專(zhuān)利名稱(chēng)：用于為血液腫瘤提供離體個(gè)體化藥物測(cè)試的方法
用于為血液腫瘤提供離體個(gè)體化藥物測(cè)試的方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2009年5月19日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)61/179685的優(yōu)先權(quán)，其通過(guò)引用全文并入本文。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及篩選平臺(tái)在使用癌癥患者標(biāo)本來(lái)確定多種藥物和藥物組合的細(xì)胞毒性藥物敏感性特征中的應(yīng)用。在此描述了通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)將自動(dòng)樣品制備和自動(dòng)評(píng)估相結(jié)合的基于細(xì)胞的篩選平臺(tái)，由于其快速的數(shù)據(jù)采集、分析和報(bào)告結(jié)果，甚至是在極其大量的藥物和藥物組合時(shí)，因此該篩選平臺(tái)可用于個(gè)體化藥物測(cè)試。還公開(kāi)了可用于治療增殖性淋巴疾病的特定藥物組合。相關(guān)技術(shù)描述可利用許多方法評(píng)估從癌癥患者取得的離體樣品中腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性藥物的敏感性特征。在過(guò)去的40年里，已開(kāi)發(fā)了用于檢測(cè)血液腫瘤中的細(xì)胞死亡的離體測(cè)定， 導(dǎo)致產(chǎn)生很多用于鑒定化學(xué)敏感性的測(cè)定。最近提議將術(shù)語(yǔ)個(gè)體化腫瘤響應(yīng)測(cè)試/測(cè)試(ITRT)用于這些方法來(lái)描述“抗癌治療對(duì)從癌癥患者新鮮分離的完整活腫瘤細(xì)胞的影口向” (Bosanquetet al. , G. J. Kaspers, B. Coiffier, M. C. Heinrich 禾口 E. H. Estey. New York, NY, 2008, Informa Healthcare :23-44)。最初設(shè)計(jì)用于研究藥物減緩或阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng) (例如克隆生成測(cè)定)能力的ITRT不起作用。然而，二十世紀(jì)八十年代中，開(kāi)發(fā)了許多始終可顯示測(cè)定結(jié)果和臨床結(jié)果之間良好比較(即臨床相關(guān)性)的細(xì)胞死亡的ITRT。即使具有良好的臨床相關(guān)性，但目前可利用的細(xì)胞死亡的ITRT遭受限制其用作個(gè)體化藥物測(cè)試的不期望的限制。例如，克隆生成測(cè)定通常需要幾周而不是幾天來(lái)產(chǎn)生結(jié)果，這限制了它們的臨床用途(Hamburger etal.，Science 1911,197 =461-463 ；Marie et al.，Br J Haematol 1983,55 :427-437 ；Selby et al.，New Engl J Med 1983,308 129-134) 0同樣地，大部分ITRT測(cè)量總的細(xì)胞死亡來(lái)評(píng)估用藥物孵育離體樣本的作用。測(cè)量總的細(xì)胞死亡限制了 ITRT區(qū)分藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響和對(duì)正常細(xì)胞的影響之間的能力。目前可利用的ITRT彼此之間的區(qū)別主要是關(guān)于在測(cè)試結(jié)束時(shí)所使用的確定活細(xì)胞或活腫瘤細(xì)胞百分比的方法。雖然一些ITRT直接測(cè)量細(xì)胞，但是大多數(shù)ITRT使用替代標(biāo)記物間接評(píng)估細(xì)胞死亡。例如，MTT(甲基噻唑基四唑)測(cè)定法通過(guò)測(cè)量線(xiàn)粒體將MTT還原成甲臜所引起的可以使用分光光度計(jì)進(jìn)行定量的顏色變化來(lái)估計(jì)活細(xì)胞數(shù)量(Pieters et al.，Blood 1990,76 2327-2336 ；Sargent et al.，BrJ Cancer 1989,60 :206-210 ；Carmichael et al.，Cancer Res 1987,47 =936-942)。其它ITRT利用熒光素的二乙酸酯水解(例如，微培養(yǎng)細(xì)胞毒熒光分析(FMCA))或作為細(xì)胞活力間接標(biāo)記物的細(xì)胞ATP水平(Iihedinet al. ,Leuk Res 1993， 17 :271-276 ；Larsson et al. , Int J Cancer 1992,50:177-185)。DiSC(細(xì)胞毒性差異染色(Differential Staining cytotoxicity))試驗(yàn)和最近的TRAC(腫瘤對(duì)抗腫瘤化合物的響應(yīng))試驗(yàn)，利用染色法通過(guò)顯微鏡來(lái)確定活腫瘤細(xì)胞(Bosanquet et al. ,Br J Haematol 2009,146 :384-395 ；Bosanquet et al.，Leuk Res 1996,20 :143-153 ；Weisenthal et al.，頁(yè)
Cancer Res 1983,43:749—757)。上述ITRT需要將患者的腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞毒性藥物一起孵育至少4至5天的時(shí)間。 然而，血液細(xì)胞在人體外僅M至48小時(shí)就開(kāi)始失去重要的特性。較短的孵育時(shí)間將允許在患者治療開(kāi)始之前評(píng)估離體細(xì)胞毒性特征，從而增加它們的臨床效用并允許作為個(gè)體化藥物測(cè)試的更為有效的應(yīng)用。已證實(shí)細(xì)胞毒性藥物可通過(guò)誘導(dǎo)凋亡來(lái)消除惡性細(xì)胞(Aragane et al.，J Cell Biol 1998,140 :171-182 ；Hannun et al.，Blood 1997，89 1845-1853)。凋亡是一類(lèi)細(xì)胞死亡，通常在本領(lǐng)域內(nèi)被稱(chēng)為“程序性細(xì)胞死亡”，其在領(lǐng)域內(nèi)根據(jù)形態(tài)學(xué)和抗原性特征來(lái)定義。凋亡通常在藥物與靶細(xì)胞接觸的幾小時(shí)內(nèi)開(kāi)始(Del Bino et al. ,Cell Prolif 1999， 32 :25-37).有許多基于反映凋亡過(guò)程不同方面的標(biāo)記物的凋亡測(cè)定，如1)利用Di0C6或 JC-I 改變線(xiàn)粒體膜電位(Tabrizi et al.，Leukemia 2002,16 :1154-1159 ；Liu et al.， Leukemia 2002，16 :223-232) ；2)利用電泳或用吖啶橙標(biāo)記(Tabrizi et al.，Leukemia 2002,16(6) :1154-9 ；Kim et al.，Exp Mol Med 2000,32 :197-203 ；Konstantinov et al.， J Cancer Res Clin Oncol 2002,128 :271-278 ；Ofir et al. ,Cell Death Differ 2002,9 636-642)，通過(guò)末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TUNEL)測(cè)定中的Tdt鑒別核小體間DNA的片段化 (Liu et al.，Leukemia 2002，16 :223-232)；或者 3)利用特異性抗體，鑒別多聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)或半胱氨酸蛋白酶-3的蛋白水解片段(Konstantinov et al.，J Cancer ResClin Oncol 2002,128(5) :271-8 ；Ofir et al.，Cell Death Differ 2002,9(6) 636-42 ；Byrd et al.，Blood 2002,99 :1038-1043 ；Hasenjager et al.，Oncogene 2004， 23 :4523-4535 ；Prokop et al.，Oncogene 2003,22 :9107-9120)。另一種凋亡測(cè)定是基于利用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)與熒光標(biāo)記物(即熒光染料)綴合綴合的Armexin V的檢測(cè)。Armexin V與僅出現(xiàn)在經(jīng)歷凋亡的細(xì)胞的膜表面的表面化磷脂酰絲氨酸殘基結(jié)合(Tabrizi et al.，Leukemia 2002,16(6) :1154-9 ；NimmanapalIi et al.， Cancer Res 2002，62 :5761-5769)。凋亡的測(cè)量可以根據(jù)結(jié)合Annexin V-熒光綴合綴合物的細(xì)胞百分比來(lái)評(píng)估，如通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)所檢測(cè)的。此外，本領(lǐng)域內(nèi)已知用于鑒別腫瘤細(xì)胞 (相對(duì)正常細(xì)胞)的幾種單克隆抗體組合。表1總結(jié)了不同的單克隆抗體組合，當(dāng)與熒光染料綴合綴合時(shí)，利用不同的光譜檢測(cè)法可以用于鑒別血液腫瘤細(xì)胞。表1 用于腫瘤細(xì)胞鑒別的單克隆抗體組合
權(quán)利要求
1.用于分析細(xì)胞對(duì)藥物響應(yīng)性的方法，其包括從已離開(kāi)患者的血液腫瘤獲得組織樣品；將所述組織樣品分成至少35份等分試樣；將所述至少35份等分試樣各自與藥物組合物結(jié)合；以及測(cè)量所述至少35份等分試樣每一份中的至少一種細(xì)胞群的凋亡。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述來(lái)自血液腫瘤的組織是選自外周血、骨髓、淋巴結(jié)和脾的組織。
3.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品為冷凍或冷藏樣品，并且其中在將所述樣品分成至少35份等分試樣之前，將所述冷凍或冷藏樣品解凍。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測(cè)量在將所述等分試樣與藥物組合物結(jié)合72小時(shí)以?xún)?nèi)完成。
5.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測(cè)量在將所述等分試樣與藥物組合物結(jié)合48小時(shí)以?xún)?nèi)完成。
6.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測(cè)量在將所述等分試樣與藥物組合物結(jié)合M小時(shí)以?xún)?nèi)完成。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測(cè)量使用流式細(xì)胞儀進(jìn)行。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述具有獨(dú)特藥物組合物的等分試樣的數(shù)量為至少約96份。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中至少兩種藥物組合物包含不同濃度的相同藥物。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中至少一種藥物組合物包含多種藥物。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中至少一種藥物組合物包含多種非細(xì)胞毒性藥物。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中至少一種藥物組合物包含與已經(jīng)給予患者的藥物相同的或處于相同治療類(lèi)別中的非細(xì)胞毒性藥物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中至少一種藥物組合物結(jié)合有非細(xì)胞毒性藥物與細(xì)胞毒性藥物。
14.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中選擇性測(cè)量特定細(xì)胞群的凋亡。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中測(cè)量指征血液腫瘤的細(xì)胞群的凋亡。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述血液腫瘤選自慢性淋巴細(xì)胞白血病、成人急性淋巴細(xì)胞白血病、小兒急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、非M3 型急性髓細(xì)胞白血病、M3型急性髓細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和慢性髓性白血病。
17.如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中至少一種藥物組合物包含氟達(dá)拉賓或苯丁酸氮芥與舍曲林、帕羅西汀或氟西汀的組合。
18.如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中至少一種藥物組合物包含氟達(dá)拉賓和環(huán)磷酰胺。
19.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將來(lái)自血液腫瘤組織樣品的細(xì)胞注射給小鼠；允許所述注射的細(xì)胞在小鼠內(nèi)增殖足夠的時(shí)間；以及從小鼠內(nèi)移出所述增殖的細(xì)胞，其中所述注射、增殖和移出在將所述等分試樣與藥物組合物結(jié)合之前進(jìn)行。
20.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括準(zhǔn)備總結(jié)所述測(cè)量步驟結(jié)果的報(bào)告。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其還包括將所述報(bào)告提供給患者醫(yī)療護(hù)理的參與方。
22.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物包含選自以下的化合物5-氮雜胞苷、阿侖單抗、氨喋呤、氨萘非特、安吖啶、CAT-8015、貝伐單抗、ARR Y520、 三氧化二砷、AS1413、全反式維甲酸、AZD 6M4、AZD1152、巴諾蒽醌、依諾他賓、苯達(dá)莫司汀、 博萊霉素、蘭妥莫單抗、硼替佐米、白消安、卡鉬、CEP-701、苯丁酸氮芥、氯脫氧腺苷、克拉屈濱、克羅拉濱、CPX-351、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、達(dá)沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、去糖基化-蓖麻蛋白-A鏈-綴合的抗-⑶19/抗-⑶22免疫毒素、地塞米松、 多柔比星、艾西拉濱、恩替諾特、依帕珠單抗、Erwinase、依托泊甙、依維莫司、甲磺酸依沙替康、夫拉平度、氟達(dá)拉賓、forodesine、吉西他濱、吉妥單抗-奧唑米星、高三尖杉酯堿、氫化可的松、羥基脲、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、干擾素α _2a、碘I 131單克隆抗體BC8、 異環(huán)磷酰胺、異維甲酸、拉莫司汀、L-門(mén)冬酰胺酶、來(lái)那度胺、來(lái)他替尼、馬磷酰胺、美法侖、 巰基嘌呤、氨甲喋呤、甲基潑尼松龍、甲基潑尼松、米哚妥林、米托蒽醌、奈拉濱、尼羅替尼、 奧利默森、紫杉醇、帕比司他、培門(mén)冬酶、噴妥司汀、吡柔比星、PKC412、潑尼松龍、潑尼松、 PSC-833、雷帕霉素、利妥昔單抗、利巴韋林、沙帕他濱、Dinaciclib、索拉非尼、索拉非尼、 STA-9090、他克莫司、坦螺旋霉素、西羅莫司脂化物、替尼泊甙、特拉羅考、沙利度胺、硫鳥(niǎo)嘌呤、噻替哌、替吡法尼、拓?fù)涮婵?、曲丁磺酯、曲沙他濱、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、伏利拉辛、伏立諾他、依托泊甙、唑喹達(dá)以及以上的組合。
23.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物包含選自以下的化合物水合氧化鋁、勞拉西泮、阿米卡星、美羅培南、頭孢吡肟、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、恩丹西酮、地塞米松、兩性霉素B(脂質(zhì)體)、卡泊芬凈、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、甲氧芐啶、磺胺甲噁唑、G-CSF、雷尼替丁、拉布立酶、對(duì)乙酰氨基酚、安乃近、氫氯酸嗎啡、奧美拉唑、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林以及以上的組合。
24.用于分析腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物響應(yīng)的方法，其包括從患者采集的血液腫瘤獲得組織樣品；將所述組織樣品分成至少35份等分試樣；將所述至少35份等分試樣與藥物組合物結(jié)合，其中每一等分試樣中的藥物組合物與所有其它等分試樣中的藥物組合物在藥物特性、濃度或它們的組合中的至少一種有所不同，并且其中所述藥物組合物均包含至少一種非細(xì)胞毒性藥物；孵育與藥物組合物結(jié)合的等分試樣；以及對(duì)于每一孵育的等分試樣，分析至少一種類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞對(duì)所述藥物組合物的響應(yīng)性。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述組織選自外周血、骨髓、淋巴結(jié)和脾。
26.如權(quán)利要求對(duì)至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品為冷凍或冷藏樣品，并且其中在將所述樣品分成至少35份等分試樣之前，將所述冷凍或冷藏樣品解凍。
27.如權(quán)利要求對(duì)至沈中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述分析在將所述等分試樣與藥物組合物結(jié)合72小時(shí)以?xún)?nèi)完成。
28.如權(quán)利要求對(duì)至沈中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述分析在將所述等分試樣與藥物組合物結(jié)合48小時(shí)以?xún)?nèi)完成。
29.如權(quán)利要求對(duì)至沈中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述分析在將所述等分試樣與藥物組合物結(jié)合M小時(shí)以?xún)?nèi)完成。
30.如權(quán)利要求M至四中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括準(zhǔn)備總結(jié)所述分析步驟結(jié)果的報(bào)告。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其還包括將所述報(bào)告提供給患者醫(yī)療護(hù)理的參與方。
32.如權(quán)利要求M至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述與藥物組合物結(jié)合的等分試樣的數(shù)量為至少約96份。
33.如權(quán)利要求M至32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測(cè)量使用流式細(xì)胞儀進(jìn)行。
34.如權(quán)利要求M至33中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述腫瘤細(xì)胞是血液腫瘤的指征。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中血液腫瘤選自慢性淋巴細(xì)胞白血病、成人急性淋巴細(xì)胞白血病、小兒急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、非M3型急性髓細(xì)胞白血病、M3型急性髓細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和慢性髓性白血病。
36.如權(quán)利要求M至35中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將來(lái)自組織樣品的腫瘤細(xì)胞注射給小鼠；允許所述注射的腫瘤細(xì)胞在小鼠內(nèi)增殖足夠的時(shí)間；以及從小鼠內(nèi)移出所述增殖的腫瘤細(xì)胞，其中所述注射、增殖和移出在將所述等分試樣與藥物組合物結(jié)合之前進(jìn)行。
37.如權(quán)利要求M至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物包含選自以下的化合物5-氮雜胞苷、阿侖單抗、氨喋呤、氨萘非特、安吖啶、CAT-8015、貝伐單抗、ARR Y520、 三氧化二砷、AS1413、全反式維甲酸、AZD 6M4、AZD1152、巴諾蒽醌、依諾他賓、苯達(dá)莫司汀、 博萊霉素、蘭妥莫單抗、硼替佐米、白消安、卡鉬、CEP-701、苯丁酸氮芥、氯脫氧腺苷、克拉屈濱、克羅拉濱、CPX-351、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、達(dá)沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、去糖基化-蓖麻蛋白-A鏈-綴合的抗-⑶19/抗-⑶22免疫毒素、地塞米松、 多柔比星、艾西拉濱、恩替諾特、依帕珠單抗、Erwinase、依托泊甙、依維莫司、甲磺酸依沙替康、夫拉平度、氟達(dá)拉賓、forodesine、吉西他濱、吉妥單抗-奧唑米星、高三尖杉酯堿、氫化可的松、羥基脲、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、干擾素α _2a、碘I 131單克隆抗體BC8、 異環(huán)磷酰胺、異維甲酸、拉莫司汀、L-門(mén)冬酰胺酶、來(lái)那度胺、來(lái)他替尼、馬磷酰胺、美法侖、 巰基嘌呤、氨甲喋呤、甲基潑尼松龍、甲基潑尼松、米哚妥林、米托蒽醌、奈拉濱、尼羅替尼、 奧利默森、紫杉醇、帕比司他、培門(mén)冬酶、噴妥司汀、吡柔比星、PKC412、潑尼松龍、潑尼松、 PSC-833、雷帕霉素、利妥昔單抗、利巴韋林、沙帕他濱、Dinaciclib、索拉非尼、索拉非尼、 STA-9090、他克莫司、坦螺旋霉素、西羅莫司脂化物、替尼泊甙、特拉羅考、沙利度胺、硫鳥(niǎo)嘌呤、噻替哌、替吡法尼、拓?fù)涮婵怠⑶』酋?、曲沙他濱、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、伏利拉辛、伏立諾他、依托泊甙、唑喹達(dá)以及以上的組合。
38.如權(quán)利要求M至37中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物包含選自以下的化合物水合氧化鋁、勞拉西泮、阿米卡星、美羅培南、頭孢吡肟、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、恩丹西酮、地塞米松、兩性霉素B(脂質(zhì)體)、卡泊芬凈、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、甲氧芐啶、磺胺甲噁唑、G-CSF、雷尼替丁、拉布立酶、對(duì)乙酰氨基酚、安乃近、氫氯酸嗎啡、奧美拉唑、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林以及以上的組合。
39.用于促進(jìn)患者血液腫瘤治療的方法，其包括 提供從患者獲得的包含腫瘤細(xì)胞的組織樣品；將所述樣品的至少6個(gè)部分各自用不同的藥物或藥物組合孵育； 分析所述樣品的各部分以確定所述部分中腫瘤細(xì)胞的凋亡程度；以及形成來(lái)自分析步驟結(jié)果的顯示具有最大程度凋亡的至少一部分、藥物或藥物組合的打印或電子報(bào)告。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述結(jié)果報(bào)告顯示來(lái)自多種藥物或藥物組合的結(jié)^ ο
41.如權(quán)利要求39至40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述分析和孵育步驟還包括與其它部分的藥物濃度不同的額外的部分。
42.用于分析腫瘤細(xì)胞對(duì)潛在的藥物方案響應(yīng)的裝置，其包括 多個(gè)腔室；以及所述多個(gè)腔室的每一腔室中的不同藥物或藥物組合，其中所述腔室均包括 至少一個(gè)包含多種藥物的腔室； 至少一個(gè)包含細(xì)胞毒性藥物的腔室；和全部腔室中總共至少10種不同的藥物。
43.如權(quán)利要求42所述的裝置，其還包括至少一個(gè)包含非細(xì)胞毒性藥物的腔室。
44.如權(quán)利要求43所述的裝置，其中至少一個(gè)腔室包含細(xì)胞毒性藥物和非細(xì)胞毒性藥物。
45.如權(quán)利要求42至44中任一項(xiàng)所述的裝置，其還包括至少兩個(gè)包含不同濃度的相同藥物的腔室。
46.如權(quán)利要求42至45中任一項(xiàng)所述的裝置，其中至少一個(gè)腔室包含氟達(dá)拉賓或苯丁酸氮芥與舍曲林、帕羅西汀或氟西汀的組合。
47.如權(quán)利要求42至46中任一項(xiàng)所述的裝置，其中至少一個(gè)腔室包含氟達(dá)拉賓和環(huán)磷酰胺。
48.如權(quán)利要求42至47中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述至少10種不同的藥物組合物中的一種或多種選自5-氮雜胞苷、阿侖單抗、氨喋呤、氨萘非特、安吖啶、CAT-8015、貝伐單抗、ARR Y520、三氧化二砷、AS1413、全反式維甲酸、AZD 6M4、AZD1152、巴諾蒽醌、依諾他賓、苯達(dá)莫司汀、博萊霉素、蘭妥莫單抗、硼替佐米、白消安、卡鉬、CEP-701、苯丁酸氮芥、氯脫氧腺苷、克拉屈濱、克羅拉濱、CPX-351、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、達(dá)沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、去糖基化-蓖麻蛋白-A鏈-綴合的抗-⑶19/ 抗-⑶22免疫毒素、地塞米松、多柔比星、艾西拉濱、恩替諾特、依帕珠單抗、Erwinase、依托泊甙、依維莫司、甲磺酸依沙替康、夫拉平度、氟達(dá)拉賓、forodesine、吉西他濱、吉妥單抗-奧唑米星、高三尖杉酯堿、氫化可的松、羥基脲、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、干擾素a-2a、碘I 131單克隆抗體BC8、異環(huán)磷酰胺、異維甲酸、拉莫司汀、L-門(mén)冬酰胺酶、來(lái)那度胺、來(lái)他替尼、馬磷酰胺、美法侖、巰基嘌呤、氨甲喋呤、甲基潑尼松龍、甲基潑尼松、米哚妥林、米托蒽醌、奈拉濱、尼羅替尼、奧利默森、紫杉醇、帕比司他、培門(mén)冬酶、噴妥司汀、批柔比星、PKC412、潑尼松龍、潑尼松、PSC-833、雷帕霉素、利妥昔單抗、利巴韋林、沙帕他濱、 Dinaciclib、索拉非尼、索拉非尼、STA-9090、他克莫司、坦螺旋霉素、西羅莫司脂化物、替尼泊甙、特拉羅考、沙利度胺、硫鳥(niǎo)嘌呤、噻替哌、替吡法尼、拓?fù)涮婵?、曲丁磺酯、曲沙他濱、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、伏利拉辛、伏立諾他、依托泊甙、唑喹達(dá)以及以上的組合。
49.如權(quán)利要求42至48中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述至少10種不同的藥物組合物中的一種或多種選自水合氧化鋁、勞拉西泮、阿米卡星、美羅培南、頭孢吡肟、萬(wàn)古霉素、 替考拉寧、恩丹西酮、地塞米松、兩性霉素B(脂質(zhì)體)、卡泊芬凈、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、甲氧芐啶、磺胺甲噁唑、G-CSF、雷尼替丁、拉布立酶、對(duì)乙酰氨基酚、安乃近、氫氯酸嗎啡、奧美拉唑、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林以及以上的組合。
50.如權(quán)利要求42至49中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述腫瘤細(xì)胞是多發(fā)性骨髓瘤 (MM)的指征，并且其中至少一個(gè)腔室包含選自以下的至少一種藥物組合伊達(dá)比星+阿糖胞苷+VP-16、柔紅霉素+阿糖胞苷、伊達(dá)比星+阿糖胞苷、脂質(zhì)體柔紅霉素+阿糖胞苷、米托蒽醌+阿糖胞苷+VP-16、全反式維甲酸+伊達(dá)比星、阿糖胞苷+米托蒽醌+全反式維甲酸。
51.如權(quán)利要求42至49中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述腫瘤細(xì)胞是慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的指征，并且其中至少一個(gè)腔室包含選自以下的至少一種藥物組合環(huán)磷酰胺+ 多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松龍、環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松龍、氟達(dá)拉賓+環(huán)磷酰胺+ 利妥昔單抗、噴妥司汀+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗、氟達(dá)拉賓+環(huán)磷酰胺+奧法木單抗、噴妥司汀+環(huán)磷酰胺+奧法木單抗、氟達(dá)拉賓+環(huán)磷酰胺+阿托珠單抗、噴妥司汀+環(huán)磷酰胺+ 阿托珠單抗。
52.如權(quán)利要求42至49中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述腫瘤細(xì)胞是急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的指征，并且其中至少一個(gè)腔室包含選自以下的至少一種藥物組合長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+潑尼松、長(zhǎng)春新堿+潑尼松+米托蒽醌+阿糖胞苷、氨甲喋呤+阿糖胞苷+氫化可的松、地塞米松+長(zhǎng)春新堿+氨甲喋呤+阿糖胞苷+L-門(mén)冬酰胺酶+6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺 +多柔比星+長(zhǎng)春新堿+地塞米松、地塞米松+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+L-門(mén)冬酰胺酶、長(zhǎng)春新堿+潑尼松、氨甲喋呤+依托泊甙+阿糖胞苷+硫鳥(niǎo)嘌呤、氨甲喋呤+6-巰基嘌呤、長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+L-門(mén)冬酰胺酶+環(huán)磷酰胺+潑尼松、替尼泊甙+阿糖胞苷、長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+L-門(mén)冬酰胺酶+地塞米松、長(zhǎng)春新堿+L-門(mén)冬酰胺酶、長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+阿糖胞苷+L-門(mén)冬酰胺酶+伊馬替尼+潑尼松、米托蒽醌+阿糖胞苷+伊馬替尼、氨甲喋呤+伊馬替尼+6-巰基嘌呤、替尼泊甙+阿糖胞苷+伊馬替尼、長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+ 環(huán)磷酰胺+L-門(mén)冬酰胺酶+地塞米松+伊馬替尼。
53.如權(quán)利要求42至49中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述腫瘤細(xì)胞是非霍奇金淋巴瘤 (NHL)的指征、并且其中至少一個(gè)腔室包含選自以下的至少一種藥物組合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松、環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松+利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春地辛+潑尼松、環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春地辛+潑尼松+干擾素-α、環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松、環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松+利妥昔單抗、米托蒽醌+苯丁酸氮芥+潑尼松龍、米托蒽醌+苯丁酸氮芥+潑尼松龍+利妥昔單抗、氟達(dá)拉賓+利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春地辛+潑尼松+博萊霉素、氨甲喋呤+依托泊甙+異環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷、氨甲喋呤+長(zhǎng)春新堿+潑尼松、多柔比星+環(huán)磷酰胺+潑尼松+、長(zhǎng)春新堿+博萊霉素+潑尼松+、地塞米松+阿糖胞苷+順鉬+、氟達(dá)拉賓+環(huán)磷酰胺+米托蒽醌、 環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+地塞米松、氨甲喋呤+氫化可的松+阿糖胞苷+地塞米松+環(huán)磷酰胺、苯達(dá)莫司汀+米托蒽醌、異環(huán)磷酰胺+卡鉬+依托泊甙+利妥昔單抗、依托泊甙+潑尼松+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星+利妥昔單抗。
54.如權(quán)利要求42至49中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述腫瘤細(xì)胞是急性髓性白血病 (AML)的指征，并且其中至少一個(gè)腔室包括選自以下的至少一種藥物組合物伊達(dá)比星+阿糖胞苷+VP-16、柔紅霉素+阿糖胞苷、伊達(dá)比星+阿糖胞苷、脂質(zhì)體柔紅霉素+阿糖胞苷、米托蒽醌+阿糖胞苷+VP-16、全反式維甲酸+伊達(dá)比星、阿糖胞苷+米托蒽醌+全反式維甲酸、柔紅霉素+阿糖胞苷+硫鳥(niǎo)嘌呤、柔紅霉素+阿糖胞苷+VP-16、氟達(dá)拉賓+伊達(dá)比星+ 阿糖胞苷+G-CSF、氟達(dá)拉賓+阿糖胞苷+G-CSF、高劑量阿糖胞苷+VP-16+柔紅霉素、吉妥單抗奧唑米星+伊達(dá)比星+阿糖胞苷、吉妥單抗奧唑米星+阿糖胞苷、克羅拉濱+阿糖胞苷、 克羅拉濱+阿糖胞苷+伊達(dá)比星、安吖啶+阿糖胞苷+VP-16、米托蒽醌+VP-16、伊達(dá)比星+ 阿糖胞苷+FLT3抑制劑、阿糖胞苷+FLT3抑制劑、阿糖胞苷+極光激酶抑制劑、伊達(dá)比星+ 阿糖胞苷+帕比司他、氟達(dá)拉賓+伊達(dá)比星+阿糖胞苷+G-CSF+吉妥單抗、克拉屈濱+伊達(dá)比星+阿糖胞苷、地西他濱+丙戊酸、Genasense+氟達(dá)拉賓+阿糖胞苷、Genasense+柔紅霉素+阿糖胞苷、Genasense+阿糖胞苷、Genasense+吉妥單抗奧唑米星、PSC833+柔紅霉素+ 阿糖胞苷、PSC833+伊達(dá)比星+阿糖胞苷、PSC833+柔紅霉素+阿糖胞苷+VP-16、硼替佐米 +伊達(dá)比星+阿糖胞苷。
55.用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的組合物，其包含氟達(dá)拉賓或氟達(dá)拉賓藥學(xué)上可接受的鹽和舍曲林或舍曲林藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
在此描述的是提供用于血液腫瘤個(gè)體化藥物測(cè)試的方法、裝置和組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括測(cè)量使用許多潛在的可供選擇的聯(lián)合藥物治療選擇性地誘導(dǎo)惡性細(xì)胞凋亡的效力。在一些實(shí)施方案中，使用最近提取的患者血液樣品測(cè)量離體測(cè)試。在其它實(shí)施方案中，使用自動(dòng)流式細(xì)胞術(shù)平臺(tái)離體測(cè)量所述效力。例如，通過(guò)利用自動(dòng)流式細(xì)胞術(shù)平臺(tái)，可以離體進(jìn)行數(shù)百甚至數(shù)千種藥物和組合物的評(píng)估。因而，可以研究可選擇的多藥療法治療。令人驚奇的是，非細(xì)胞毒性藥物能選擇性地誘導(dǎo)離體惡性細(xì)胞的凋亡。在一些實(shí)施方案中，在此描述的方法包括評(píng)估非細(xì)胞毒性藥物。
文檔編號(hào)G01N33/50GK102460165SQ201080031427
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月19日
發(fā)明者丹尼爾·普瑞莫, 佩勒·荷南德茲, 劉易斯·艾格納西歐·卡威達(dá), 圣地亞哥·萊格, 安德魯·博?；? 康斯埃洛·圖德拉, 朱利安·高若查特奎, 桑德拉·薩皮亞, 特里薩·班尼特, 瑪利亞·馬特塞斯, 考伊特·杰克遜, 胡安·巴勒斯特若斯, 艾伯特·奧夫奧, 莉莉亞·蘇萊茲 申請(qǐng)人:維維雅生物技術(shù)公司