一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法與應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：用粉碎機(jī)械將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01～95％的目標(biāo)試劑粉末、0.1％～99％的黏合劑、0.1～50％的崩解劑及0～99％的其他助劑磨成細(xì)粉，將細(xì)粉過100目的篩網(wǎng)后利用混合機(jī)械將細(xì)粉充分混勻，最后將得到的壓片混合物粉末用壓片機(jī)壓成片劑。本發(fā)明的有益效果是：化學(xué)藥品壓制成片使得藥品使用方便，用量準(zhǔn)確，運(yùn)輸方便，并且能減少與有毒試劑的接觸；對(duì)空氣、水敏感的化學(xué)試劑可以得到保護(hù)；能簡化投料過程，并減少浪費(fèi)；壓片技術(shù)使有固體參與的高通量化學(xué)反應(yīng)成為可能。
【專利說明】
一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法與應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片(0-Tab)的制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 有機(jī)合成化學(xué)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料、原子能、航空航天等各個(gè)領(lǐng)域。但有 機(jī)合成化學(xué)目前仍是一個(gè)有相當(dāng)危險(xiǎn)性的，勞動(dòng)密集型的行業(yè)。有機(jī)合成的常規(guī)操作存在 很多問題：1)固體化學(xué)藥品使用時(shí)逐個(gè)稱量耗時(shí)費(fèi)力；2)操作毒性大的化學(xué)試劑粉末狀態(tài) 時(shí)接觸危險(xiǎn)性大;3)敏感化學(xué)試劑遇到水、空氣會(huì)反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn);4)敏感化學(xué)試劑變質(zhì)造成 浪費(fèi);5)使用手套箱操作不便;6)小劑量的催化劑稱量不準(zhǔn)確。
[0003] 現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)經(jīng)過半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展已經(jīng)越來越成熟，其中片劑占用很重要的 地位，全粉末直接壓片、生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化，自動(dòng)化高速高產(chǎn)壓片機(jī)的發(fā)展對(duì)改善片劑的生產(chǎn)條件 和提高片劑的質(zhì)量起著巨大的推動(dòng)作用，同時(shí)也是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明可行性的前提。但是化學(xué)合 成中所用的絕大部分化學(xué)試劑都要比臨床藥物更具有反應(yīng)性，所以，我們需要找到高惰性 的輔料。比如黏合劑和崩解劑，基本上只能采用非常惰性的烴類或氟烴類的化合物。并且為 了不干擾GC或LC分析和反應(yīng)后處理，輔料最好不溶于任何溶劑，這樣反應(yīng)結(jié)束后輔料可以 通過簡單的過濾或者離心分離機(jī)分離。
[0004] 最近的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)、用作官能團(tuán) 轉(zhuǎn)化的氧化或還原反應(yīng)是最常用的幾種反應(yīng)類型，而這些反應(yīng)所需的催化劑、氧化劑、還原 劑等往往有固定的組合。我們將固定組合預(yù)先混合，制備成為片劑，就可以實(shí)現(xiàn)快速、方便 地設(shè)置反應(yīng)。
[0005] 高通量反應(yīng)條件的篩選是以微量反應(yīng)的形式，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行實(shí)驗(yàn)過程， 以靈敏快速的檢測(cè)儀器采集實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，以計(jì)算機(jī)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，同一時(shí)間 對(duì)大量樣品進(jìn)行檢測(cè)，從而達(dá)到篩選實(shí)驗(yàn)最佳條件的目的。由于藥物高通量反應(yīng)條件篩選 要求同時(shí)處理大量樣品，實(shí)驗(yàn)體系必須微量化，液體樣品可以通過微量移液槍等量取，而不 能充分溶于有機(jī)溶劑中的固體樣品的微量稱量卻沒有相對(duì)精確的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是:實(shí)現(xiàn)固體化學(xué)試劑的安全、方便使用，并將多組分化學(xué)試劑制成 混合試劑片，應(yīng)用在典型反應(yīng)中，達(dá)到方便、快捷、少浪費(fèi)的效果。
[0007] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解 片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0008] 用粉碎機(jī)械將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01~95 %的目標(biāo)試劑粉末、0.1 %~99 %的黏合劑、 0.1~50%的崩解劑及0~99%的其他助劑磨成細(xì)粉，將細(xì)粉過100目的篩網(wǎng)后利用混合機(jī) 械將細(xì)粉充分混勻，最后將得到的壓片混合物粉末用壓片機(jī)壓成片劑。
[0009] 優(yōu)選地，所述其他助劑為礦物粉。
[0010] 優(yōu)選地，所述礦物粉為玻璃粉或石英粉。
[0011] 優(yōu)選地，所述黏合劑為烴類或氟烴類聚合物粉末。
[0012] 優(yōu)選地，所述崩解劑為交聯(lián)聚苯乙烯粉末或橡膠粉。
[0013] 優(yōu)選地，所述目標(biāo)試劑粉末為單一試劑粉末，或?yàn)榛瘜W(xué)反應(yīng)粉末的混合。
[0014]優(yōu)選地，對(duì)所述片劑進(jìn)行包衣以增加對(duì)空氣和水的穩(wěn)定性。
[0015]優(yōu)選地，所述包衣為壓制包衣，在所述片劑外增加壓制包衣的步驟包括：
[0016]在壓片機(jī)沖模內(nèi)預(yù)先加入一部分包衣材料，接著將所述片劑作為片芯放置在沖模 正中間，最后加入另一部分包衣材料，壓制成包衣片，包衣材料為由所述黏合劑、所述崩解 劑及所述其他助劑混合而成的黏合劑。
[0017] 優(yōu)選地，所述包衣為溶蠟包衣，在所述片劑外增加溶蠟包衣的步驟包括：
[0018] 用融化的礦物蠟將有機(jī)溶劑崩解片浸潤后凝固，形成一層薄膜，從而實(shí)現(xiàn)包衣。
[0019] 本發(fā)明還提供了一種通過上述的制備方法制備得到的有機(jī)溶劑崩解片的應(yīng)用，其 特征在于，用于高通量的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)小劑量、高通量、快速、可自動(dòng)化操作。
[0020] 本發(fā)明的有益效果是：1)化學(xué)藥品壓制成片使得藥品使用方便，用量準(zhǔn)確，運(yùn)輸方 便，并且能減少與有毒試劑的接觸;2)對(duì)空氣、水敏感的化學(xué)試劑可以得到保護(hù)，防止變質(zhì)， 造成浪費(fèi)，免去手套箱操作的繁瑣；3)將混合試劑片用于常見的典型反應(yīng)，能簡化投料過 程，并減少浪費(fèi);4)壓片技術(shù)使有固體參與的高通量化學(xué)反應(yīng)成為可能。
【附圖說明】
[0021] 圖1(a)至圖1(d)是本發(fā)明的實(shí)例CuS〇4 ? 5H20片和LiAlH4包衣片在水中和在乙醇 中攪拌對(duì)比圖，其中：
[0022] 圖1(a)為CuS〇4 ? 5H20片在水中攪拌；
[0023] 圖1(b)為CuS〇4 ? 5H20片在乙醇中攪拌；
[0024] 圖1(c)為LiAlH4包衣片在水中攪拌；
[0025]圖1(d)為LiAlH4包衣片在乙醇中攪拌；
[0026]圖2(a)是CsF片在空氣中吸水曲線圖；
[0027] 圖2(b)是NM0片在空氣中吸水曲線圖；
[0028]圖2(c)是AgOTf片在空氣中吸水曲線圖；
[0029]圖3是分別采用粉末試劑和片劑進(jìn)行Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)對(duì)比 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定 的范圍。
[0031] 本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種有機(jī)溶劑崩解片(0-Tab)的制備方法以及 包衣方法，實(shí)現(xiàn)固體化學(xué)試劑的安全、方便使用，并將多組分化學(xué)試劑制成混合試劑片，應(yīng) 用在典型反應(yīng)中，達(dá)到方便、快捷、少浪費(fèi)的效果，另外將有機(jī)溶劑崩解片應(yīng)用于高通量的 有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，達(dá)到篩選實(shí)驗(yàn)條件的目的。
[0032]本發(fā)明的技術(shù)方案是將目標(biāo)試劑粉末和黏合劑、崩解劑等輔料壓成片劑。含試劑 的片劑與反應(yīng)介質(zhì)(一般是有機(jī)溶劑)接觸時(shí)，崩解劑吸收有機(jī)溶劑，產(chǎn)生溶脹，體積膨脹造 成整個(gè)片劑的破碎或崩解。由于我們的片劑可以在有機(jī)溶劑中快速崩解，所以我們稱其為 有機(jī)溶劑崩解片。
[0033]壓制有機(jī)溶劑崩解片步驟如下：用研缽或者球磨機(jī)將目標(biāo)化學(xué)品磨成細(xì)粉，將目 標(biāo)試劑和所有的輔料過100目的篩網(wǎng)，篩去大顆粒，用研缽或管磨機(jī)將化學(xué)品與輔料充分混 合，用壓片機(jī)壓成片劑。
[0034]其中，目標(biāo)試劑和所有的輔料的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01~95%的目標(biāo)試劑粉末、0.1 %~ 99 %的黏合劑、0.1~50 %的崩解劑及0~99 %的其他助劑。
[0035]黏合劑為聚四氟乙烯(PTFE)蠟微粉，礦物蠟粉等烴類或氟烴類聚合物粉末。崩解 劑為交聯(lián)聚苯乙烯粉末，橡膠粉等。其他助劑(填充劑等)為玻璃粉，石英粉或其他礦物粉。 目標(biāo)試劑可以是單一試劑，也可以是化學(xué)反應(yīng)試劑(氧化劑、還原劑、催化劑、配體、添加劑 等）的混合。
[0036] 對(duì)于敏感試劑，有機(jī)溶劑崩解片可進(jìn)行包衣以增加對(duì)空氣和水的穩(wěn)定性?？梢酝?過壓制包衣法進(jìn)行包衣。包衣步驟如下:在壓片機(jī)沖模內(nèi)預(yù)先加入一部分包衣材料，接著將 有機(jī)溶劑崩解片作為片芯放置在沖模正中間，最后加入另一部分包衣材料，壓制成包衣片。 包衣材料為黏合劑、崩解劑和其他助劑的混合物。
[0037] 還可以通過溶蠟法進(jìn)行包衣，包衣步驟如下：用融化的礦物蠟將有機(jī)溶劑崩解片 浸潤后凝固，形成一層薄膜，從而實(shí)現(xiàn)包衣。
[0038] 包衣后的有機(jī)溶劑崩解片穩(wěn)定性大大增加，如幾種含有強(qiáng)吸水性試劑的有機(jī)溶劑 崩解片吸水性大大降低(見圖2(a)至圖2(c)，CsF，NM0和AgOTf片在空氣中的吸水曲線）。 [0039]實(shí)施例l.NaCl有機(jī)溶劑崩解片。
[0040]本實(shí)施例的NaCl有機(jī)溶劑崩解片，每片包括按照質(zhì)量份數(shù)計(jì)的如下原料:NaCl粉 末（180.〇11^，83.3%)，聚四氟乙烯蠟微粉（34.311^，15.9%)，交聯(lián)聚苯乙烯粉末（1.711^， 0.8%)〇
[0041 ]本實(shí)施例的制備方法，包括如下步驟:用研缽或者球磨機(jī)將氯化鈉晶體磨成細(xì)粉， 將以上氯化鈉粉末和所有的輔料(聚四氟乙烯蠟微粉，交聯(lián)聚苯乙烯)過100目的篩網(wǎng)，篩去 大顆粒，再用研缽或管磨機(jī)將氯化鈉粉末與輔料按比例充分混合，用壓片機(jī)將以上粉末壓 制成直徑為6mm的片，每片質(zhì)量為216. Omg。
[0042]實(shí)施例2.三苯基膦有機(jī)溶劑崩解片。
[0043]本實(shí)施例的三苯基膦有機(jī)溶劑崩解片，每片包括按照質(zhì)量份數(shù)計(jì)的如下原料:三 苯基膦粉末（70 . Omg，50.0 % )，聚四氟乙烯蠟微粉(46.7mg，33.4% )，交聯(lián)聚苯乙烯粉末 (2.311^，1.6%)，玻璃粉（21.〇11^，15.0%)。
[0044] 本實(shí)施例的制備方法，包括如下步驟：用研缽或者球磨機(jī)將三苯基膦晶體磨成細(xì) 粉，將以上三苯基膦粉末和所有的輔料(聚四氟乙烯蠟微粉，交聯(lián)聚苯乙烯，玻璃粉)過100 目的篩網(wǎng)，篩去大顆粒，再用研缽或管磨機(jī)將三苯基膦粉末與輔料按比例充分混合，用壓片 機(jī)將以上粉末用壓片機(jī)壓制成直徑為6mm的片，每片質(zhì)量為140.Omg。
[0045] 實(shí)施例3.氫化鋁鋰有機(jī)溶劑崩解片的制備和包衣。
[0046] 本實(shí)施例的氫化鋁鋰有機(jī)溶劑崩解片每片包括按照質(zhì)量份數(shù)計(jì)的如下原料:氫化 鋁鋰粉末（19.011^，76.0%)，聚四氟乙烯蠟微粉（5.011^，20.0%)，交聯(lián)聚苯乙烯粉末 (1.Omg,4.0 %)〇
[0047] 本實(shí)施例的制備方法，包括如下步驟:在手套箱中，用研缽或者球磨機(jī)將氫化鋁鋰 磨成細(xì)粉，將以上氫化鋁鋰粉末和所有的輔料(聚四氟乙烯蠟微粉，交聯(lián)聚苯乙烯)過1〇〇目 的篩網(wǎng)，篩去大顆粒，再用研缽或管磨機(jī)將氫化鋁鋰粉末與輔料按比例充分混合，用壓片機(jī) 將以上粉末用壓片機(jī)壓制成直徑為4mm的片，每片質(zhì)量為25.Omg。再用與輔料同樣比例的包 衣材料對(duì)氫化鋁鋰片芯進(jìn)行包衣，包衣片的直徑為6mm，片重120mg。
[0048] 實(shí)施例4.醋酸鈀和配體(XPhos)有機(jī)溶劑崩解片應(yīng)用于Buchwald-Hartwig胺化反 應(yīng)
[0049] 本實(shí)施例的醋酸鈀有機(jī)溶劑崩解片，每片包括按照質(zhì)量份數(shù)計(jì)的如下原料:醋酸 鈀粉末（2.2411^，22.4%)，聚四氟乙烯蠟微粉（7.3911^，73.9%)，交聯(lián)聚苯乙烯粉末 (0.37mg，3.7 % )。本實(shí)施例的XPhos有機(jī)溶劑崩解片，每片包括按照質(zhì)量份數(shù)計(jì)的如下原 料:乂?11〇8粉末(4.7611^，47.6%)，聚四氟乙稀錯(cuò)微粉(4.9911^，49.9%)，交聯(lián)聚苯乙稀粉末 (0.25mg,2.50%)〇
[0050] 本實(shí)施例的制備方法，包括如下步驟:在手套箱中，用研缽或者球磨機(jī)將醋酸鈀和 XPhos磨成細(xì)粉，將以上醋酸鈀，XPhos和所有的輔料(聚四氟乙烯蠟微粉，交聯(lián)聚苯乙烯)過 100目的篩網(wǎng)，篩去大顆粒，再用研缽或管磨機(jī)將醋酸鈀或XPhos按比例與輔料充分混合，用 壓片機(jī)將以上粉末用壓片機(jī)壓制成直徑均為4mm的醋酸鈀片和XPhos片。
[0051] 分別用醋酸鈀、XPhos粉末和壓制成的醋酸鈀片、XPhos片進(jìn)行以下的反應(yīng)，反應(yīng)動(dòng) 力學(xué)對(duì)比圖如圖3所示。
[0053]實(shí)施例5.氧化劑混合有機(jī)溶劑崩解片(0X-tab)。
[0054]本實(shí)施例的氧化劑混合片，每片包括按照質(zhì)量份數(shù)計(jì)的如下原料：四正丙基過釕 酸銨(TPAP)粉末（1 ? 76mg，2 ? 1 % )，N-甲基-N-氧化嗎啉(NM0)粉末（17 ? 60mg，21 ? 1 % )，41.分 子篩粉末（50.00mg，60.1 % )，聚四氟乙烯蠟微粉（13.20mg，15.9 % )，交聯(lián)聚苯乙烯粉末 (0.66mg,0.8%) 〇
[0055] 本實(shí)施例的制備方法，包括如下步驟：用研缽或者球磨機(jī)將TPAP，NM0，4A分子篩 分別磨成細(xì)粉，將以上細(xì)粉和所有的輔料(聚四氟乙烯蠟微粉，交聯(lián)聚苯乙烯)過100目的篩 網(wǎng)，篩去大顆粒，再用研缽或管磨機(jī)將所有粉末按比例充分混合，用壓片機(jī)將以上粉末用壓 片機(jī)壓制成直徑均為6mm的混合試劑片，每片質(zhì)量83.2mg。
[0056] 用制得的氧化劑混合片進(jìn)行以下的氧化反應(yīng)，得到99%的轉(zhuǎn)化率。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 用粉碎機(jī)械將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.01~95 %的目標(biāo)試劑粉末、0.1 %~99 %的黏合劑、0.1~ 50%的崩解劑及0~99%的其他助劑磨成細(xì)粉，將細(xì)粉過篩網(wǎng)后利用混合機(jī)械將細(xì)粉充分 混勻，最后將得到的壓片混合物粉末用壓片機(jī)壓成片劑。2. 如權(quán)利要求1所述的一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法，其特征在于，所 述其他助劑為礦物粉。3. 如權(quán)利要求2所述的一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法，其特征在于，所 述礦物粉為玻璃粉或石英粉。4. 如權(quán)利要求1所述的一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法，其特征在于，所 述黏合劑為烴類或氟烴類聚合物粉末。5. 如權(quán)利要求1所述的一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法，其特征在于，所 述崩解劑為交聯(lián)聚苯乙烯粉末或橡膠粉。6. 如權(quán)利要求1所述的一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法，其特征在于，所 述目標(biāo)試劑粉末為單一試劑粉末，或?yàn)榛瘜W(xué)反應(yīng)粉末的混合。7. 如權(quán)利要求1所述的一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法，其特征在于，對(duì) 所述片劑進(jìn)行包衣以增加對(duì)空氣和水的穩(wěn)定性。8. 如權(quán)利要求7所述的一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法，其特征在于，所 述包衣為壓制包衣，在所述片劑外增加壓制包衣的步驟包括： 在壓片機(jī)沖模內(nèi)預(yù)先加入一部分包衣材料，接著將所述片劑作為片芯放置在沖模正中 間，最后加入另一部分包衣材料，壓制成包衣片，包衣材料為由所述黏合劑、所述崩解劑及 所述其他助劑混合而成的粘合劑。9. 如權(quán)利要求7所述的一種含化學(xué)試劑的有機(jī)溶劑崩解片的制備方法，其特征在于，所 述包衣為溶蠟包衣，在所述片劑外增加溶蠟包衣的步驟包括： 用融化的礦物蠟將有機(jī)溶劑崩解片浸潤后凝固，形成一層薄膜，從而實(shí)現(xiàn)包衣。10. -種通過權(quán)利要求1所述的制備方法制備得到的有機(jī)溶劑崩解片的應(yīng)用，其特征在 于，用于高通量的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)小劑量、高通量、快速、可自動(dòng)化操作。
【文檔編號(hào)】B01J2/00GK106000220SQ201610505107
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月30日
【發(fā)明人】李婷婷, 徐磊, 胥波
【申請(qǐng)人】東華大學(xué)