專利名稱：一種溴甲納曲酮的質(zhì)量檢測(cè)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種溴甲納曲酮質(zhì)量控制方法，屬于化學(xué)藥物分析技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
溴甲納曲酮(甲基納曲酮，MNTX)是一種選擇性μ阿片受體拮抗劑，作為一種季銨鹽，限制了溴甲納曲酮通過血腦屏障的能力，使溴甲納曲酮作為一種外周作用阿片受體拮抗劑，如作用于胃腸道組織中，因此減少了阿片類藥物的便秘作用，同時(shí)不影響阿片類藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的的鎮(zhèn)痛作用。溴甲納曲酮有以下特點(diǎn)1)作用于外周μ受體，并不激活中樞阿片受體，可能是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗；2)安全，一系列試驗(yàn)均沒發(fā)現(xiàn)其有嚴(yán)重毒副作用，常見不良反應(yīng)為腹痛、腹瀉、胃腸脹氣及眩暈；幻作用快，數(shù)分鐘可起效；4)治療便秘比大便通瀉劑和軟化劑療效好；5)作用途徑不唯一，可直接與胃腸道上阿片受體結(jié)合起效，也可經(jīng)血液分布全身與阿片受體結(jié)合，因此，溴甲納曲酮不僅可治療阿片類藥物的胃腸副作用，也可治療胃腸外不良反應(yīng)；6)不通過血腦屏障，不減弱阿片劑的中樞鎮(zhèn)痛作用。溴甲納曲酮的化合物名稱為溴化-17-(環(huán)丙基甲基)-4，5 α -環(huán)氧_3，14- 二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃，其結(jié)構(gòu)式如下中國(guó)專利20068002^57. X公開了一種溴甲納曲酮的高效液相色譜測(cè)定方法和測(cè)定條件，該方法和條件主要是用于S異構(gòu)體的測(cè)定，對(duì)于溴甲納曲酮的有關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì)) 的檢查和含量測(cè)定目前還沒有公開的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種溴甲納曲酮產(chǎn)品的質(zhì)量檢測(cè)方法。本發(fā)明的溴甲納曲酮質(zhì)量檢測(cè)方法采用高效液相色譜法(HPLC)，適用于溴甲納曲酮合成工藝過程中的有關(guān)物質(zhì)的檢查和含量測(cè)定。并且根據(jù)本發(fā)明的質(zhì)量檢測(cè)方法制定了溴甲納曲酮的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的檢測(cè)方法能夠?qū)︿寮准{曲酮有關(guān)物質(zhì)(包括合成過程中引入的雜質(zhì)、溴甲納曲酮降解產(chǎn)物和未反應(yīng)的原料)實(shí)現(xiàn)有效監(jiān)控，方法精確度高、專屬性強(qiáng)。對(duì)雜質(zhì)限度按藥品注冊(cè)管理辦法及其它相關(guān)指導(dǎo)原則嚴(yán)格控制，用以提高藥品使用的安全性。本發(fā)明的高效液相色譜條件為用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 1-0. 2%三氟乙酸溶液-甲醇(體積比70-80 20-30)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。上述HPLC檢測(cè)方法，所用三氟乙酸溶液的濃度優(yōu)選為0. 15%;流動(dòng)相中三氟乙酸溶液與甲醇的體積比優(yōu)選為78 22。上述HPLC檢測(cè)方法，流速優(yōu)選為lmL/min，柱溫一般為30°C。本發(fā)明的高效液相色譜法測(cè)定溴甲納曲酮有關(guān)物質(zhì)的進(jìn)一步的具體測(cè)定方法如下取待測(cè)樣品，加流動(dòng)相配制為Ι-aiig/ml的供試品溶液；取供試品溶液稀釋100倍作為對(duì)照溶液1 ；稱取鹽酸納曲酮對(duì)照品適量，加流動(dòng)相制成0. 004-0. 008mg/ml的溶液作為對(duì)照溶液2 ；高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄V D)測(cè)定用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.15%三氟乙酸溶液-甲醇(體積比78 22)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為 230nm，理論板數(shù)按溴甲納曲酮峰計(jì)算不低于3000 ；量取供試品溶液與對(duì)照溶液1、2，分別注入液相色譜儀進(jìn)行檢測(cè)；溴甲納曲酮有關(guān)物質(zhì)的含量標(biāo)準(zhǔn)為供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，已知雜質(zhì)鹽酸納曲酮的量不得超過樣品的0. 4% ；單個(gè)未知雜質(zhì)不得超過樣品的0. 1% ；各雜質(zhì)總和不得超過樣品的1%。本發(fā)明測(cè)定待測(cè)樣品中溴甲納曲酮含量的高效液相色譜法的具體色譜條件如上所述，供試品及對(duì)照溶液的配制如下取待測(cè)樣品，加流動(dòng)相配制為Ι-aiig/ml的供試品溶液；稱取溴甲納曲酮純品(對(duì)照品)，加流動(dòng)相配制為l_2mg/ml的溶液作為對(duì)照品溶液。量取供試品溶液與對(duì)照品溶液，分別注入液相色譜儀進(jìn)行檢測(cè)，按外標(biāo)法計(jì)算含量。本發(fā)明確定了溴甲納曲酮產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，并進(jìn)行了詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證。方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，該方法能有效檢出合成起始原料、合成副產(chǎn)物、及溴甲納曲酮的強(qiáng)制降解產(chǎn)物，從而對(duì)合成過程引入的雜質(zhì)及其降解產(chǎn)物均能實(shí)現(xiàn)有效監(jiān)控，方法精確度高、專屬性強(qiáng)。對(duì)雜質(zhì)限度按藥品注冊(cè)管理辦法及其它相關(guān)指導(dǎo)原則嚴(yán)格控制，用以提高藥品使用的安全性。此外，本發(fā)明對(duì)HPLC法測(cè)定溴甲納曲酮含量的方法也進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果表明所建立的方法的專屬性強(qiáng)，精密度良好，所測(cè)得結(jié)果準(zhǔn)確可靠，可用于溴甲納曲酮的含量測(cè)定。


圖1是對(duì)X-I批號(hào)0月樣品進(jìn)行溴甲納曲酮有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)時(shí)，供試品溶液的HPLC 圖譜；圖2是對(duì)X-I批號(hào)0月樣品進(jìn)行溴甲納曲酮有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)時(shí)，對(duì)照溶液1 (供試品溶液稀釋100倍)的HPLC圖譜。
具體實(shí)施例方式—、溴甲納曲酮待測(cè)樣品的制備溴甲納曲酮待測(cè)樣品可由各種合成方法制備，包括但不限于下述方法氮?dú)獗Ｗo(hù)下，三口燒瓶中加入11. 6g(34. Ommol)納曲酮堿，175mL無水丙酮， 23. 2mL 二甲基甲酰胺(DMF)，11. 4mL (208mmol)溴甲烷，關(guān)閉氮?dú)猓?5°C密閉反應(yīng)21天，反應(yīng)完成后減壓濃縮反應(yīng)液至干，加入150mL丙酮洗滌后抽濾得溴甲納曲酮，80°C真空干燥他， 得13. 4g產(chǎn)品，收率90. 17%。二、有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)(一 )色譜條件的選擇及優(yōu)化(1)檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇由溴甲納曲酮待測(cè)品的HPLC-DAD紫外掃描圖譜可見，溴甲納曲酮主峰及其主要工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物均有相似的紫外吸收特征，均在處有最大吸收，在230nm處的吸收呈肩峰。方法學(xué)研究中結(jié)合HPLC-DAD檢測(cè)器，選擇230歷、280歷和310nm檢測(cè)波長(zhǎng)進(jìn)行研究。方法取方法學(xué)研究圖譜中專屬性各破壞樣品圖譜、溴甲納曲酮待測(cè)品、起始原料 (鹽酸納曲酮)圖譜，觀察其在不同波長(zhǎng)下雜質(zhì)數(shù)目及雜質(zhì)大小的區(qū)別。結(jié)果見表1。表1檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種溴甲納曲酮的質(zhì)量檢測(cè)方法，采用高效液相色譜法對(duì)待測(cè)樣品進(jìn)行檢測(cè)，其特征在于，高效液相色譜條件為用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 1-0. 2%三氟乙酸溶液-甲醇為流動(dòng)相，其中三氟乙酸溶液與甲醇的體積比為70-80 20-30;檢測(cè)波長(zhǎng)為 230nmo
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于，所述三氟乙酸溶液的濃度為 0. 15%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于，所述三氟乙酸溶液與甲醇的體積比為78 22。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于，高效液相色譜流速為ImL/min0
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于，高效液相色譜柱的柱溫為 30 "C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于，利用所述高效液相色譜法測(cè)定待測(cè)樣品中的溴甲納曲酮有關(guān)物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于，測(cè)定溴甲納曲酮有關(guān)物質(zhì)的方法包括下列步驟1)取待測(cè)桿品，加流動(dòng)相配制為l_2mg/ml的供試品溶液；2)取供試品溶液稀釋100倍作為對(duì)照溶液1；3)稱取鹽酸納曲酮對(duì)照品，加流動(dòng)相配制成0.004-0. 008mg/ml的溶液作為對(duì)照溶液2 ；4)量取供試品溶液與對(duì)照溶液1、2，按如下色譜條件進(jìn)行高效液相色譜測(cè)定用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比為78 22的0.15%三氟乙酸溶液-甲醇為流動(dòng)相， 檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按溴甲納曲酮峰計(jì)算不低于3000 ；5)對(duì)測(cè)得的色譜圖進(jìn)行分析。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于，利用所述高效液相色譜法測(cè)定待測(cè)樣品中的溴甲納曲酮含量。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的質(zhì)量檢測(cè)方法，其特征在于，測(cè)定溴甲納曲酮含量的方法包括下列步驟1)取待測(cè)樣品，加流動(dòng)相配制為lmg/ml溶液，搖勻，過濾即得供試品溶液；同法取溴甲納曲酮純品制備對(duì)照品溶液；2)量取供試品溶液和對(duì)照品溶液，按照權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的色譜條件進(jìn)行高效液相色譜測(cè)定；3)根據(jù)測(cè)定的色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)算待測(cè)樣品的溴甲納曲酮含量。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種溴甲納曲酮的質(zhì)量檢測(cè)方法，屬于化學(xué)藥物分析技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的溴甲納曲酮質(zhì)量檢測(cè)方法采用高效液相色譜法，適用于溴甲納曲酮合成工藝過程中的有關(guān)物質(zhì)的檢查和含量測(cè)定。本發(fā)明的溴甲納曲酮有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法對(duì)合成過程引入雜質(zhì)及其降解產(chǎn)物均能實(shí)現(xiàn)有效監(jiān)控，方法精確度高、專屬性強(qiáng)。
文檔編號(hào)G01N30/02GK102565205SQ20101059477
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者易崇勤, 王振國(guó), 郭欲曉 申請(qǐng)人:北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司, 北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司