專利名稱：一種以膦－亞磷酰胺酯為配體的催化劑及制法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種催化劑，具體地說涉及一種基于手性二茂鐵骨架的膦-亞磷酰胺酯配體與金屬化合物形成的催化劑。
本發(fā)明還涉及上述催化劑的制備方法。
本發(fā)明還涉及上述催化劑在不對稱氫化反應中的應用。
背景技術：
催化不對稱氫化是不對稱合成中的核心技術，是合成光學純手性藥物、農藥、食品添加劑和香料的最有效方法之一，而手性配體的設計合成是實現(xiàn)這一核心技術的關鍵因素。在配體設計當中，最重要的原則是對稱性設計，目前開發(fā)的大多手性雙齒膦配體都具有C2-對稱結構或兩個近乎等價的磷配位原子。這種對稱性的存在可以最大程度地減少反應過渡態(tài)的數(shù)量，從而保證催化劑高的對映選擇活性。但是近來的研究表明，兩個等價的磷配位原子在配體-中心金屬-底物形成的活性過渡態(tài)中實際上處于一種非等價的狀態(tài)，這種非對稱性結構的形成是保證對稱的雙齒配體獲得高對映選擇性的根源。基于這樣一種反應模式，一些非對稱的雙齒配體被合成并在不對稱催化反應獲得高的對映選擇性，Josiphos型二茂鐵雙齒膦配體就是其中最典型的一個例子。這類配體獲得高活性和高對映選擇性的原因在于它的非對稱性結構使得配體-中心金屬-底物形成的活性過渡態(tài)進一步去對稱，從而使其處于一種最優(yōu)化的狀態(tài)。不對稱性已成為配體設計中的一個新的重要原則。而由膦配位基團和亞磷酰胺酯配位基團構建而成的手性雙齒配體具有強的不對稱性，因此按照不對稱的活性中間體反應模式，膦-亞磷酰胺酯配體在不對稱催化氫化反應中應該具有很好的對映選擇活性。但到目前為止，除了QUNIPHOS在催化α-乙酰氨基丙烯酸甲酯和衣糠酸二甲酯的不對稱催化反應中獲得較好的對映選擇性外，還沒有其它的膦-亞磷酰胺酯配體在不對稱催化氫化反應中應用的報道。
Org.Lett.2002，4(14)，2421-2424；WO 2002026750，Bophoz類二茂鐵膦-氨基膦配體合成比較簡單，配體的化學性質穩(wěn)定，在空氣中能穩(wěn)定存放，但Rh絡合物只對α-脫氫氨基酸具有好的對映選擇性(e.e＝99％)，對衣康酸類衍生物只有在較高的氫氣壓力下才能獲得較高對映活性，但對烯酰胺類、β-脫氫氨基酸類、烯醇酯類等底物的活性和對映選擇性較差或極差。
目前，開發(fā)這類強不對稱的雙齒配體的主要工作是尋找合適的手性骨架。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種基于手性二茂鐵骨架的膦-亞磷酰胺酯配體的催化劑。
本發(fā)明的又一目的在于提供上述催化劑的制備方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的催化劑是手性二茂鐵骨架的膦-亞磷酰胺酯配體金屬絡合物，其中的金屬是銠(Rh)、釕(Ru)、銥(Ir)、鉑(Pt)、鈀(Pd)；該催化劑中配體與金屬前體的摩爾比為1.1∶1-2.2∶1；該配體的結構如式1或式2所示 (R，S，R)-DicpPhos I (S，R，R)-DicpPhos V(R，S，S)-DicpPhos II (S，R，S)-DicpPhos VI(S，S，R)-DicpPhos III (R，R，R)-DicpPhos VII(S，S，S)-DicpPhos IV (R，R，S)-DicpPhos VIII式1式2其中R1、R2基團為氫、烷基和環(huán)烷基等C2～C40內的含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的脂肪基團；芐基等C7-C60在內的含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的芳香基團與脂肪基的組合基團；芳基等C6-C60內的含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的芳香基團。
Ar為C6-C60內的含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的芳香基團。
X基團為手性或非手性的含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的脂肪基團；含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的芳香基團；手性或非手性的含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的聯(lián)苯和聯(lián)萘類芳香基團；手性或非手性的螺環(huán)基團。主要包括其中 R1不為H；R＝H，Me，Ph R1，R2為H，烷基，烷氧基 R1，R2為H，烷基，烷氧基， Ar為芳基A1，A2，A3，A4為氫，烷基，芳基；三烷基硅基等 Y為含或不含官能團的烷基和環(huán)烷基本發(fā)明提供的制備上述催化劑的方法，其主要步驟是a)按摩爾比中間體PPFNHR{N-甲基-1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺}∶氯代亞磷酸酯∶NEt3(三乙胺)＝1∶1-2∶2-3，將氯代亞磷酸酯溶于無水甲苯，于0-5℃加入PPFNHR和NEt3溶于甲苯形成的溶液，將反應液升至18-25℃攪拌反應10-30小時，過濾，脫去溶劑得到所需的配體DicpPhos；上述配體DicpPhos(I-VIII)的合成路線如下
式3或式6式4或式5(R，S，R)-DicpPhos I (S，R，R)-DicpPhos V(R，S，S)-DicpPhos II (S，R，S)-UicpPhos VI(S，S，R)-DicpPhos III (R，R，R)-DicpPhos VII(S，S，S)-DicpPhos IV (R，R，S)-DicpPhos VIIIb)按摩爾比金屬前體∶配體＝1∶1，將膦-亞磷酰胺酯溶于二氯甲烷中，于-20℃下滴加金屬前體與二氯甲烷形成的溶液。脫去溶劑，乙醚洗，干燥，得棕色固體。
所述的金屬前體為銠(Rh)、釕(Ru)、銥(Ir)、鈀(Pd)和/或鉑(Pt)等的金屬絡合物。
中間體PPFNHR的結構如式3、式4、式5或式6所示 式3式4 式5式6式中R1、R2基團為氫；C2～C40的烷基和環(huán)烷基含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的脂肪基團；C7-C60的芐基的含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的芳香基團與脂肪基的組合基團；C6-C60的芳基的含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的芳香基團；Ar為C6-C60內的含或不含N、S、O、P等一種或多種官能團的芳香基團；本發(fā)明制備上述中間體PPFNHR的方法如下A、式3或式6所示中間體PPFNHR的制備方法，其合成路線如下 IX 1 式3或式6
制備步驟為a)將n-BuLi(正丁基鋰)加入到反應物IX的乙醚溶液中，反應物與n-BuLi的摩爾比為1∶1-1.2，室溫攪拌下反應1-5小時后，加入ClPAr2(二芳基氯化膦)乙醚溶液，反應物與ClPAr2的摩爾比為1∶1-2，回流反應1-4小時后用Na2CO3終止反應，反應液用乙醚抽提，水洗，無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘留物用乙醇重結晶得橙紅色固體1。
b)將步驟a得到的固體和Ac2O(乙酸酐)按摩爾比1∶2-5混合，于100℃攪拌下反應1-4小時，反應混合物傾入K2CO3水溶液中，乙醚抽提，分別用HCl水溶液、水、K2CO3水溶液和水洗，無水K2CO3干燥。脫去溶劑后所得的固體和伯胺或氨氣按摩爾比1∶5-10加入到甲醇或乙腈中，于80℃反應過夜，CH2Cl2(二氯甲烷)抽提，脫去溶劑，殘留物柱層析得到式3或式6所示的PPFNHR。
B、式4或式5所示中間體PPFNHR的制備方法，其合成路線如下 制備步驟為a)將n-BuLi加入到反應物IX的乙醚溶液中，反應物IX與n-BuLi的摩爾比為1∶1-1.3，室溫攪拌下反應1-2小時后，加入ClSiMe3(三甲基氯硅烷)乙醚溶液，ClSiMe3與IX的摩爾比為1-1.5∶1，回流反應2-4小時后用水終止反應，反應液用H3PO4水溶液抽提，抽提液用Na2CO3水溶液中和后，CHCl3(三氯甲烷)抽提，無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘留物用柱層析純化，得到油狀產(chǎn)物2。
b)將步驟a得到的油狀產(chǎn)物物2溶于乙醚后，加入n-BuLi，n-BuLi與產(chǎn)物2的摩爾比為1-1.5∶1，室溫攪拌下反應2-5小時后，加入ClPAr2乙醚溶液，產(chǎn)物2與ClPAr2的摩爾比為1∶1-2.0，回流反應3-5小時后用NaOH終止反應，反應液用乙醚抽提，飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥。除去溶劑，殘留物用柱層析純化，得到殘留物3。
c)將步驟b得到的殘留物3和Ac2O按摩爾比1∶2-5混合，于80-100℃攪拌下反應1-3小時，反應混合物傾入K2CO3水溶液中，乙醚抽提，分別用HCl水溶液、K2CO3水溶液和飽和食鹽水洗，無水K2CO3干燥。除去溶劑，殘留物用柱層析純化所得的粘稠狀物和伯胺或氨氣按1∶5-10加入到甲醇或乙腈中，于80-100℃反應過夜，乙醚抽提，脫去溶劑，殘留物用柱層析純化后異丙醇重結晶得棕紅色固體4。
d)將步驟c得到的固體4和TBAF(四丁基氟化銨)的四氫呋喃溶液混合，固體4和TBAF的摩爾比為1∶15-20，加熱回流反應2-3小時后，減壓脫去大部分揮發(fā)性組分，乙醚抽提，水洗，無水Na2SO4干燥。脫去溶劑，殘留物用柱層析純化后得到式4或式5所示的中間體PPFNHR。
本發(fā)明提供的手性膦-亞磷酰胺酯配體具有合成路線簡潔、在空氣中穩(wěn)定等特點，其金屬Rh、Ru、Ir、Pd、Pt配合物對C＝C、C＝O、C＝N鍵的加氫反應有極高的催化活性和光學選擇性。應用該手性配體和金屬前體原位形成的手性催化劑，通過不對稱催化氫化的方法，可制備出手性醇、手性胺、手性酸和手性氨基酸等多種類型的手性產(chǎn)品以及用于合成手性醫(yī)藥、農藥等的關鍵手性中間體，在醫(yī)藥、農藥、香料、食品飼料添加劑等行業(yè)具有重要的應用價值。
本發(fā)明提供的手性配體對空氣和濕度穩(wěn)定，易于操作和保存；配體合成工藝路線簡單，合成過程中無須高溫、高壓等劇烈的操作條件；合成用的手性源可以通過不對稱合成或拆分的方法大量獲得。
本發(fā)明提供的手性膦-亞磷酰胺酯配體與金屬前體原位形成的Rh、Ru、Ir、Pd及Pt金屬絡合物對C＝C鍵、C＝N鍵、C＝O鍵的氫化具有很高的催化活性和光學選擇性。反應在1-100atm，-20～200℃的溫度進行，溶劑可用質子性的醇類溶劑，也可以用CH2Cl2、CH2ClCH2Cl(1，2-二氯乙烷)、CH3Cl、CCl4、四氫呋喃、苯、甲苯和乙酸乙酯等非質子性溶劑。
本發(fā)明提供的手性配體與Rh、Ru、Ir、Pd、Pt金屬化合物形成的催化劑適用范圍廣，可以應用于多類C＝C雙鍵，C＝N雙鍵、C＝O雙鍵的不對稱氫化反應。其中配體與[Rh(COD)2]BF4(雙環(huán)辛二烯銠配合物四氟硼酸鹽)、[Ir(COD)Cl]2(雙氯化環(huán)辛二烯銥)和Ru金屬前體在原位條件下形成的催化劑主要用于以下幾類底物催化不對稱氫化反應(1)α-脫氫氨基酸的催化不對稱氫化反應；(2)β-脫氫氨基酸的催化不對稱氫化反應；(3)衣康酸酯及其β-取代的衣康酸酯類化合物的催化不對稱氫化反應；(4)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯酰胺的催化不對稱氫化反應；(5)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯醇酯的催化不對稱氫化反應；(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不對稱氫化反應；(7)苯或取代苯甲?；宜狨ヮ惖拇呋粚ΨQ氫化；(8)苯或取代苯甲?；姿狨ヮ惖拇呋粚ΨQ氫化；(9)取代或非取代芳香酮類化合物的催化不對稱氫化；(10)N-烷基和N-芳基亞胺的催化不對稱氫化；(11)N-酰基腙、磺酰亞胺和膦酰亞胺的催化不對稱氫化；(12)芳香和非芳香氮雜環(huán)的催化不對稱氫化。
配體與銠金屬化合物、釕金屬化合物、銥金屬化合物形成的催化劑對C＝C雙鍵、C＝N雙鍵、C＝O雙鍵的不對稱氫化反應均可以高達99％以上的對映選擇性；催化劑活性高，TON可以高達10000。
本發(fā)明提供的手性配體與Rh、Ru、Ir、Pd、Pt等的金屬前體形成的催化劑性質穩(wěn)定，對空氣和濕度具有很好的忍耐力，其參與的不對稱氫化反應條件溫和，可以在室溫下反應；氫氣的壓力適用范圍廣，從常壓到高壓均不影響催化劑的活性和立體選擇性，反應時間為0.1～24小時，配體與金屬銠化合物的摩爾比為1.1∶1～2.2∶1，反應底物與催化劑的比為100～10,000。
具體實施例方式
本發(fā)明的技術特征已在發(fā)明內容部分作了較充分的說明，下面的實施例是用來對本發(fā)明作進一步的描述，而不應理解為是對本發(fā)明的限定。
一、配體的合成實施例1在250ml三口瓶中加入7.2克(R)-1-(二甲胺基)乙基二茂鐵和40ml乙醚，于室溫下慢慢加入16.1ml濃度為2.15mol/l的n-BuLi己烷溶液。加畢，室溫繼續(xù)攪拌反應1.5小時。將反應混合物升溫至微沸狀態(tài)，慢慢加入12.4克ClPPh2(二苯基氯化膦)和20ml乙醚形成的溶液。加畢，繼續(xù)回流攪拌反應4小時。將反應夜冷卻至0℃，慢慢加入40ml飽和NaHCO3(碳酸氫鈉)水溶液，加畢，繼續(xù)攪拌反應10分鐘。分液，水層用50ml乙醚抽提兩次，合并醚層，50ml水洗，無水Na2SO4干燥。過濾，減壓除去溶劑，殘留物用乙醇二次重結晶得橙紅色晶體(R，S)-PPFA(1){(R)-N，N-二甲基-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺}6.9克，收率55.9％。
將5.8克(R，S)-PPFA(1)和6.0ml乙酸酐置于10ml休郎克管中，于100℃密閉反應4小時。冷卻，劇烈攪拌下將反應混合物迅速倒入一19.2克K2CO3溶于64ml水形成的溶液中。30ml乙醚抽提兩次，分別用5％HCl水溶液、水、5％K2CO3水溶液和水洗，無水K2CO3干燥。過濾，脫去溶劑，得金黃色酯化產(chǎn)品5.58克。取3.19克該酯化產(chǎn)品，將其溶于40ml飽和氨氣甲醇溶液后轉移至一100ml高壓釜中，于80℃油浴加熱反應過夜。冷卻，CH2Cl2萃取，水洗，無水Na2SO4干燥。過濾，脫去溶劑，殘留物柱層析純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺先用18/1/1沖，再用1/1/0.1沖)得針狀晶體(R，S)-PPFNH2{(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺}1.77克。
在100ml的三口瓶中加入10克(R)-BINOL[(R)-1，1’-聯(lián)萘-2，2’-二酚]和75克PCl3及催化量2-甲基吡咯烷酮，反應回流至固體消失(約10分鐘)。減壓脫去大部分PCl3，殘留的少量PCl3用甲苯共沸減壓除去。脫去甲苯后，殘留物用正己烷重結晶得白色氯代亞磷酸酯11.9克。
在一100ml三口瓶中加入3.51克氯代亞磷酸酯和30ml無水甲苯，于0℃下慢慢滴加4.13克(R，S)-PPFNH2和3.03克三乙胺溶于20ml甲苯形成的溶液。加畢，將反應液升至室溫繼續(xù)攪拌反應過夜。過濾，甲苯洗。殘留物溶于CH2Cl2中，水洗，無水Na2SO4干燥。脫去溶劑，得黃色粉末狀固體(R，S，R)-DicpPhos{(S)-N-[O，O-(R)-(1，1’-聯(lián)萘-2，2’-二基)亞磷?；鵠-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺}7.0克。
實施例2將10.0g(S)-1-(二甲胺基)乙基二茂鐵溶于60ml無水乙醚中，室溫加入21.8ml濃度為2.05mol/l的n-BuLi己烷溶液，約30分鐘加完。室溫繼續(xù)攪拌反應1小時后，升溫至回流狀態(tài)，在1.5小時內加入6.4g三甲基氯硅烷和25ml乙醚形成的溶液，加畢，繼續(xù)回流反應3小時，室溫攪拌反應過夜。將反應液冷至5℃，加入50ml水。分出有機相，用8.5％的H3PO4水溶液抽提。合并水相，用10％的Na2CO3水溶液中和至弱堿性，CHCl3抽提，無水Na2SO4干燥。減壓脫去溶劑，殘留物用柱層析純化(硅膠、三乙胺預處理，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺30/1/0.5)。脫去溶劑得紅色粘稠狀物7.8克(S，R)-2[(S)-N，N-二甲基-1-[(R)-2-(三甲基硅基)二茂鐵基]乙胺]。
取2.94g上述(S，R)-2溶于30ml乙醚中，室溫加入6.6ml濃度為2.05mol/l的n-BuLi己烷溶液，約30分鐘加完。加畢，室溫繼續(xù)攪拌反應5小時，將溶液升溫至回流狀態(tài)，在45分鐘內加入4.0g二苯基氯化膦和5.0ml乙醚形成的溶液，加畢，繼續(xù)回流反應4.5小時。將反應液冷至0℃，加入20g濃度為30％的NaOH水溶液終止反應，溶液用乙醚抽提，合并有機相，飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥。減壓脫去溶劑，殘留物用柱層析純化(硅膠、石油醚/乙酸乙酯8/1)得(S，R，S)-3{(S)-N，N-二甲基-1-[(R)-2-(三甲基硅基)-(S)-5-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺}粗產(chǎn)品1.79g。
取1.0g上述(S，R，S)-3粗產(chǎn)品與2.0ml乙酸酐混合，置于100℃油浴中反應3小時。冷卻，倒入預先配好的15％的K2CO3水溶液中，劇烈攪拌反應10分鐘后，乙醚抽提，合并醚層，分別用5％HCl、5％K2CO3水溶液和飽和食鹽水洗，無水K2CO3干燥。脫去乙醚，柱層析純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯30/1)，得一粘稠狀物。將該粘稠狀物用50ml乙腈溶解，加入10ml濃氨水，將混合物置于一高壓釜中，于70-80℃密閉反應8小時。減壓脫去揮發(fā)性組分后，殘留物用乙醚抽提，無水Na2SO4干燥。減壓脫去乙醚，殘留物用柱層析純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯10/1-4/1)，得橙黃色粘稠狀物0.59g。將該粘稠狀物用異丙醇重結晶得(S，R，S)-4{(S)-1-[(R)-2-(三甲基硅基)-(S)-5-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺}棕紅色晶體0.38g。
將121.0mg(S，R，S)-4溶于5ml濃度為1.0mol/l的四丁基氟化銨(TBAF)四氫呋喃溶液中，加熱回流反應至原料基本消失(TLC檢測，約3小時)。冷卻，減壓脫去大部分揮發(fā)性組分后，乙醚提取，水洗，無水Na2SO4干燥。過濾，脫去溶劑，殘留物用柱層析(硅膠、三乙胺預處理，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺2/1/0.1-1/2/0.1)純化，得94mg橙黃色固體(S，S)-PPFNH2{(S)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺}，收率91.0％。
在一10ml三口瓶中加入351毫克氯代亞磷酸酯和3ml無水甲苯，于0℃下慢慢滴加413毫克(S，S)-PPFNH2、303毫克三乙胺和2ml甲苯形成的溶液。加畢，將反應液升至室溫繼續(xù)攪拌反應過夜。過濾，甲苯洗，殘留物溶于CH2Cl2中，水洗，無水Na2SO4干燥。脫去溶劑，得黃色粉末狀固體(S，S，R)-DicpPhos{(S)-N-[O，O-(S)-(1，1’-聯(lián)萘-2，2’-二基)亞磷?；鵠-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙胺}640毫克。
二、催化不對稱氫化反應實施例3在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4(雙環(huán)辛二烯銠配合物四氟硼酸鹽)，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物2-乙酰氨基丙烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持常壓反應30分鐘后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得S-乙酰氨基丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基丙烯酸甲酯計)，對映體過量為99％ee以上。
實施例4在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物2-乙酰氨基肉桂酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持常壓反應30分鐘后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得S-乙酰氨基苯丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基肉桂酸甲酯計)，對映體過量為99％ee以上。
實施例5在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一100ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物2-乙酰氨基肉桂酸甲酯(50mmol)與25mlCH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持常壓反應120分鐘后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得S-乙酰氨基苯丙酸甲酯收率100％(以2-乙酰氨基肉桂酸甲酯計)，對映體過量為99％ee以上。
實施例6在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.011mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物多巴的前體(0.5mmol)，氫氣置換3次后，維持常壓反應30分鐘后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得L-多巴收率100％(以多巴的前體計)，對映體過量為98％ee。
實施例7在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物衣康酸二甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持常壓反應30分鐘后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得(R)-2-甲基丁二酸二甲酯100％(以衣康酸二甲酯計)，對映體過量為99％ee以上。
實施例8在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一100ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物衣康酸二甲酯(50mmol)與25ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持常壓反應3小時后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得(R)-2-甲基丁二酸二甲酯100％(以衣康酸二甲酯計)，對映體過量為99％ee以上。
實施例9在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物β-苯基衣康酸二甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持1公斤壓力反應3小時后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得(R)-2-苯甲基丁二酸二甲酯100％(以苯基衣康酸二甲酯計)，對映體過量為99％ee以上。
實施例10在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物3-乙酰氨基-2-丁烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5mlCH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持1公斤壓力反應12小時后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得(S)-3-乙酰氨基-2-丁酸甲酯100％(以3-乙酰氨基-2-丁烯酸甲酯計)，對映體過量為98％ee以上。
實施例11在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DiepPhos(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5mlCH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持1公斤壓力反應12小時后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得(S)-3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙酸甲酯100％(以3-乙酰氨基-3-苯基-2-丙烯酸甲酯計)，對映體過量為99％ee以上。
實施例12在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物α-乙酰氨基苯乙烯(0.5mmol)與1.5mlCH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持1公斤壓力反應1小時后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得(S)-1-乙酰氨基苯乙烷100％(以α-乙酰氨基苯乙烯計)，對映體過量為99％ee以上。
實施例13在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物α-乙酰氨基苯乙烯(25mmol)和10ml溶劑形成的溶液，氫氣置換3次后，維持1公斤壓力反應6小時后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得(S)-1-乙酰氨基苯乙烷100％(以α-乙酰氨基苯乙烯計)，對映體過量為99％ee以上。
實施例14在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物2-乙酰氧基-2-丙烯酸甲酯(0.5mmol)與1.5ml CH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持1公斤壓力反應1小時后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得(S)-2-乙酰氧基-2-丙酸甲酯100％(以2-乙酰氧基-2-丙烯酸甲酯計)，對映體過量為96％ee以上。
實施例15在氮氣保護下，將2.0mg(0.005mmol)[Rh(COD)2]BF4，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物α-乙酰氧基苯乙烯(0.5mmol)與1.5mlCH2Cl2形成的溶液，氫氣置換3次后，維持1公斤壓力反應1小時后終止反應，用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得(S)-α-乙酰氧基苯乙烷100％(以α-乙酰氧基苯乙烯計)，對映體過量為90％ee以上。
實施例16在氮氣保護下，0.005mmol[Ir(COD)2]BF4(二環(huán)辛二烯銥配合物四氟硼酸鹽)，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶劑二氯甲烷(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物苯丙甲亞胺(0.5mmol)和2ml二氯甲烷形成的溶液，氫氣置換3次后，維持60公斤壓力反應6小時后終止反應。用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得苯丙甲胺收率100％(以苯丙甲亞胺計)，對映體過量為90％ee以上。
實施例17在氮氣保護下，0.005mmol水芹烯氯化釕，上述制備(R，S，R)-DicpPhos(0.0055mmol)和溶劑甲醇(1.5ml)置于一10ml的反應器中，反應30分鐘后，加入底物苯甲酰乙酸乙酯(0.5mmol)和2ml甲醇形成的溶液，氫氣置換3次后，維持60公斤壓力反應6小時后終止反應。用短硅膠柱過濾，將過濾所得濾液濃縮后，用GC進行含量及光學純度測定，得S-3-羥基-3-苯基-丙酸乙酯收率100％(以苯甲酰乙酸乙酯計)，對映體過量為90％ee以上。
三、本發(fā)明配體與金屬前體形成的催化劑的相關實施例實施例18在氮氣保護下，將(R，S，R)-DicpPhos(364mg，0.5mmol)溶于2毫升CH2Cl2中，于-20℃下慢慢滴加203ml[Rh(COD)2]BF4(0.5mmol)溶于2毫升CH2Cl2形成的溶液，室溫反應三小時后，脫去溶劑，殘留的固體物用二氯甲烷/乙醚混合液重結晶，得到棕黃色固體413毫克。
四、比較例按實施例7，使用BoPhoz膦-胺基膦配體制成的Rh催化劑催化的衣康酸二甲酯的不對稱氫化，只能在較高的壓力(300psi)下，得到94％ee。按實施例10和11，使用BoPhoz膦-胺基膦配體制成Rh催化劑催化的β-脫氫氨基酸的不對稱氫化，僅得小于30％ee。按實施例12，使用BoPhoz膦-胺基膦配體制成Rh催化劑催化的α-乙酰氨基苯乙烯的不對稱氫化，僅得62％ee。

權利要求
1.一種以膦-亞磷酰胺酯為配體的催化劑，為手性二茂鐵骨架的膦-亞磷酰胺酯配體金屬絡合物，金屬是銠、釕、銥、鉑、或鈀；該催化劑中配體與金屬前體的摩爾比為1.1∶1-2.2∶1；其中的膦-亞磷酰胺酯配體的結構如式1或式2所示(R，S，R)-DicpPhos I (S，R，R)-DicpPhos V(R，S，S)-DicpPhos II(S，R，S)-DicpPhos VI(S，S，R)-DicpPhos III (R，R，R)-DicpPhos VII(S，S，S)-DicpPhos IV(R，R，S)-DicpPhos VIII式1 式2式中R1、R2基團為氫；烷基和環(huán)烷基的C2～C40內的含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的脂肪基團；芐基的C7-C60在內的含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的芳香基團與脂肪基的組合基團；芳基的C6-C60內的含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的芳香基團；Ar為C6-C60內的含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的芳香基團；X基團為手性或非手性的含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的脂肪基團；含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的芳香基團；手性或非手性的含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的聯(lián)苯和聯(lián)萘類芳香基團；包括 其中 R1不為H；R＝H，Me，Ph R1，R2為H，烷基，烷氧基 R1，R2為H，烷基，烷氧基， Ar為芳基A1，A2，A3，A4為氫，烷基，芳基；三烷基硅基等 Y為含或不含官能團的烷基和環(huán)烷基
2.制備權利要求1催化劑的方法，其主要步驟是a)按摩爾比{N-單取代-1-[2-(二芳基膦基)二茂鐵基]乙胺}∶氯代亞磷酸酯∶三乙胺＝1∶1-2∶2-3，將氯代亞磷酸酯溶于無水甲苯，于0-5℃加入{N-單取代-1-[2-(二芳基膦基)二茂鐵基]乙胺}和三乙胺溶于甲苯形成的溶液，將反應液升至18-25℃攪拌反應10-30小時，過濾，脫去溶劑得到所需的配體；所述的配體結構如式3、式4、式5或式6所示式3 式4 式5 式6式中R1、R2基團為氫；C2～C40的烷基和環(huán)烷基含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的脂肪基團；C7-C60的芐基的含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的芳香基團與脂肪基的組合基團；C6-C60的芳基的含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的芳香基團；Ar為C6-C60內的含或不含N、S、O、P一種或多種官能團的芳香基團；b)按摩爾比金屬前體∶配體＝1∶1，將膦-亞磷酰胺酯溶于二氯甲烷中，于-20℃下滴加金屬前體與二氯甲烷形成的溶液；脫去溶劑，乙醚洗，干燥，得棕色固體；所述的金屬前體為銠、釕、銥、鈀和/或鉑的金屬絡合物。
3.權利要求2的方法，其特征在于，步驟a中式3和式6所示的配體制備方法如下a)將正丁基鋰加入到反應物的乙醚溶液中，反應物與正丁基鋰的摩爾比為1∶1-1.2，室溫攪拌下反應1-5小時，加入二芳基氯化膦的乙醚溶液，反應物與二芳基氯化膦的摩爾比為1∶1-2，回流反應1-4小時后用Na2CO3終止反應，反應液用乙醚抽提，除去溶劑得固體產(chǎn)物1；b)將步驟a得到的固體產(chǎn)物1和乙酸酐按摩爾比1∶2-5混合，于80-100℃攪拌下反應1-4小時，反應混合物傾入K2CO3水溶液中，乙醚抽提，脫去溶劑后所得的固體和伯胺或氨氣按摩爾比1∶5-10加入到甲醇或乙腈中，于60-80℃反應10-24小時，二氯甲烷抽提，脫去溶劑得到式3和式4的配體。
4.權利要求2的方法，其特征在于，步驟a中式4和式5所示的配體制備方法如下c)將正丁基鋰加入到反應物的乙醚溶液中，反應物與正丁基鋰的摩爾比為1∶1-1.3，室溫攪拌下反應1-2小時后，加入三甲基氯硅烷的乙醚溶液，三甲基氯硅烷與反應物的摩爾比為1-1.5∶1，回流反應2-4小時后用水終止反應，反應液用H3PO4水溶液抽提，抽提液用Na2CO3水溶液中和后，三氯甲烷抽提，除去溶劑，得到油狀產(chǎn)物2；d)將步驟c得到的油狀物2溶于乙醚后，加入正丁基鋰，正丁基鋰與油狀物2的摩爾比為1-1.5∶1，室溫攪拌下反應2-5小時后，加入二芳基氯化磷的乙醚溶液，油狀物2與二芳基氯化磷的摩爾比為1∶1-2.0，回流反應3-5小時后用NaOH終止反應，反應液用乙醚抽提，除去溶劑，得到殘留物3；e)將步驟d得到的殘留物3和乙酸酐按摩爾比1∶2-5混合，于80-100℃攪拌下反應1-3小時，反應混合物傾入K2CO3水溶液中，乙醚抽提，除去溶劑，所得的產(chǎn)物和伯胺或氨氣按1∶5-10加入到甲醇或乙腈中，于80-100℃反應10-24小時，乙醚抽提，脫去溶劑，得棕紅色固體4；f)將步驟e得到的固體4和四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液混合，固體4和四丁基氟化銨的摩爾比為1∶15-20，加熱回流反應2-3小時，乙醚抽提，脫去溶劑得式5和式6所示的配體。
5.權利要求2的方法，其特征在于，步驟a中的氯代亞磷酸酯制備方法是按摩爾比二醇或二酚∶三氯化磷∶1-甲基-2-吡咯烷酮＝1∶10-15∶0.001-0.003混合，反應回流至固體消失，減壓脫去三氯化磷得白色氯代亞磷酸酯。
6.權利要求5的方法，其特征在于，二酚為2，2’-聯(lián)萘二酚、3，3’位取代的2，2’-聯(lián)萘二酚、2，2’-聯(lián)苯二酚、取代的2，2’-聯(lián)苯二酚、取代的2，2’-聯(lián)苯二酚、手性或非手性的螺環(huán)二酚或二醇以及手性或非手性的含或不含N、O、S、P一種或多種官能團的脂肪二醇。
7.權利要求1的催化劑在下列C＝C、C＝O、C＝N鍵中不對稱氫化反應中的應用(1)α-脫氫氨基酸的催化不對稱氫化反應；(2)β-脫氫氨基酸的催化不對稱氫化反應；(3)衣康酸酯及其β-取代的衣康酸酯類化合物的催化不對稱氫化反應；(4)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯酰胺的催化不對稱氫化反應；(5)α-非環(huán)狀及環(huán)狀烯醇酯的催化不對稱氫化反應；(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不對稱氫化反應；(7)苯或取代苯甲?；宜狨ヮ惖拇呋粚ΨQ氫化；(8)苯或取代苯甲酰基甲酸酯類的催化不對稱氫化；(9)取代或非取代芳香酮類化合物的催化不對稱氫化；(10)N-烷基和N-芳基亞胺的催化不對稱氫化；(11)N-酰基腙、磺酰亞胺和膦酰亞胺的催化不對稱氫化；(12)芳香和非芳香氮雜環(huán)的催化不對稱氫化。
全文摘要
一種以膦－亞磷酰胺酯為配體的催化劑，為手性二茂鐵骨架的膦－亞磷酰胺酯配體金屬絡合物，金屬是銠、釕、銥、鉑、或鈀；該催化劑中配體與金屬前體的摩爾比為1.1∶1－2.2∶1。本發(fā)明的配體是從手性二茂鐵胺出發(fā)，經(jīng)多步反應合成了中間體，該中間體與亞磷酸酯氯化物縮合，得到具有不同手性中心的膦－亞膦酰胺酯配體。本發(fā)明的配體結構新穎，性質穩(wěn)定，合成方法簡單，與金屬形成的催化劑底物適用性廣，在對α－脫氫氨基酸、β－脫氫氨基酸、衣康酸及其β－取代的衣康酸類化合物、烯酰胺、烯醇酯和β－酮酯等的催化不對稱氫化反中都顯示出很高的催化活性(TON高達10000)和立體選擇性(ee高達99％以上)。
文檔編號B01J31/16GK1768944SQ20041008872
公開日2006年5月10日 申請日期2004年11月1日 優(yōu)先權日2004年11月1日
發(fā)明者鄭卓, 胡向平 申請人:中國科學院大連化學物理研究所