專利名稱：水溶性二萜的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了使微溶或不溶于水的諸如福司可林的二萜的水溶液濃度高達(dá)約6％的制備。使用合適的取代環(huán)糊精作為增溶劑來制備這些溶液。在不含環(huán)糊精的情況下，福司可林幾乎不溶于水，其得到的水溶液濃度僅僅約為0.001％?；钚猿煞趾枯^高的福司可林和/或其同類物的水溶液可局部使用和全身性使用，從而提供多方面的健康益處。
背景技術(shù)：
一些活性藥物成分本身不溶于或極難溶解于水或含水溶劑。它們的用途可能經(jīng)常要求應(yīng)用于水或水溶劑中。因此，人們一直在尋求這些不溶于水的活性藥物成分能以穩(wěn)定形式達(dá)到治療活性的濃度。雖然不溶于水的活性藥物成分可以采用分子結(jié)構(gòu)修飾的技術(shù)，加入結(jié)構(gòu)特征以促進(jìn)水溶性，但可能會(huì)導(dǎo)致所需要藥理學(xué)特性的減弱或改變。因此，也許最為理想的是發(fā)明通過其它手段使原結(jié)構(gòu)活性物質(zhì)得到增溶的方法。
從多方面考慮，藥物的水溶性都是一個(gè)理想的特性。通過例如過濾等公知方法對(duì)水制劑滅菌來制備這些適合全身性給藥的制劑。水制劑優(yōu)選用于皮膚、婦科、耳科、鼻科和粘膜等用途中。特別有用的是眼用水藥物制劑。
福司可林(Forskolin，CAS No 66575-29-9)是一種天然存在于毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)的勞丹烷型二萜(Bhat，S.V.；Bajwa，B.S.；Dornauer，H.；de Souza，N.J.；Fehlabar，H.-W.；TetrahedronLett.，(1977)，18，1669)。其具有幾種理想的藥理學(xué)特性。
福司可林具有增強(qiáng)肌力收縮、抗高血壓和抗支氣管痙攣活性；(Bhat，S.V.；Dohadwalla，A.N.；Bajwa，B.S.；Dadkar，N.；Dornauer，H.；de Souza，N.J.；J Med Chem.，(1983)，26，486)。
福司可林能降低眼壓(Caprioli J，Sears M.；Lancet(1983)；Apr 30；1(8331)958-60；.Badian M et al.；Klin Monatsbl Augenheilkd(1984)；1855226，Zeng S，et al.Yan Ke Xue Bao(1995)；11173-176，Lee PY，et al.；ArchOphthalmol(1987)；105249-252，.Meyer BH，et al.S Afr Med J.(1987)；71570-571；Seto C，et al.；Jpn J Ophthalmol(1986)；30238-244.；BursteinNI et al.Exp Eye Res(1984)；39745-749；Brubaker RF etal.Arch Ophthalmol(1987)；105637-641)。
使用腺苷酸環(huán)化酶的強(qiáng)非腎上腺素激動(dòng)劑福司可林進(jìn)行腺苷酸環(huán)化酶刺激對(duì)人眼的非侵害性研究；例如，根據(jù)房水動(dòng)力學(xué)來增加cAMP(環(huán)腺苷酸)的產(chǎn)生。根據(jù)眼壓降低、流入減少和流出通暢性不變的結(jié)果，該研究的作者假定這些觀察結(jié)果支持這種想法，即，激活的睫狀上皮腺苷酸環(huán)化酶受體絡(luò)合物可以減少網(wǎng)狀房水流入(Sears，ML；Am J Ophthalmol.1985 Jul 15；100(1)194-198)。
其它報(bào)告揭示通過降低房水流入量而沒有增加流出通暢性，在玻璃體內(nèi)注射或局部給予福司可林能顯著降低兔子眼壓。在正常人類志愿者中局部施用福司可林懸浮劑能有效降低眼壓和房水流量而沒有改變流出通暢性(Caprioli，J.et al.Lancet.1983Apr 30；1(8331)958-60)。
對(duì)18個(gè)健康男性受試者(每組6人)進(jìn)行了福司可林滴眼劑(0.3％-0.6％-1.0％)的雙盲個(gè)體內(nèi)對(duì)照試驗(yàn)。該研究證明了0.3％-0.6％-1.0％的福司可林滴眼劑降低了健康男性受試者的眼壓。眼壓的減少值在23-28％之間，作用持續(xù)時(shí)間隨濃度的升高從3個(gè)小時(shí)增長(zhǎng)至5個(gè)小時(shí)(Witte PU InProceedings of theInternational symposium on forskolin，Bombay，India，1985，175-182)。
另一組研究人員報(bào)告了對(duì)患有開角型青光眼成年病人進(jìn)行了福司可林滴眼劑的兩項(xiàng)研究。一個(gè)研究中，包括26個(gè)病人(沒有安慰劑組)。第二個(gè)研究中，11個(gè)病人接受福司可林來治療青光眼。在第一個(gè)研究中出現(xiàn)從1小時(shí)到4小時(shí)的眼壓降低。在第二個(gè)研究中，福司可林降低眼壓能達(dá)到6小時(shí)。安慰劑組沒有眼壓的改變。這些研究中，使用的是羧甲基纖維素中的1％福司可林懸浮劑。(Pinto-Pereira L.InProceedings of the International symposium on forskolin，Bombay，lndia，1985，183-190)。
通過提高cAMP的濃度可以觀察到不同的生物學(xué)活性，并因此激活了蛋白激酶。這些特性導(dǎo)致福司可林的多種用途。由于這些活性，在2001年化學(xué)文摘發(fā)表的有關(guān)福司可林生理學(xué)特性的引用文獻(xiàn)超過1500篇。然而，福司可林極難溶于水。
對(duì)福司可林的分子修飾已進(jìn)行了深入工作，并使這些福司可林衍生物成為水溶物。這些嘗試始終不是很成功(Lal，B.；Gangopadhyay，A.K.；Rajagopalan，R.；Ghate，A.V.；Bioorganic & Medicinal Chemistry，(1998)，6(11)，2061-2073；Lal，B.；Gangopadhyay，A.K.；Gidwani，R.M.；Fernandez，M.；Rajagopalan，R.；Ghate，A.V.；Bioorganic & Medicinal Chemistry，(1998)，6(11)，2075-2083)。
除藥物分子結(jié)構(gòu)化學(xué)修飾，還有一種選擇方法，即使用物理化學(xué)技術(shù)來提高未經(jīng)衍生的藥物在水中的溶解度。重要的技術(shù)包括使用表面活性劑的膠束增溶，其形成含有藥物的水溶性膠束。另一個(gè)相關(guān)技術(shù)是藥物分子和主分子的復(fù)合。主分子通常是具有良好水溶性的分子。主分子不與藥物分子形成任何共價(jià)鍵，但通過非共價(jià)作用形成弱的絡(luò)合物(complex)，該主分子使藥物分子處于水溶液中。
環(huán)糊精，這種環(huán)狀低聚糖已用作有用的藥用賦形劑。根據(jù)環(huán)狀低聚糖結(jié)構(gòu)所含葡萄糖分子數(shù)目，通常的環(huán)糊精包括α-、β-、γ-和δ-環(huán)糊精。這些環(huán)糊精是α-D-吡喃型葡萄糖的(α-1，4)-鏈接的低聚糖，其包含相對(duì)疏水的內(nèi)腔和親水的外圍。由于糖分子單元連接鍵的完全自由轉(zhuǎn)動(dòng)受到限制，因此這些分子并非純粹的筒狀結(jié)構(gòu)，被設(shè)想為環(huán)面形或截?cái)嗟腻F形。仲醇羥基位于環(huán)的寬邊緣，而伯醇羥基位于環(huán)的窄邊。這些分子的溶解度和內(nèi)腔的直徑是公知的(Loftsson，T.；Brewster，M.E.；J Pharmaceutical Sciences，(1996)，85，1017 & Rajewski，R.A.；Stella，V.J.；J Pharmaceutical Sciences，(1996)，85，1142)。作為一個(gè)例子，含有7個(gè)葡萄糖單元的β-環(huán)糊精結(jié)構(gòu)如下所示
α-環(huán)糊精環(huán)內(nèi)含有6個(gè)葡糖酐分子；γ-和δ-環(huán)糊精分別含有8和9個(gè)葡糖酐分子。α-、β-、γ-和δ-環(huán)糊精在25℃時(shí)的水中溶解度分別為14.5、1.85、23.2和8.19(g/100ml)。α-、β-、γ-和δ-環(huán)糊精有時(shí)被稱作天然環(huán)糊精，它們?cè)谒械娜芙舛忍幱诶硐敕秶鷥?nèi)的低端。盡管如此，已證明這些環(huán)糊精是一些水不溶性分子的良好增溶劑。為了增加天然環(huán)糊精的水中溶解度，對(duì)α-、β-、γ-和δ-環(huán)糊精的分子修飾早已在文獻(xiàn)中公開。
修飾的環(huán)糊精比天然對(duì)應(yīng)物具有更高的溶解度，可以分類為β-環(huán)糊精的甲基化衍生物、2-羥丙基化的β-和γ-環(huán)糊精、磺丁基化的β-環(huán)糊精、支鏈環(huán)糊精、酰化的β-和γ-環(huán)糊精。
使用甲基氯化物在加壓下采用Wacker’s方法通過Kuhn-Trischmann甲基化使環(huán)糊精進(jìn)行甲基化，以及采用甲基鹵化物和氫化鈉，通過Hakamori甲基化進(jìn)行甲基化(Szente，L.；Szejtli，J.；Advanced Drug Delivery Reviews，(1996)，36，17)。前面兩個(gè)技術(shù)已經(jīng)用于制備任意甲基化的環(huán)糊精混合物。另一方面，有報(bào)道Hakamori甲基化反應(yīng)可制備完全甲基化的7元2，3，6-三-氧-甲基化環(huán)糊精。引入甲基取代基替換母體環(huán)糊精羥基上的氫，可以顯著改進(jìn)任意甲基化環(huán)糊精的溶解度，此時(shí)本發(fā)明所指是RAMEBCD而不是母體β-環(huán)糊精。
β-環(huán)糊精共有21個(gè)羥基(14個(gè)仲醇羥基和7個(gè)伯醇羥基)。對(duì)于單個(gè)β-環(huán)糊精分子，當(dāng)甲基數(shù)目達(dá)到約13-14時(shí)，RAMEBCD的水溶性增加，甲基化導(dǎo)致接近21個(gè)甲氧基時(shí)，RAMEBCD的水溶性下降。可商購得到的一種RAMEBCD產(chǎn)品是由WackerChemie生產(chǎn)的，商品名為CAVASOLW7M Pharma(CAS no 128446-36-6)。RAMEBCD的水中溶解度通常為～220g/100ml水。這樣的RAMEBCD的平均甲基化度為～1.7-1.9/每葡糖酐單元。這些RAMEBCD可商購得到，且具有良好水溶性。這些RAMEBCD的一般結(jié)構(gòu)如下所示
環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷在堿性溶液中反應(yīng)導(dǎo)致環(huán)糊精羥基的取代，得到2-羥丙基衍生物。羥基被環(huán)氧丙烷的更高度取代也會(huì)生成低聚羥基環(huán)氧丙烷(hydroxypropylene oxide)側(cè)鏈的生成。本發(fā)明中作為HPBCD的2-羥基-丙基-β-環(huán)糊精由以下通式表示。該物質(zhì)可商購獲得。
類似于HPBCD，γ-環(huán)糊精羥丙基化可以得到羥丙基γ-環(huán)糊精，即本發(fā)明的HPGCD。該物質(zhì)可商購獲得。
環(huán)糊精在眼科領(lǐng)域應(yīng)用的綜述已有報(bào)道(Loftssona，T.；Jarvinen，T.；Advanced Drug Delivery Reviews，(1999)，36，59)。美國(guó)專利6,346,273描述了通過使用聚乙烯吡咯烷酮和表面活性劑聚乙二醇-蓖麻酸三甘油酯來增溶水中的福司可林。該專利中福司可林的最大溶解度達(dá)到0.2％。
美國(guó)專利4476140描述了一種組合物和通過給予有效劑量的選自福司可林、colforsin和聚氧化勞丹烷衍生物中的一種物質(zhì)治療青光眼的方法。當(dāng)作為局部眼用的懸浮劑時(shí)，其報(bào)道的生理學(xué)上有效的活性物質(zhì)濃度為0.1％至4％。
US5070209、US4978678、US5023344、US4871764描述了新的12-鹵代的福司可林衍生物、中間體和其制備方法，以及利用這些化合物或組合物來降低眼壓的方法。
EP0268256描述了新的12-鹵代的福司可林衍生物、中間體和其制備方法，以及利用化合物或組合物來降低眼壓的方法。
然而這些現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)并沒有描述未修飾的福司可林的增溶而得到濃度為1％或大于1％的澄清溶液。本發(fā)明描述了微溶或不溶于水的諸如福司可林的二萜水溶液的制備，所得溶液的濃度高達(dá)約6％。使用合適的取代環(huán)糊精作為增溶劑來制備這些溶液。在沒有環(huán)糊精的情況下，福司可林幾乎不溶于水，所得到的水溶液濃度僅約0.001％。福司可林和/或其同類物的水溶液含有較高含量的活性成分，可以局部或全身性使用而得到各種健康益處。
發(fā)明詳述福司可林具有以下結(jié)構(gòu) 非常相關(guān)的異構(gòu)體稱作異福司可林，其具有以下結(jié)構(gòu) 已報(bào)道，異福司可林具有許多與福司可林類似的藥理學(xué)特性。我們使用六種可商購得到的環(huán)糊精，即α-、β-和γ-環(huán)糊精和它們的衍生物如RAMEBCD、HPBCD、HPGCD來增溶極難溶于水的福司可林。
使用環(huán)糊精增溶福司可林，將選擇的環(huán)糊精和福司可林以特定比例混合于水中。過濾除去所有不溶顆粒，得到福司可林的澄清水溶液。
或者，將一定比例環(huán)糊精和福司可林溶于合適溶劑例如乙醇或丙酮或乙酸乙酯中。除去溶劑得到白色粉末。作為實(shí)施例將舉例說明該粉末可自由地溶于水。進(jìn)一步，也可以向福司可林水溶液加入添加劑。這些添加劑通常用于維持無菌、維持pH、維持滲透濃度等。
這些添加劑的選擇范圍很寬。雖然在示例性實(shí)施例中使用了苯扎氯銨作為防腐劑，但可以同等地從其它添加劑如芐索氯銨、氯代丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯(methyl paraben)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(propyl paraben)、硫汞撒等中選擇一種。
用抗氧化劑如EDTA的二鈉鹽來穩(wěn)定制劑；也可以使用其它抗氧化劑如亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫脲等。
特別對(duì)于眼用溶液，眼用溶液的理想粘度在25至50cps之間?？梢允褂谜扯仍鰪?qiáng)劑如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素。
以下所述的實(shí)施例僅用于舉例說明，而并沒有對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制。
本發(fā)明的實(shí)施方式實(shí)施例1測(cè)定福司可林水溶性。
在105℃下干燥福司可林(300mg)6個(gè)小時(shí)。室溫下攪拌200mg福司可林和100ml水達(dá)48小時(shí)，用于測(cè)定其在環(huán)境溫度下本身的溶解度。用0.45μm尼龍濾器過濾所得到的溶液，通過HPLC分析福司可林含量。通過HPLC分析的福司可林含量為0.01mg/ml或0.001％w/v；換言之，福司可林在水中具有～0.001％w/v的溶解度。
實(shí)施例2將福司可林(98.5％定量分析，25mg)加入到溶解了500mg羥丙基β-環(huán)糊精HPBCD(～50％)的1ml水中。在～30℃的等溫振蕩器中以75RPM的速度攪拌懸浮液達(dá)60小時(shí)。用0.45μm尼龍濾器過濾所得到的溶液，通過HPLC分析的福司可林含量為1.33mg/ml或0.133％w/v。
實(shí)施例3將福司可林(98.5％定量分析，50mg)加入到溶解了500mg羥丙基γ-環(huán)糊精HPGCD(～50％)的1ml水中。在～30℃的等溫振蕩器中以75RPM的速度攪拌懸浮液達(dá)60小時(shí)。用0.45μm尼龍濾器過濾所得到的溶液，通過HPLC分析的福司可林含量為1.52mg/ml或0.152％w/v。
實(shí)施例4通過在二氯甲烷和在乙酸乙酯中重結(jié)晶，進(jìn)行“改變”福司可林晶狀的實(shí)驗(yàn)。將所得到的“無定形的”福司可林與羥丙基γ-環(huán)糊精HPGCD復(fù)合。將用二氯甲烷重結(jié)晶的福司可林(29.3mg)(福司可林定量分析99.0％)加入到含有1.5g羥丙基γ-環(huán)糊精HPGCD(～50％)的3ml水中。懸浮液在30℃的等溫振蕩器中以75RPM的速度攪拌160小時(shí)。用0.45μm尼龍濾器過濾所得到的溶液，通過HPLC分析的福司可林含量為1.74mg/ml或0.174％w/v。
將在乙酸乙酯中重結(jié)晶的福司可林(30.3mg)(福司可林定量分析98.8％)加入到含有1.5g羥基丙基γ-環(huán)糊精HPGCD(～50％)的3ml水中。懸浮液在30℃的等溫振蕩器中以75RPM的速度攪拌160小時(shí)。用0.45μm尼龍濾器過濾所得到的溶液，通過HPLC分析的福司可林含量為3.38mg/ml或0.338％w/v。
實(shí)施例6將福司可林(98.5％定量分析，330mg)加入到含有4g RAMEBCD(～40％)的10ml水中。懸浮液在30℃的等溫振蕩器中以75RPM的速度攪拌40小時(shí)。用0.45μm尼龍濾器過濾所得到的溶液，通過HPLC分析的福司可林含量為20.46mg/ml或2.046％w/v。
實(shí)施例7測(cè)定福司可林在含5％-66％的不同濃度的RAMEBCD的水中溶解度。該關(guān)系幾乎為線性，并表明通過增加RAMEBCD的濃度可以增加福司可林的溶解度。
S.N.RA MEBCD濃度％福司可林％w/v1 5％RAMEBCD 0.092 10％RAMEBCD0.2723 15％RAMEBCD0.7674 20％RAMEBCD1.155 40％RAMEBCD2.7466 53.28％RAMEBCD 4.1657 66.6％RAMEBCD 5.029實(shí)施例8通常，福司可林與環(huán)糊精的水制劑的制備如下，用RAMEBCD作為環(huán)糊精的例子。將RAMEBCD(100g)加入至機(jī)械或磁力攪拌裝置的1升燒瓶中。向燒瓶加入福司可林(5.5g)。向燒瓶加入水(400ml)，室溫下攪拌混合液。得到透明溶液。如果有能看見的未溶解福司可林顆粒，將其再懸浮并攪拌。向燒瓶加入苯扎氯銨(50mg)和EDTA二鈉(500mg)，使其溶解?；旌弦旱膒H可以通過0.1N氫氧化鈉來調(diào)節(jié)至理想范圍(通常pH范圍3.5-7.5)。加入計(jì)算量的氯化鈉溶液以保持溶液的滲透濃度相當(dāng)于0.9％氯化鈉。無菌過濾后，將溶液的總?cè)萘颗渲?00ml。這樣制備的溶液具有約1％的溶解狀態(tài)的福司可林。也可以使用其它環(huán)糊精，隨環(huán)糊精的不同，福司可林的水中溶解度也不同。
實(shí)施例9福司可林(50mg)溶解于5ml丙酮，另外將1g RAMEBCD溶解于5ml丙酮。混合這兩種溶液，并在減壓下蒸發(fā)溶劑丙酮。干燥殘余物并溶于5ml水中。攪拌1小時(shí)，殘余物很容易溶解，并得到無色透明溶液。
實(shí)施例10也可使用異福司可林來代替福司可林。在一個(gè)制備例中，異福司可林(50mg)懸浮于含有適量環(huán)糊精的水中，例如，含RAMEBCD(20g)的約100ml水中。在室溫下攪拌后，過濾溶液并用HPLC分析所得溶液，顯示異福司可林的含量約為0.5％；通過改變RAMEBCD的含量可改變異福司可林的溶解度。
實(shí)施例11呈現(xiàn)制備物的生物活性的示例性例子。用白化病兔研究福司可林組合物的抗青光眼活性。如實(shí)施例8所述的1％福司可林溶液用于本實(shí)施例。
研究設(shè)計(jì)動(dòng)物模型白化病兔組數(shù)4每組動(dòng)物數(shù)6只在試驗(yàn)組，2只在對(duì)照組。
材料和方法選擇6只雌雄、重1.0-1.5磅(1b)的新西蘭種白化病兔。這些兔子處在干凈、通風(fēng)良好的空間。每個(gè)兔子每日進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)飲食喂養(yǎng)，整個(gè)研究中可以隨意喂水。
用Bonomi等報(bào)告的方法(Invest Ophthalmol.1976Sep；15(9)；781-4)誘導(dǎo)眼內(nèi)高血壓。在三個(gè)星期內(nèi)每天給兔子每只眼結(jié)膜下注射含有4mg/ml倍他米松鈉的0.3ml倍他米松磷酸酯(Betnesol)(根據(jù)文獻(xiàn)記載，第三周眼壓(IOP)為最高值)。在結(jié)膜下注射之前使用局部麻醉propracaine滴眼劑。
每個(gè)兔子的左眼保持為青光眼作為對(duì)照，用福司可林、噻嗎洛爾(Timolol)和安慰劑處理右眼。
使用無接觸眼壓計(jì)(NCT)間隔30分鐘，直至210分鐘的時(shí)間測(cè)量IOP讀數(shù)。
結(jié)果

*6次測(cè)定的平均值左眼(對(duì)照)IOP值范圍是12-13mmHg。
對(duì)照組IOP值范圍是4-4.5mmHg。
統(tǒng)計(jì)分析安慰劑、福司可林和噻嗎洛爾的IOP讀數(shù)經(jīng)過ANOVA分析(單向)。p值為0.0022，這是非常顯著的，表明該組數(shù)值的偏差不是偶然的。
安慰劑和福司可林的IOP讀數(shù)進(jìn)行“t”檢驗(yàn)，確定福司可林和安慰劑的中值是否有顯著差異。p值為0.0177，有顯著差異。類似地，安慰劑和噻嗎洛爾的IOP讀數(shù)的“p”值為0.0087，也具有顯著差異。
福司可林和噻嗎洛爾的IOP讀數(shù)也要進(jìn)行“t”檢驗(yàn)。p值為0.3999，不具有顯著差異，顯示福司可林制劑的活性與噻嗎洛爾相比沒有顯著區(qū)別。
結(jié)論福司可林組合物具有與噻嗎洛爾相當(dāng)?shù)目骨喙庋刍钚浴?br> 權(quán)利要求
1.一種增溶二萜溶于水的方法，所述二萜諸如為天然或合成的福司可林、異福司可林、7-脫乙酰福司可林、它們的同類物、類似物和衍生物中的一種或各種混合物。
2.權(quán)利要求1的二萜可以來源于一種植物例如但不限于毛喉鞘蕊花。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所使用的增溶劑為α-、β-、γ-環(huán)糊精，或它們的衍生物如任意甲基化的β-環(huán)糊精(RAMEBCD)、2-羥基-丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)、羥丙基γ-環(huán)糊精(HPGCD)，優(yōu)選使用任意甲基化的β-環(huán)糊精(RAMEBCD)作為絡(luò)合劑。
4.一種制備含有0.09％至6％二萜的澄清溶液的方法，所述二萜諸如為福司可林、異福司可林、它們的類似物或衍生物，該方法為通過將上述化合物與5％至70％環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物相混合。
5.一種方法，其中所述活性化合物在選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或其它溶劑中的一種有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，隨后與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物混合并在水中形成懸浮液，之后在室溫下攪拌40-160小時(shí)，然后過濾。
6.一種制備眼用、局部用和全身用的溶液或固體澄清水制劑的方法，其包含0.09％-6％二萜，所述二萜諸如為福司可林、其同類物、類似物或衍生物。
7.權(quán)利要求6的制劑可被配制成膠囊劑、片劑、食品、注射劑、貼劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、霜?jiǎng)?、洗劑、潔牙劑、噴劑、滴劑或包括持續(xù)釋放劑型的其它劑型用于人類或動(dòng)物。
8.單獨(dú)使用或與抗氧化劑和/或抗青光眼制劑聯(lián)合使用權(quán)利要求6的制劑用于降低眼壓高或青光眼的動(dòng)物或人的眼壓的方法。
9.在患有干眼病的動(dòng)物或人中單獨(dú)使用或與聚乙烯吡咯烷酮、透明質(zhì)酸和它們的衍生物聯(lián)合使用權(quán)利要求6的制劑的方法。
10.使用權(quán)利要求6的制劑制備研究和商業(yè)用的水溶性分子和受體探針的方法。
11.使用權(quán)利要求6的制劑顯示二萜諸如福司可林、其同類物、類似物和衍生物對(duì)健康有益的方法，其中給藥方式為局部、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、舌下或口服。
12.權(quán)利要求1的物質(zhì)在福司可林和相關(guān)二萜制劑如作為飲品中的應(yīng)用以用于福司可林已知應(yīng)用中的控制肥胖、控制體重、為瘦人增重、控制高血壓、過敏。
13.權(quán)利要求1的物質(zhì)在福司可林和相關(guān)二萜水溶性制劑如作為乳劑、噴劑、溶液或氣霧劑或藥用化妝品中的應(yīng)用以用于如促進(jìn)膠原蛋白活性、抗皺性、控制脂肪、黑素細(xì)胞調(diào)節(jié)劑。
14.權(quán)利要求1的物質(zhì)可與抗氧化劑、脂酶抑制劑、其它抗肥胖產(chǎn)品包括羥基檸檬酸、garcinol和它們的鹽、vasoirri gators以及其它已知的膠原蛋白增效劑、消炎藥、磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用。
全文摘要
使用合適的取代環(huán)糊精作為增溶劑來制備濃度高達(dá)約6％的二萜水溶液，所述二萜諸如為福司可林、其同類物、類似物和衍生物。不含環(huán)糊精的情況下，某些二萜諸如福司可林溶于水后的濃度僅僅達(dá)約0.001％。這樣的水溶液可作為包含諸如福司可林和其同類物的二萜的藥物、化妝品和營(yíng)養(yǎng)品等制劑而用于局部使用和全身使用中。
文檔編號(hào)B01D37/00GK1882508SQ200480028804
公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月8日
發(fā)明者穆罕默德·馬吉德, 阿爾溫德·庫馬爾, 卡利亞納姆·納加布沙納姆, 蘇巴拉克什米·普拉卡什 申請(qǐng)人:薩米實(shí)驗(yàn)室有限公司