,2Η),7.44(t,J=8.2Hz,1Η),7.55(d,J=8.OHz,1Η),7.74-7.83(m,2Η),11.10(s,1Η).實施例4-115MSESIm/e599(M+H),597(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.65-0.73(m,2H),0.91-1.00(m,2H),1.14(s,3H),2.59-2.67(m,1H),3.09(s,3H),6.92(t,J=4.IHz,1H),7.11-7.16(m,1H),7.53-7.59(m,2H),7.76-7.83(m,2H),8.14(s,1H),11.10(s,1H),13.20(s,1H).實施例4-116MSESIm/e:685.9(M+H),684.0(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.70(m,2H),0.92-0.98(m,2H),1.26(s,3H),2.57-2.65(m,1H),3.08(s,3H),3.09(s,3H),6.94(dd,J=9.0,8.7Hz,1H),7.38(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7·51-7.57(m,3Η),7.63(d,J=2.3Hz,1H),7.78(dd,J=1.5,10.2Hz,1H),9.59(s,lH),11.01(s,lH)實施例4-117MSESIm/e:666.0(M+H),664.1(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.61-0.68(m,2H),0.90-0.97(m,2H),1.23(s,3H),2.30(s,3H),2.55-2.63(m,1H),3.09(s,3H),6.88-6.95(m,1H),7.15-7.34(m,3H),7.47-7.57(m,2H),7.70-7.80(m,2H).實施例4-118MSESIm/e630(M+H),628(M-H).1H-Nmr(CdcisjoomHz)δο.75-0·81(m,2H),1.09-1.15(m,2H),1.47(s,3H),2.70-2.77(m,1H),3.20(s,3H),4·66(s,2H),6·70(t,J=8.5Hz,1Η),6·81-6.88(m,2Η),7.OO(d,J=8·3Hz,1Η),7·43-7.55(m,2H),8.12(s,1Η),11.31(s,1Η)·實施例4-119MSESIm/e612(M+H),610(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.21(s,3H),3.09(s,3H),3.21(s,3H),6.96(t,J=8.5Hz,1H),7.48(s,2H),7.53-7.64(m,3H),7.76-7.81(m,1H),7.90(d,J=8.3Hz,2H),11.13(s,1H).實施例4-120MSESIm/e573(M+H),571(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.66-0.69(m,2H),0.94-0.98(m,2H),1·26(s,3Η),2.50(s,3H),2·61-2.66(m,1H),3.04(s,3H),6·98(d,J=7.3Hz,1H),7·10-7.19(m,6H),7.31-7.33(m,2H),9·66(s,1Η),11.23(s,1Η)·實施例4-121MSESIm/e600(M+H),598(M-H).1H-Nmr(CdcisjoomHz)δο.80-0·90(m,2H),I.ll-l.20(m,2H),1.27(s,3H),2.74-2.83(m,1H),3.24(s,3Η),6.75(t,J=8.3Hz,1Η),7.37(dd,J=1.9,8.7Hz,1Η),7.45-7.57(m,2H),7·80(brs,3H),11.37(s,1Η).實施例4-122MSESIm/e671(M+H),669(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,400MHz)δ0.60-0.67(m,2H),0.87-0.95(m,2H),1.21(s,3H),2.24(brs,3H),2.54-2.61(m,1H),2.69(brs,2H),3.04(s,3H),3.07(brs,2H),3.62(brs,2H),6.89(t,J=8.7Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.30-7.35(m,2H),7.40-7.46(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.72-7.77(m,1H),11.Ol(s,1H).實施例4-123MSESIm/e628(M+H),626(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ0.61-0.71(m,2H),0.90-1.OO(m,2H),1.30(s,3H),2.50(t,J=7·5Ηζ,2Η),2·55-2.67(m,1H),2·95(t,J=7.5Hz,2H),3.09(s,3H),6.87-6.95(m,3H),7.24(d,J=9.OHz,1H),7.57(d,J=9.OHz,1H),7.80(d,J=9.OHz,1H),10.ll(brs,1H),11.07(brs,1H).實施例4-124MSESIm/e643(M+H),641(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.63-0.72(m,2Η),0.90-1.00(m,2H),1.27(s,3H),2.58-2.67(m,lH),3.08(s,3H),3·41(t,J=8.3Ηζ,2Η),3·85(t,J=8.3Ηζ,2Η),6·92(t,J=8.5Hz,1Η),6·98(d,J=7.8Hz,1Η),7.05(s,1Η),7.37(t,J=8.IHz,1Η),7.49(d,J=8.IHz,1Η),7.55(d,J=8.4Hz,1Η),7.67-7.71(m,1Η),7.79(dd,J=1·8,10.5Hz,1Η),11.ll(s,lH).實施例4-125MSESIm/e644(M+H),642(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.62-0.72(m,2H),0.89-1.01(m,2H),1.25(s,3H),2.56-2.68(m,1H),3.08(s,3H),4·07(t,J=8.4Ηζ,2Η),4·45(t,J=8.4Ηζ,2Η),6·92(t,J=8.3Hz,1Η),7.14(d,J=8.1Hz,1Η),7.46(t,J=8.1Hz,1Η),7.51-7.60(m,2Η),7.65-7.69(m,1Η),7·78(d,J=9.3Hz,1Η),11.10(s,1Η)·實施例4-126MSESIm/e616(M+H),614(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.73(m,2H),0.90-1.00(m,2H),1.24(s,3H),2.57-2.67(m,1H),3.08(s,3H),6.93(t,J=8.6Hz,1H),7.08(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.18(d,J=2.IHz,1H),7.34(d,J=8.IHz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.79(dd,J=1.5,10.5Hz,1H),11.08(s,1H),11.80(s,1H).實施例4-127MSESIm/e638(M+H),636(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.64-0.72(m,2H),0.90-1.01(m,2H),1.19(s,3H),2.57-2.66(m,1H),3.09(s,3H),6.94(t,J=8.7Hz,1H),7.51(brs,2H),7.53-7.58(m,1H),7.61-7.70(m,2H),7.76-7.88(m,3H),11.05(brs,1H).實施例4-128MSESIm/e642(M+H),640(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.59-0.72(m,2H),0.88-1.01(m,2H),1.27(s,3H),1.29(s,6H),2·55-2.67(m,1H),3.07(s,3H),6·86-6.97(m,2H),7·34(d,J=7.9Hz,1H),7.55(dd,J=L1,7.9Hz,1H),7.78(dd,J=l.l,10.6Hz,1H),10.44(brs,1H),11.07(s,1H).實施例4-129MSESIm/e574(M+H),572(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.59-0.69(m,2H),0.89-0.99(m,2H),1·35(s,3H),2.52-2.66(m,1H),3.07(s,3H),5.25(brs,2H),6.46(d,J=6.OHz,1H),6.53(s,1H),6.55(d,J=9.0Hz,1H),6.90(dd,J=9.0,9.0Hz,1H),7.06(dd,J=9.0,9.0Hz,1H),7.55(d,J=9.OHz,1H),7.78(d,J=9.OHz,1H),11.06(brs,1H).實施例4-130MSESIm/e640(M+H),638(M-H).261[2482]1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.60-0.71(m,2Η),0·89-1.00(m,2H),1.29(s,3H),1.47-1.55(m,2H),1.58-1.68(m,2H),2.55-2.68(m,1H),3.07(s,3H),6.87-6.96(m,3H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),7.78(dd,J=1.9,10.2Hz,1H),10.66(brs,1H),11.07(brs,1H).實施例4-131MSESIm/e472(M+H),470(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,300ΜΗζ)δ0.59-0.70(m,2H),0.89-1.01(m,2H),1.36(s,3H),2.56-2.67(m,1H),3.10(s,3H),4.28(s,1H),5.24(s,2H),6.42-6.62(m,3H),6.99-7.14(m,2H),7.26-7.36(m,1H),7.46-7.57(m,1H),11.08(s,1H).實施例4-132MSESIm/e716(M+H),714(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ0.62-0.74(m,2Η),0.91-1.04(m,2H),1.28(s,3H),1.36(s,9H),2.48(s,3H),2.59-2.69(m,1H),3.08(s,3H),6.94(t,J=8.6Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),7·38-7.57(m,3H),7.79(d,J=10.3Hz,1H),11.0(brs,1H)·實施例4-133MSESIm/e694(M+H),692(M-H).1H-NMR(DMS0_d6,400MHz)δ0.62-0.71(m,2H),0.92-1.01(m,2H),1·17(s,3H),I.95(s,3H),2.59-2.69(m,1H),3.08(s,3H),3.54(s,3H),6.94(d,J=9.OHz,1H),7.52-7.60(m,5H),7·79(d,J=10.4Hz,1H),11.0(brs,1H)·實施例4-134MSESIm/e620(M+H),618(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.27(s,3H),2·06(s,3H),3·10(s,3H),3·49-3.60(m,2H),3.89-4.01(m,2H),4·78(brs,1H),6·95(t,J=8.7Hz,1H),7.03-7.10(m,1H),7.41(t,J=8.OHz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.68(s,1H),7.78-7.82(m,1H),10.1(brs,1H),II.3(brs,1H).實施例4-135MSESIm/e634(M+H),632(M-H).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.27(s,3H),2·65-2.79(m,2H),2.06(s,3H),3·09(s,3H),3.39-3.50(m,2H),3.82-3.94(m,2H),4.46(brs,1H),6.95(t,J=8.7Hz,1H),7.07-7.10(m,1H),7.38(t,J=8.OHz,1H),7.55-7.58(m,2H),7.68(s,1H),7.78-7.81(m,1H),10.l(brs,lH),ll.3(brs,lH).實施例4-136MSESIm/e650(M+H),648(M-I).1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.27(s,3H),2·05(s,3H),3·09(s,3H),3·70-3.90(m,2Η),4·02(q,J=7.8Hz1Η),4·55(t,J=5.7Hz,1Η),4·77(d,J=5.4Hz,1Η),6·94(t,J=8.7Hz,1Η),7.05(d,J=7.5Hz,1Η),7.37(t,J=8.IHz,1Η),7.56(d,J=8.7Ηζ,2Η),7.68(s,1Η),7.79(dd,J=1.5,10.2Hz,1Η),10.10(s,1Η),11.30(s,1Η).實施例4-137MSESIm/e650(M+H),648(M-I).[2503]1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.27(s,3H),2·05(s,3H),3·09(s,3H),3·70-3.90(m,2H),4·02(q,J=7.IHz,1Η),4·55(brs,1Η),4·77(d,J=3.9Hz,1Η),6·94(t,J=8.5Ηζ,1Η),7·04(d,J=8.7Hz,1Η),7·37(t,J=8.IHz,1Η),7·56(d,J=8.7Ηζ,2Η),7·68(s,1Η),7.79(dd,J=2.4,10.8Hz,1Η),10.10(s,1Η),11.30(s,1Η).實施例4-138MSESIm/e723(M+H),721(M-H)·1H-NMR(DMS0_d6,300MHz)δ0.65-0.72(m,2H),0.91-1.01(m,2H),1·27(s,3H),1.91(s,3H),2.59-2.69(m,1H),2.93(s,6H),3.10(s,3H),6·98(t,J=8.6Hz,1Η),7.43-7.60(m,5H),7·80(d,J=10.3Hz,1Η),11.0(brs,1Η).實施例4-139MSESIm/e630(M+H),628(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,400MHz)δ0.63-0.71(m,2H),0·92-1.00(m,2H),1.26(s,3H),1.82(brs,3H),2.58-2.67(m,1H),3.08(s,3H),3·16(brs,3Η),6.94(t,J=8.7Hz,1Η),7.30-7.46(m,3Η),7.47-7.60(m,2Η),7.76-7.82(m,1H),11.02(s,1H).實施例4-140MSESIm/e658(M+H),656(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ)δ0.61-0.72(m,2H),0.92-1.01(m,2H),1.28(s,3H),2.20(s,6H),2.58-2.66(m,1H),3.08(s,3H),6.94(t,J=8.6Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.51-7.58(m,2H),7.75-7.82(m,1H),11.00(s,1H).實施例4-141MSESIm/e633(M+H),631(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300ΜΗζ)δ1.27(s,3Η),1.81-1.93(m,2Η),2.05(s,3H),2.75-2.87(m,2H),3·09(s,3H),3·91(t,2H,J=6.2Hz),6·93(t,1H,J=8.5Hz),7.04-7.10(m,1H),7.38(t,1H,J=8.1Hz),7.48-7.59(m,2H),7.69-7.86(m,5H),10.18(s,1H),11.21(s,lH).實施例4-142MSESIm/e664(M+H),662(M-H).1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.26(s,3H),1.46-1.57(m,1H),1.65-1.80(m,1H),2.05(s,3H),3.08(s,3H),3.15-3.36(m,2H),3.40-3.51(m,1H),3.78-3.91(m,1H),3.98-4.ll(m,lH),4.46-4.56(m,2H),6.94(t,lH,J=8.7Hz),7.04-7.10(m,1H),7.37(t,1H,J=8.1Hz),7.52-7.59(m,2H),7.65-7.69(m,1H),7.79(dd,1H,J=1.9,10.5Hz),10.10(s,1H),11.28(s,1H).實施例4-143MSESIm/e664(M+H),662(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,300MHz)δ1.26(s,3H),1.43-1.59(m,1H),1.67-1.79(m,1H),2.04(s,3H),3.08(s,3H),3.15-3.32(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.78-3.91(m,1H),3.97-4.10(m,1H),4.45-4.54(m,2H),6.94(t,1H,J=8.7Hz),7.04-7.09(m,1H),7.37(t,1H,J=8.IHz),7.53-7.59(m,2H),7.65-7.69(m,1H),7.79(dd,1H,J=1.9,10.2Hz),10.10(s,1H),11.27(s,1H).263[2522]實施例4-144MSESIm/e648(M+H),646(M-H)·1H-NMR(CDCLSdOOMHz)δ1.42(s,3H),1.53-1.82(m,4H),2·17(s,3H),3·21(s,3H),3.68(t,2H,J=6.2Hz),3.96-4.04(m,2H),6.70(t,1H,J=8.3Hz),7.05-7.12(m,1H),7.22-7.56(m,6H),7.70(s,1H),11.47(s,1H).實施例4-145MSESIm/e670(M+H),668(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.26(s,3H),1.66-1.75(m,2H),3.02(s,3H),3.08(s,3H),3.42(q,2H,J=5.9Hz),3.88-3.91(m,2H),4.45(t,1H,J=5.1Hz),6.94(t,1H,J=8.6Hz),7.12-7.15(m,1H),7.23-7.29(m,2H),7.42(t,1H,J=7.9Hz),7.54-7.57(m,1H),7.78(dd,1H,J=10.5,1.7Hz),9.92(s,1H),11.26(s,1H).實施例4-146MSESIm/e634(M+H),632(M-H)·1H-NMR(DMS0-d6,400ΜΗζ)δ1.25(s,3Η),1.66-1.75(m,2Η),3.08(s,3H),3.42(q,2H,J=4.5Hz),3.86-3.93(m,2H),4.46(t,1H,J=3.8Hz),6.95(t,1H,J=6.4Hz),7.ll(dd,lH,J=1.7,6.4Hz),7.22(d,1H,J=1.6Hz),7.35(d,1H,J=6.4Hz),7.53-7.58(m,1H),7.79(dd,1H,J=L4,7.8Hz),11.27(s,1H),11.84(s,1H)·實施例4-147MSESIm/e577(M+H),575(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.19(s,3H),1.65-1.76(m,2H),3.08(s,3H),3.43(q,2H,J=5.9Hz),3.86-3.94(m,2H),4.46(t,1H,J=5.3Hz),6.95(t,1H,J=8.7Hz),7.38-7.51(m,5H),7.52-7.58(m,1H),7.79(dd,1H,J=1.9,10.2Hz),11.25(s,1H)·實施例4-148MSESIm/e650(M+H),648(M-H)·1H-WR(DMS0-d6,300MHz)δ1.26(s,3H),1.70-1.72(m,2H),3·08(s,3H),3·42(q,2H,J=5.7Hz),3.89-3.91(m,2H),3.99(d,2H,J=5.9Hz),4.44(t,1H,J=5.3Hz),5.64(t,1H,J=6.1Hz),6.94(t,1H,J=8.6Hz),7.11(d,1H,J=7.0Hz),7.39(t,1H,J=8.3Hz),7.55(d,1H,J=8.1Hz),7,70-7.81(m,3H),9.83(s,1H),11.25(s,1H)·工業(yè)應用本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出超pl5蛋白質誘導作用和/或p27蛋白質誘導作用和/或MEK抑制作用。此外,本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性和抗風濕活性。因而,所述化合物可為藥物,該藥物有效用于預防或治療由不需細胞增殖引起的疾病,特別是腫瘤或風濕病。該申請以在日本提交的專利申請?zhí)?74770/2004和327111/2004為基礎,其內容通過引用結合到本文中。權利要求下式[I]表示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途其中X1和X2相同或不同且各自為碳原子或氮原子,部分為R1、R2和R6相同或不同且各自為C16烷基,C26烯基,其中所述C16烷基和C26烯基任選被13個選自以下基團A的取代基取代,或其中m為0或14的整數(shù),環(huán)Cy為C312碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,其中所述雜環(huán)基團為除了碳原子外還包含14個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和環(huán)基團,所述C312碳環(huán)基團和雜環(huán)基團任選被15個選自以下基團B的取代基取代,R3、R4和R5相同或不同且各自為氫原子,羥基,C16烷基,C26烯基,其中所述C16烷基和C26烯基任選被13個選自以下基團A的取代基取代,C312碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,其中所述雜環(huán)基團為除了碳原子外還包含14個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和環(huán)基團,且所述C312碳環(huán)基團和雜環(huán)基團任選被15個選自以下基團B的取代基取代,或R2和R3任選連接形成C14亞烷基,或者R4和R5任選連接形成C14亞烷基,其中基團A選自1)鹵原子,2)硝基,3)氰基,4)C14烷基,5)ORA1,其中RA1為氫原子或C14烷基,6)SRA2,其中RA2為氫原子或C14烷基,7)NRA3RA4,其中RA3和RA4相同或不同且各自為氫原子或C14烷基,8)COORA5,其中RA5為氫原子或C14烷基,9)NRA6CORA7,其中RA6為氫原子或C14烷基,RA7為C14烷基、C312碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,10)NRA8COORA9,其中RA8和RA9相同或不同且各自為氫原子或C14烷基,11)C312碳環(huán)基團和12)雜環(huán)基團,其中所述雜環(huán)基團為除了碳原子外還包含14個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和環(huán)基團,上述4)、RA1、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、RA7、RA8和RA9的C14烷基各自任選被相同或不同的13個選自以下基團C的取代基取代,和上述11)和RA7的C312碳環(huán)基團,以及12)和RA7的雜環(huán)基團各自任選被相同或不同的15個選自以下基團C的取代基取代,基團B選自1)鹵原子,2)硝基,3)氰基,4)C18烷基,5)C24烯基,6)C24炔基,7)ORB1,其中RB1為氫原子或C14烷基,8)SRB2,其中RB2為氫原子或C14烷基,9)NRB3RB4,其中RB3為氫原子、C14烷基、C312碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,和RB4為氫原子或C14烷基,10)NRB5CORB6,其中RB5為氫原子或C14烷基,和RB6為氫原子、C14烷基、C312碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,11)NRB7COORB8,其中RB7和RB8相同或不同且各自為氫原子或C14烷基,12)NRB9CONRB10RB11,其中RB9、RB10和RB11相同或不同且各自為氫原子或C14烷基,13)NRB12CONRB13ORB14,其中RB12、RB13和RB14相同或不同且各自為氫原子或C14烷基,14)NRB15SO2RB16,其中RB15為氫原子或C14烷基,和RB16為C14烷基、C312碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,15)SO2RB17,其中RB17為C14烷基或雜環(huán)基團,16)SO2NRB18RB19,其中RB18和RB19相同或不同且各自為氫原子或C14烷基,17)P(=O)(RB20)(RB21),其中RB20和RB21相同或不同且各自為C14烷基,18)COORB22,其中RB22為氫原子或C14烷基,19)CONRB23RB24,其中RB23和RB24相同或不同且各自為氫原子或C14烷基,20)NRB25SO2NRB26RB27,其中RB25、RB26和RB27相同或不同且各自為氫原子或C14烷基,21)NRB28SO2NRB29CONRB30RB31,其中RB28、RB29、RB30和RB31相同或不同且各自為氫原子或C14烷基,22)C312碳環(huán)基團和23)雜環(huán)基團其中上述4)的“C18烷基”,和RB1至RB31的C14烷基各自任選被相同或不同的13個選自上述基團A的取代基取代,5)的C24烯基和6)的C24炔基各自任選被相同或不同的13個選自上述基團A的取代基取代,所述雜環(huán)基團為除了碳原子外還包含14個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和環(huán)基團,和上述22)、RB3、RB6和RB16的C312碳環(huán)基團,以及上述23)、RB3、RB6、RB16和RB17的雜環(huán)基團各自任選被相同或不同的15個選自以下基團C的取代基取代,和基團C選自1)鹵原子,2)氰基,3)C14烷基,4)ORC1,其中RC1為氫原子或C14烷基,5)NRC2RC3,其中RC2和RC3相同或不同且各自為氫原子或C14烷基,6)COORC4,其中RC4為氫原子或C14烷基和7)氧代基。FSA00000224948300011.tif,FSA00000224948300012.tif,FSA00000224948300013.tif,FSA00000224948300014.tif2.下式[I’]表示的化合物或其藥學上可接受的鹽1)鹵原子,2)氰基,3)C^4焼基,其中RU、R2,和R6相同或不同且各自為C1-6焼基,烯基,其中所述Cp6烷基和C2_6烯基任選被1-3個選自權利要求1的基團A的取代基取代,或其中m為0或1-4的整數(shù),環(huán)Cy為C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,其中所述雜環(huán)基團為除了碳原子外還包含1-4個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和環(huán)基團,且所述C3_12碳環(huán)基團和雜環(huán)基團任選被1-5個選自權利要求1的基團B的取代基取代,條件是,當部分為R2,不為甲基,且當R2,為苯基時,R1’不為苯基,且其他符號如權利要求1定義。3.權利要求1的用途,其中所述化合物由下式[1-1]表示其中式中各符號如權利要求1定義。4.權利要求1的用途,其中所述化合物由下式[1-2]表示其中式中各符號如權利要求1定義。5.權利要求1的用途,其中所述化合物由下式[1-3]表示其中式中各符號如權利要求1定義。6.權利要求1的用途,其中R1為Cp6烷基。7.權利要求1的用途,其中R1為其中m為0,且環(huán)Cy為C3_12碳環(huán)基團,其中所述C3_12碳環(huán)基團任選被1-5個選自權利要求1的基團B的取代基取代。8.權利要求1的用途,其中R1為C3_8環(huán)烷基。9.權利要求8的用途,其中R1為環(huán)丙基。10.權利要求1的用途,其中R2為其中m為0,且環(huán)Cy為C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團,其中所述(3_12碳環(huán)基團和雜環(huán)基團任選被1-5個選自權利要求1的基團B的取代基取代。11.權利要求1的用途,其中R3為Cp6烷基。12.權利要求1的用途,其中R4為氫原子。13.權利要求1的用途,其中R5為氫原子。14.權利要求1的用途,其中R6為其中m為0,且環(huán)Cy為C3_12碳環(huán)基團或雜環(huán)基團其中所述(3_12碳環(huán)基團和雜環(huán)基團任選被1-5個選自權利要求1的基團B的取代基取代。15.權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備抗腫瘤藥中的用途。16.權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備能抑制MEK的藥物中的用途。17.權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備能誘導P15蛋白質的藥物中的用途。18.權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備用于治療由不希望的細胞增殖引起的疾病的藥物中的用途。19.權利要求18的用途,其中由不希望的細胞增殖引起的疾病為風濕病。20.權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備能抑制不希望的細胞增殖的藥物中的用途。21.權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備能調節(jié)細胞周期的藥物中的用途。22.—種藥物組合物,所述組合物包括權利要求2的式[I’]化合物或其藥學上可接受鹽以及藥學上可接受的載體。23.一種治療腫瘤的藥物組合物,所述組合物包括權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。24.一種用于治療由不希望的細胞增殖引起的疾病的藥物組合物,所述組合物包括權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。25.—種商品包裝,所述包裝包括權利要求23的藥物組合物和與其相關的書面文件,所述書面文件說明所述藥物組合物可以或應該用于治療腫瘤。26.—種商品包裝,所述包裝包括權利要求24的藥物組合物和與其相關的書面文件,所述書面文件說明所述藥物組合物可以或應該用于治療由不希望的細胞增殖引起的疾病。27.(a)權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分在制備抗腫瘤藥中的用途,所述化合物與(b)至少一種其他抗腫瘤化合物聯(lián)合使用。28.(a)權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分和(b)至少一種其他抗腫瘤化合物在制備抗腫瘤聯(lián)合藥物中的用途。29.一種藥物組合物,所述藥物組合物包括聯(lián)合使用的作為活性成分的(a)權利要求1的式[I]的化合物或其藥學上可接受的鹽和(b)至少一種其他抗腫瘤化合物以及藥學上可接受載體。30.一種治療腫瘤的藥劑盒,所述藥劑盒包括聯(lián)合使用的藥物組合物(a)和藥物組合物(b),所述藥物組合物(a)包括權利要求1的式[I]化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分,所述藥物組合物(b)包括至少一種其他抗腫瘤藥作為活性成分。全文摘要本發(fā)明涉及由下式[I]表示的嘧啶化合物及其藥學上可接受的鹽,其中各符號如說明書定義,含這些化合物的用于預防或治療由不希望的細胞增殖引起的疾病的藥物,特別是抗腫瘤藥。本發(fā)明的化合物具有較強的不希望的細胞增殖抑制作用,特別是抗腫瘤作用,并作為用于預防和治療癌癥的抗腫瘤藥、抗風濕病藥等。此外,通過與其他抗腫瘤藥如烷化劑、代謝拮抗劑等聯(lián)合使用,其可為更有效的抗腫瘤藥。文檔編號C07D471/16GK101912400SQ20101024976公開日2010年12月15日申請日期2005年6月10日優(yōu)先權日2004年6月11日發(fā)明者七山豐通,倉地宏典,吉田孝行,堀義和,山口尚之,早川和秀,河崎久,田丸昌弘,菊池慎一,酒井敏行,阿部博行,飯?zhí)镎芤?高橋滿申請人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會社
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