一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法，屬于高分子材料【技術(shù)領(lǐng)域】。其制法為：將纖維素棉短絨溶解于-9～-15℃的LiOH/尿素水溶液中，形成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%～4%的纖維素溶液；通過微流控技術(shù)制備得到尺寸均一的再生纖維素微球。本發(fā)明的制備方法不使用任何有毒有害試劑，操作簡單、高效且環(huán)境友好。本發(fā)明所制備的再生纖維素微球尺寸范圍為170～420μm，其尺寸分布指數(shù)在3%～6%之間，且其尺寸可控，在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域具有應(yīng)用潛力。
【專利說明】一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法，屬于高分子材料【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，人們開始嘗試以安全綠色的天然高分子材料為原料制備藥物載體，而纖維素是地球上最為豐富的可再生資源，具有來源廣泛、生物相容性好、安全無毒、可生物降解和可衍生化等優(yōu)異的性質(zhì)，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域等具有廣泛的應(yīng)用。本實驗室開發(fā)的用于溶解纖維素的一系列由堿/尿素組成的新溶劑，具有成本低、高效溶解纖維素的特點，拓展了纖維素功能材料的開發(fā)與應(yīng)用。
[0003]纖維素微球作為載體用于藥物緩釋或酶載體的研究已有很多報道，其制備方法包括溶膠-凝膠法、溶劑揮發(fā)法、凝聚法、噴霧干燥法等。本實驗室前期通過溶膠-凝膠法成功制備了一系列具有多孔結(jié)構(gòu)的纖維素微球，但是，這種方法所制得的微球尺寸分布較寬[J Mater Chem, 2009，19，3538; J Hazard Mater, 2009，171，340]。而單分散或尺寸分布較窄的微球由于副反應(yīng)少、選擇性好、易回收和反復(fù)利用等優(yōu)點，逐漸成為藥物的優(yōu)良載體[Nature, 1997，389，829]。作為一種藥物緩釋體系，尺寸分布較窄的微球有助于藥物釋放動力學(xué)的研究、副反應(yīng)的減少和生物可利用度的增加[Langmuir，2004，20，5247]。
[0004]近幾年，人們采用微流控技術(shù)制備了形貌和尺寸可控的微液滴和微球。由此方法制備的尺寸均勻的微液滴，經(jīng)過聚合、溶劑蒸發(fā)、離子交聯(lián)、化學(xué)反應(yīng)或熱凝膠等方式固化后可形成尺寸均一的微球。中國發(fā)明專利CN102580639A公開了一種利用微流芯片制備纖維素微球的方法，即將離子液體溶解的纖維素作為水相，采用微流控技術(shù)制備纖維素微液滴，而后固化成球。此方法制備的微球直徑在10?100微米之間，粒徑均一，分布系數(shù)小于10%。然而，溶解纖維素的離子液體價格昂貴，由此制得的纖維素微球成本高；另一方面，離子液體溶解得到纖維素溶液在室溫下不穩(wěn)定，因此制備微球的裝置須在45°C恒溫箱中進行，限制了纖維素微球的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種成本低、安全、簡單可控的尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法。
[0006]本發(fā)明是以LiOH/尿素水溶液為溶劑，低溫溶解纖維素得到纖維素溶液，并以其作為分散相，以液體石蠟為連續(xù)相，采用微流控技術(shù)制備得到尺寸均一的再生纖維素微球。所制備的纖維素溶液在室溫下具有良好的穩(wěn)定性，纖維素微球的整個制備過程無特殊要求，易于工業(yè)化。改變分散相與連續(xù)相的流速，可以控制纖維素微球的尺寸以及微球收集的速度；調(diào)節(jié)纖維素溶液濃度，可以改變纖維素微球內(nèi)部的微纖結(jié)構(gòu)。本實驗室已制備出纖維素/聚苯胺溶液(Macromolecules，2011，44，4565)和纖維素/甲殼素溶液(J MaterChem, 2011，21，3865)。采用此方法也可相應(yīng)地制得尺寸均一的復(fù)合微球。[0007]本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn):
[0008]一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法，包括如下步驟:
[0009](I)將纖維素棉短絨溶解于-9?-15°C的LiOH/尿素水溶液中，形成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%?4%的纖維素溶液；
[0010](2)室溫下，將步驟(I)制備的纖維素溶液與液體石蠟分別注射至微流控芯片的分散相注入通道和連續(xù)相注入通道中，并調(diào)節(jié)兩種液體的流速，形成尺寸均一的纖維素微液滴；
[0011](3)將步驟(2)制備的纖維素微液滴導(dǎo)入到凝固液中，洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。
[0012]所述步驟(I)中的LiOH/尿素水溶液中LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:10?8:20，所述尿素的含量為10?20wt%。
[0013]所述步驟(2)中的兩種液體的流速為:液體石蠟12?39mL/h，纖維素溶液0.1?
1.5mL/h。
[0014]所述步驟(3)中的凝固液為蓖麻油和乙醇的混合液。
[0015]所述蓖麻油和乙醇的體積比為1:3?1:6。
[0016]所述步驟(4)中的洗滌為先用無水乙醇洗滌，再用去離子水洗滌。
[0017]一種利用上述方法制備的尺寸均一的再生纖維素微球，粒徑為170?420 μ m，尺寸分布指數(shù)為3%?6%。
[0018]所制備的尺寸均一的再生纖維素微球可放置于75%酒精中儲存，也可進一步凍干后干燥儲存。
[0019]纖維素溶液的濃度太小時，微液滴在凝固浴中不能順利凝固；濃度過大，則會堵塞微流通道。微流控芯片主體上下分為兩層，下層為分散相注入通道(寬度100 μ m，高度50 μ m);上層為連續(xù)相注入通道(寬度250 μ m,高度100 μ m)和微液滴形成通道(寬度500 μ m，高度100 μ m)，其結(jié)構(gòu)見圖1。而在芯片內(nèi)部形成的纖維素微液滴如圖2所示，從圖中可以看出，形成的微液滴尺寸均一。
[0020]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具備的有益效果:
[0021](I)利用LiOH/尿素水溶液體系可以在低溫下實現(xiàn)纖維素的快速溶解，此過程操作簡單、無毒、高效且環(huán)境友好；LiOH/尿素水溶液體系中的LiOH也可用NaOH代替，但纖維素溶液的穩(wěn)定性較差；
[0022](2)所得纖維素溶液在室溫下非常穩(wěn)定，因此，微球的制備過程對外界條件無嚴(yán)格要求；
[0023](3)常規(guī)乳液法制備纖維素微球需要用大量有機試劑進行后處理，而在本發(fā)明中，收集到的纖維素微球僅需要用乙醇和水進行洗滌，整個過程不使用有毒有害試劑，是一個環(huán)境友好的制備過程；
[0024](4)發(fā)明所制備的纖維素微球尺寸可控、粒徑分布窄；
[0025](5)通過改變纖維素溶液濃度，控制纖維素微球內(nèi)部微纖孔密度。
【專利附圖】

【附圖說明】:
[0026]圖1為本發(fā)明所采用微流控芯片的結(jié)構(gòu)圖(a:芯片下層結(jié)構(gòu)；b:芯片上層結(jié)構(gòu)；C:上下芯片鍵合后的結(jié)構(gòu)，其中I為分散相注入口，2為連續(xù)相注入口，3為液滴出口)；
[0027]圖2為在芯片內(nèi)部形成的纖維素微液滴的倒置光學(xué)顯微鏡圖片；
[0028]圖3為實施例3所制備的尺寸均一的再生纖維素微球的倒置光學(xué)顯微鏡照片和粒徑分布圖，其中:圖3a為倒置光學(xué)顯微鏡照片，圖3b為粒徑分布圖。
【具體實施方式】:
[0029]以下將通過實施例具體說明本發(fā)明，但這些具體實施方案不以任何方式限制本發(fā)明保護范圍。本實施方案所用到原料均可在市場購得。
[0030]實施例1
[0031]將2g纖維素棉短絨溶解于預(yù)冷到_12°C的IOOgLiOH/尿素水溶液(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:15,尿素的含量為15wt%)中，得到2wt%的纖維素溶液。將纖維素溶液作為分散相，液體石蠟作為連續(xù)相，分別注入IOmL針管注射器中，并將其裝入注射泵中。兩相溶液分別通過內(nèi)徑為500 μ m的聚四氟乙烯(Teflon)管注入芯片，控制連續(xù)相流速為39mL/h，分散相流速為0.lmL/h。由芯片生成的纖維素微液滴經(jīng)由Teflon管導(dǎo)入到蓖麻油/乙醇(v/vl:4)的混合溶液中，微液滴固化后形成纖維素微球。纖維素微球形成后落入凝固浴底部，將其收集后，依次用乙醇和水進行洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。所得再生纖維素微球的平均粒徑為170 μ m。
[0032]實施例2
[0033]將2g纖維素棉短絨溶解于預(yù)冷到-12°C的IOOg LiOH/尿素水溶液(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:15,尿素的含量為15wt%)中，得到2wt%的纖維素溶液。將纖維素溶液作為分散相，液體石蠟作為連續(xù)相，分別注入IOmL針管注射器中，并將其裝入注射泵中。兩相溶液分別通過內(nèi)徑為500 μ m的聚四氟乙烯(Teflon)管注入芯片，控制連續(xù)相流速為15mL/h，分散相流速為1.5mL/h。由芯片生成的纖維素微液滴經(jīng)由Teflon管導(dǎo)入到蓖麻油/乙醇(v/vl:4)的混合溶液中，微液滴固化后形成纖維素微球。纖維素微球形成后落入凝固浴底部，將其收集后，依次用乙醇和水進行洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。所得再生纖維素微球的平均粒徑為420 μ m。
[0034]實施例3
[0035]將3g纖維素棉短絨溶解在預(yù)冷到-12°C的IOOg LiOH/尿水溶液素(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:15，尿素的含量為15wt%)中，得到3wt%的纖維素溶液。將纖維素溶液作為分散相，液體石蠟作為連續(xù)相，分別注入IOmL針管注射器中并裝入注射泵中。兩相溶液分別通過內(nèi)徑為500 μ m的聚四氟乙烯(Teflon)管注入芯片，控制連續(xù)相流速為15mL/h，分散相流速為0.lmL/h。由芯片生成的纖維素微液滴經(jīng)由Teflon管導(dǎo)出進入蓖麻油/乙醇(v/vl:4)的混合溶液中，微液滴固化后形成纖維素微球。將纖維素微球收集后，依次用乙醇和水進行洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。所制備的再生纖維素微球的光學(xué)顯微鏡照片如圖3a所示，從圖中可以看出，制備得到的再生纖維素微球的尺寸均一，其粒徑分布如圖3b所示，由圖3b可知，再生纖維素微球的尺寸分布較窄，其粒徑為215?238 μ m。
[0036]實施例4
[0037]將2g纖維素棉短絨溶解在預(yù)冷到-12°C的100g LiOH/尿素水溶液(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:15,尿素的含量為15wt%)中，得到2wt%的纖維素溶液。將纖維素溶液作為分散相，液體石蠟作為連續(xù)相，分別注入IOmL針管注射器中并裝入注射泵中。兩相溶液分別通過內(nèi)徑為500 μ m的聚四氟乙烯(Teflon)管注入芯片，控制連續(xù)相流速為12mL/h，分散相流速為0.3mL/h。由芯片生成的纖維素微液滴經(jīng)由Teflon管導(dǎo)出進入蓖麻油/乙醇(v/vl:4)的混合溶液中，微液滴固化后形成纖維素微球。將纖維素微球收集后，依次用乙醇和水進行洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。所得再生纖維素微球的平均粒徑為345 μ m。
[0038]實施例5
[0039]將4g纖維素棉短絨溶解在預(yù)冷到-12°C的IOOg LiOH/尿素水溶液(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:15,尿素的含量為15wt%)中，得到4wt%的纖維素溶液。將纖維素溶液作為分散相，液體石蠟作為連續(xù)相，分別注入IOmL針管注射器中并裝入注射泵中。兩相溶液分別通過內(nèi)徑為500 μ m的聚四氟乙烯(Teflon)管注入芯片，控制連續(xù)相流速為15mL/h，分散相流速為0.lmL/h。由芯片生成的纖維素微液滴經(jīng)由Teflon管導(dǎo)出進入蓖麻油/乙醇(v/vl:4)的混合溶液中，微液滴固化后形成纖維素微球。將纖維素微球收集后，依次用乙醇和水進行洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。所得再生纖維素微球的平均粒徑為260 μ m。
[0040]實施例6
[0041]將4g纖維素棉短絨溶解在預(yù)冷到-9°C的IOOg LiOH/尿素水溶液(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:15,尿素的含量為15wt%)中,得到4wt%的纖維素溶液。將纖維素溶液作為分散相，液體石蠟作為連續(xù)相，分別注入IOmL針管注射器中并裝入注射泵中。兩相溶液分別通過內(nèi)徑為500 μ m的聚四氟乙烯(Teflon)管注入芯片,控制連續(xù)相流速為15mL/h,分散相流速為0.lmL/h。由芯片生成的纖維素微液滴經(jīng)由Teflon管導(dǎo)出進入蓖麻油/乙醇(v/vl: 4)的混合溶液中，微液滴固化后形成纖維素微球。將纖維素微球收集后，依次用乙醇和水進行洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。所得再生纖維素微球的平均粒徑為252 μ m。
[0042]實施例7
[0043]將4g纖維素棉短絨溶解在預(yù)冷到-15°C的100g LiOH/尿素水溶液(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:15,尿素的含量為15wt%)中，得到4wt%的纖維素溶液。將纖維素溶液作為分散相，液體石蠟作為連續(xù)相，分別注入IOmL針管注射器中并裝入注射泵中。兩相溶液分別通過內(nèi)徑為500 μ m的聚四氟乙烯(Teflon)管注入芯片，控制連續(xù)相流速為15mL/h，分散相流速為0.lmL/h。由芯片生成的纖維素微液滴經(jīng)由Teflon管導(dǎo)出進入蓖麻油/乙醇(v/vl:4)的混合溶液中，微液滴固化后形成纖維素微球。將纖維素微球收集后，依次用乙醇和水進行洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。所得再生纖維素微球的平均粒徑為265 μ m。
[0044]實施例8
[0045]本實施例與實施例1不同的是:將2g纖維素棉短絨溶解在預(yù)冷到-15°C的IOOgLiOH/尿素水溶液(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:20,尿素的含量為20wt%)中，得到4wt%的纖維素溶液。
[0046]實施例9
[0047]本實施例與實施例1不同的是:將4g纖維素棉短絨溶解在預(yù)冷到-15°C的IOOgLiOH/尿素水溶液(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:10,尿素的含量為10wt%)中，得到4wt%的纖維素溶液。
[0048]實施例10
[0049]將2g纖維素棉短絨溶解于預(yù)冷到-12°C的IOOg LiOH/尿素水溶液(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:15,尿素的含量為15wt%)中，得到2wt%的纖維素溶液。將纖維素溶液作為分散相，液體石蠟作為連續(xù)相，分別注入IOmL針管注射器中，并將其裝入注射泵中。兩相溶液分別通過內(nèi)徑為500 μ m的聚四氟乙烯(Teflon)管注入芯片，控制連續(xù)相流速為15mL/h，分散相流速為1.5mL/h。由芯片生成的纖維素微液滴經(jīng)由Teflon管導(dǎo)入到蓖麻油/乙醇(v/vl:3)的混合溶液中，微液滴固化后形成纖維素微球。將纖維素微球收集后，依次用乙醇和水進行洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。
[0050]實施例11
[0051]將2g纖維素棉短絨溶解于預(yù)冷到_12°C的IOOgLiOH/尿素水溶液(LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:15,尿素的含量為15wt%)中，得到2wt%的纖維素溶液。將纖維素溶液作為分散相，液體石蠟作為連續(xù)相，分別注入IOmL針管注射器中，并將其裝入注射泵中。兩相溶液分別通過內(nèi)徑為500 μ m的聚四氟乙烯(Teflon)管注入芯片，控制連續(xù)相流速為15mL/h，分散相流速為1.5mL/h。由芯片生成的纖維素微液滴經(jīng)由Teflon管導(dǎo)入到蓖麻油/乙醇(v/vl:6)的混合溶液中，微液滴固化后形成纖維素微球。將纖維素微球收集后，依次用乙醇和水進行洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。
【權(quán)利要求】
1.一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將纖維素棉短絨溶解于-9?-15°c的LiOH/尿素水溶液中，形成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%?4%的纖維素溶液； (2)室溫下，將步驟(I)制備的纖維素溶液與液體石蠟分別注射至微流控芯片的分散相注入通道和連續(xù)相注入通道中，并調(diào)節(jié)兩種液體的流速，形成尺寸均一的纖維素微液滴； (3)將步驟(2)制備的纖維素微液滴導(dǎo)入到凝固液中，洗滌，即得尺寸均一的再生纖維素微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法，其特征在于:所述步驟(I)中的LiOH/尿素水溶液中LiOH與尿素的質(zhì)量比為8:10?8:20,所述尿素的含量為10?20wt%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中的兩種液體的流速為:液體石蠟12?39mL/h，纖維素溶液0.1?1.5mL/h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中的凝固液為蓖麻油和乙醇的混合液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法，其特征在于:所述蓖麻油和乙醇的體積比為1:3?1:6。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種尺寸均一的再生纖維素微球的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中的洗滌為先用無水乙醇洗滌，再用去離子水洗滌。
7.利用權(quán)利要求1?6任一項所述方法制備的尺寸均一的再生纖維素微球,其特征在于:粒徑為170?420 μ m,尺寸分布指數(shù)為3%?6%。
【文檔編號】B01J13/02GK103816843SQ201410063200
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月25日
【發(fā)明者】張俐娜, 裴瑩, 王雪瑩, 胡言麗, 黃衛(wèi)華 申請人:武漢大學(xué)