專利名稱：一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置的制作方法
技術領域：
本實用新型涉及一種用于評價藥物制劑釋放及跨膜透過特征的裝置，尤其是一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置。
背景技術：
現有藥物溶出/吸收動態(tài)仿生系統(tǒng)(專利授權號ZL 200920098448. 6)，由藥物溶解室、PH調整室和藥物擴散池組成，用于模擬藥物體內溶出速率和細胞滲透效果的評價。然而隨著研究的深入，采用該現有藥物溶出/吸收動態(tài)仿生系統(tǒng)不能評價遲釋制劑一方面， 遲釋制劑停留在藥物溶解室不易崩解，不能模擬制劑從胃移行至腸崩解、釋放的過程，這樣就難以預測其體內過程；另一方面，PH調整室存在滯留體積，致使藥物擴散池溶出側檢測到藥物的時間上有所滯留、表觀濃度上有所降低，不便于微量測定；此外，大量的輔料也會隨著溶出液進入管路，在硅膠管內堆積造成管路堵塞，使得試驗不能繼續(xù)進行。
實用新型內容本實用新型所要解決的技術問題在于提供一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置。為解決上述技術問題，本實用新型的技術方案是一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，主要由藥物溶解室、 PH調整器、微孔濾器和藥物擴散池組成，其中藥物溶解室底部設有磁力攪拌子，藥物溶解室內設有一個載藥器，所述載藥器與藥物溶解室底部的磁力攪拌子之間留有距離，不銹鋼篩網置于該載藥器上方；所述PH調整器中填充物為非吸附性填料；藥物擴散池由供給室、接收室以及嵌合在兩者之間的生物膜組織組成；所述藥物溶解室、PH調整器、微孔濾器和藥物擴散池由內徑1. Omm-2. Omm的硅膠管依次連接，在所述藥物溶解室、pH調整器和接收室另分別設有進樣孔，在所述供給室和接收室還設有進氣孔和取樣孔。優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述載藥器是由耐強酸、耐強堿、耐高溫的不銹鋼材料制作而成的載藥籃或金屬片夾。優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述非吸附性填料為海沙或玻璃微球。優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述微孔濾器為可更換裝置。優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述微孔濾器孔徑為 0. 22 μ m-o. 8 μ m。優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述微孔濾器為合成纖維濾膜、石英纖維濾膜或玻璃纖維濾膜。優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述生物膜組織為Caco-2及其轉基因細胞單層膜、MDCK及其轉基因細胞單層膜或動物離體腸管。[0012]優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述Caco-2 轉基因細胞包括Caco-2/CYP3A4轉基因細胞、Caco_2/CYP2D6轉基因細胞、Caco_2/CYP2C9 轉基因細胞、Caco-2/CYP2C19轉基因細胞或Caco_2/CYPlA2轉基因細胞。優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述Caco-2 轉基因細胞是Caco-2/CYP3A4轉基因細胞。優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述MDCK轉基因細胞包括MDCK-CYP3A4轉基因細胞、MDCK-CYP2D6轉基因細胞、MDCK-CYP2C9轉基因細胞、MDCK-CYP2C19轉基因細胞、MDCK-CYP1A2轉基因細胞、MDCK-MDR1-CYP3A4轉基因細胞、 MDCK-MDR1-CYP2D6 轉基因細胞、MDCK-MDR1-CYP2C9 轉基因細胞、MDCK-MDR1-CYP2C19 轉基因細胞或MDCK-MDR1-CYP1A2轉基因細胞。優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述MDCK轉基因細胞是MDCK-CYP3A4轉基因細胞或MDCK-MDR1-CYP3A4轉基因細胞。優(yōu)選的，上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，所述藥物溶解室、PH調整器以及藥物擴散池由透明有機玻璃材料制成。本實用新型的有益效果是上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置的藥物溶解室中的不銹鋼篩網，做為一級微孔濾器，使輔料和未完全崩解的制劑小顆粒不能流出，從而防止了試驗中未溶解的小顆粒進入PH調整器造成試驗偏差；pH調整器用來調節(jié)上述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置的PH值，其內填充非吸附性填料，既可以使pH調整液和藥物溶解液充分混合，又可以做為二級微孔濾器，使輔料和未完全崩解的制劑小顆粒不能流出PH調整器，從而避免藥物輔料在硅膠管內堆積而造成的堵塞和制劑小顆粒的流失，這樣解決了因堵塞而引起的試驗必須中止的嚴重問題，此外，減少了以往裝置中滯留體積的存在，解決了擴散池溶出側檢測到藥物的時間滯留和表觀濃度降低的問題，便于微量測定；所述微孔濾器做為三級微孔濾器，使得只有完全溶解釋放的藥物才可進入藥物擴散池的供給室，防止未釋放藥物的流失，得到的澄清溶液可以直接做為分析液；即便有少量輔料在微孔濾器堆積而造成堵塞現象，也可以很方便的更換另外一個新的微孔濾器，試驗可以繼續(xù)進行，同時，根據不同的藥物劑型，可以根據需要更換微孔濾器，例如，當藥物制劑為不透明膠囊，可采用合成纖維薄膜為濾膜；當藥物制劑有粘性成分，可采用少量的石英纖維作為濾膜；當藥物制劑為崩解型藥物制劑，為避免吸附，可采用玻璃纖維濾膜，并且玻璃纖維濾膜可以重復使用，每次用畢沖洗干凈即可，節(jié)約成本。由以上實用新型提供的技術方案可見，與現有技術相比較，本實用新型提供的一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置是一種連續(xù)動態(tài)裝置，能夠模擬制劑從胃移行至腸的過程，克服了現有的仿生系統(tǒng)不能用來評價遲釋制劑的不足，將之推廣到更廣泛的固體制劑；減少了 PH調整室存在的滯留體積，解決了擴散池溶出側檢測到藥物的時間滯留和表觀濃度降低的問題，便于微量測定。同時，又解決了移除PH調整室后藥物輔料造成的堵塞問題；該裝置充分考慮到了人體內的動態(tài)過程，真實模擬人的正常生理的體內胃腸道情況，且可反映遲釋制劑在體內的溶解和吸收過程，能夠評價遲釋制劑的釋放和吸收規(guī)律。
圖1是本實用新型提供的一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置的結構示意圖； 圖中1-藥物溶解室2-pH調整器3-供給室4-接收室5_硅膠管6_載藥籃7-磁力攪拌子8-不銹鋼篩網9-非吸附性填料10-微孔濾器11-生物膜組織圖2是本實用新型提供的一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置的另一結構示意圖；圖中1-藥物溶解室2-pH調整器3-供給室4_接收室5_硅膠管6’-金屬片夾7-磁力攪拌子8-不銹鋼篩網9-非吸附性填料10-微孔濾器11-生物膜組織圖3是雙氯芬酸鈉溶解度隨pH變化圖；圖4是雙氯芬酸鈉腸溶片在單池仿生系統(tǒng)裝置中隨pH變化的釋放度-時間曲線 (n = 3)；圖5是雙氯芬酸鈉腸溶片在單池仿生系統(tǒng)裝置中及在槳法中的累積釋放度-時間曲線的比較(n = 3)；圖6是雙氯芬酸鈉腸溶片在單池仿生系統(tǒng)裝置中的透過率-時間曲線(n = 3)；圖7是雙氯芬酸鈉腸溶片在單池仿生系統(tǒng)裝置中的累積透過率-時間曲線(n = 3)；圖8是雙氯芬酸鈉腸溶片1 和Fd之間的關系曲線(n = 10)；圖9是奧美拉唑鎂溶解度隨pH變化圖；圖10是奧美拉唑鎂腸溶片在單池仿生系統(tǒng)裝置中隨pH變化的釋放度-時間曲線 (n = 3)；圖11是奧美拉唑鎂腸溶片在單池仿生系統(tǒng)裝置中及在轉籃法中的累積釋放度-時間曲線的比較(η = 3)；圖12是奧美拉唑鎂腸溶片在單池仿生系統(tǒng)裝置中的透過率-時間曲線(n = 3)；圖13是奧美拉唑鎂腸溶片在單池仿生系統(tǒng)裝置中的累積透過率-時間曲線(n = 3)；圖14是奧美拉唑鎂腸溶片1 和Fd之間的關系曲線(n = 10)；圖15是奧美拉唑鎂腸溶片在Beagle犬體內的血藥濃度-時間曲線(n = 6)；圖16是奧美拉唑鎂腸溶片在單池仿生系統(tǒng)裝置中的累積透過率與Beagle的體內吸收百分數的相關性曲線。
具體實施方式
為了使本領域的技術人員更好的理解本實用新型的技術方案，
以下結合附圖及具體實施方式
對本實用新型所述技術方案作進一步的詳細說明。實施例1如圖1所示，一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，主要由藥物溶解室1、PH調整器2、可更換的微孔濾器10和藥物擴散池組成，所述藥物溶解室1、 PH調整器2以及藥物擴散池由透明有機玻璃材料制成，其中藥物溶解室1底部設有磁力攪拌子7，藥物溶解室1內設有一個載藥器，所述載藥器與藥物溶解室1底部的磁力攪拌子7之間留有距離，不銹鋼篩網8置于該載藥器上方；所述PH調整器2中填充物為非吸附性填料9 ；藥物擴散池由供給室3、接收室4以及嵌合在兩者之間的生物膜組織11組成；所述藥物溶解室1、ρΗ調整器2、微孔濾器10和藥物擴散池由內徑1. Omm的硅膠管5依次連接，在所述藥物溶解室1、PH調整器2和接收室4另分別設有進樣孔，在所述供給室3和接收室 4還設有進氣孔和取樣孔，其中所述載藥器是由耐強酸、耐強堿、耐高溫的不銹鋼材料制作而成的載藥籃6，所述非吸附性填料9為海沙，所述微孔濾器10為合成纖維濾膜，其孔徑為 0. 22 μ m，所述生物膜組織11為Caco-2細胞單層膜。實施例2如圖1所示，一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，具有和實施例1所述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置類似的構造，其中所述藥物溶解室1、ρΗ調整器2、微孔濾器10和藥物擴散池由內徑2. Omm的硅膠管5依次連接， 在所述藥物溶解室1、pH調整器2和接收室4另分別設有進樣孔，在所述供給室3和接收室 4還設有進氣孔和取樣孔，其中所述載藥器是由耐強酸、耐強堿、耐高溫的不銹鋼材料制作而成的載藥籃6，所述非吸附性填料9為玻璃微球，所述微孔濾器10為玻璃纖維濾膜，其孔徑為0. 8 μ m，所述生物膜組織11為MDCK-CYP3A4轉基因細胞單層膜。實施例3如圖1所示，一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，具有和實施例1所述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置類似的構造，其中所述藥物溶解室1、ρΗ調整器2、微孔濾器10和藥物擴散池由內徑1. 5mm的硅膠管5依次連接， 在所述藥物溶解室1、ρΗ調整器2和接收室4另分別設有進樣孔，在所述供給室3和接收室 4還設有進氣孔和取樣孔，其中所述載藥器是由耐強酸、耐強堿、耐高溫的不銹鋼材料制作而成的載藥籃6，所述非吸附性填料9為海沙，所述微孔濾器10為石英纖維濾膜，其孔徑為 0. 57 μ m,所述生物膜組織11為MDCK細胞單層膜。實施例4如圖2所示，一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，具有和實施例1所述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置類似的構造，其中所述藥物溶解室1、ρΗ調整器2、微孔濾器10和藥物擴散池由內徑1. Omm的硅膠管5依次連接， 在所述藥物溶解室1、ρΗ調整器2和接收室4另分別設有進樣孔，在所述供給室3和接收室 4還設有進氣孔和取樣孔，其中所述載藥器是由耐強酸、耐強堿、耐高溫的不銹鋼材料制作而成的金屬片夾6’，所述非吸附性填料9為玻璃微球，所述微孔濾器10為玻璃纖維濾膜，其孔徑為0. 65 μ m,所述生物膜組織11為Caco-2/CYP3A4轉基因細胞單層膜。實施例5如圖1所示，一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，具有和實施例1所述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置類似的構造，其中所述藥物溶解室1、ρΗ調整器2、微孔濾器10和藥物擴散池由內徑2. Omm的硅膠管5依次連接， 在所述藥物溶解室1、ρΗ調整器2和接收室4另分別設有進樣孔，在所述供給室3和接收室 4還設有進氣孔和取樣孔，其中所述載藥器是由耐強酸、耐強堿、耐高溫的不銹鋼材料制作而成的載藥籃6，所述非吸附性填料9為玻璃微球，所述微孔濾器10為石英纖維濾膜，其孔徑為0. 35 μ m，所述生物膜組織11為動物離體腸管。[0049]除此之外，實施例1-5所用的生物膜組織11可以根據需要隨意更換，例如 Caco-2/CYP2D6轉基因細胞、Caco_2/CYP2C9轉基因細胞、Caco_2/CYP2C19轉基因細胞或Caco-2/CYPlA2轉基因細胞、MDCK-CYP2D6轉基因細胞、MDCK-CYP2C9轉基因細胞、 MDCK-CYP2C19轉基因細胞、MDCK-CYP1A2轉基因細胞、MDCK-MDR1-CYP3A4轉基因細胞、 MDCK-MDR1-CYP2D6 轉基因細胞、MDCK-MDR1-CYP2C9 轉基因細胞、MDCK-MDR1-CYP2C19 轉基因細胞或MDCK-MDR1-CYP1A2轉基因細胞。實施例6現以實施例5為例，簡述本實用新型所述用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置的具體工作過程(1)調試超級恒溫水浴、恒流蠕動泵、磁力攪拌器和程控樣品自動收集器；(2)待系統(tǒng)穩(wěn)定工作后，將固體制劑加入到藥物溶解室1的載藥器，先通入藥物溶解液A(pH 2.0)，于15-30min后切換為藥物溶解液B(pH 6.8-7.8)。藥物整個溶出和吸收過程中各溶液保持在37°C 士0. 2V ；(3)藥物在磁力攪拌子7攪拌作用下不斷釋放，釋放出的藥物由恒流蠕動泵移送至PH調整器2與pH調整液(pH 6.8)混合，然后進一步移送至供給室3，并不斷透過生物膜組織11進入藥物接收室4。(4)藥物擴散池的供給室3和接收室4中待測樣品分別由恒流蠕動泵泵出，同時由程控樣品自動收集器分別收集溶出側和透過側的樣品；(5)用UV分光光度計、HPLC或LC-MS等適宜的分析儀器來分析樣品。具體工作過程及測試結果參見下述實施例。實施例7應用實施例5中所述的用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置評價雙氯芬酸鈉腸溶片的釋放與跨膜吸收。(1)體外單池仿生系統(tǒng)的調試藥物溶解液A、藥物溶解液B、pH調整液、接收液的配制見表1。表1溶液配制方案
權利要求1.一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，其特征在于主要由藥物溶解室、PH調整器、微孔濾器和藥物擴散池組成，其中藥物溶解室底部設有磁力攪拌子， 藥物溶解室內設有一個載藥器，所述載藥器與藥物溶解室底部的磁力攪拌子之間留有距離，不銹鋼篩網置于該載藥器上方；所述PH調整器中填充物為非吸附性填料；藥物擴散池由供給室、接收室以及嵌合在兩者之間的生物膜組織組成；所述藥物溶解室、PH調整器、微孔濾器和藥物擴散池由內徑1. Omm-2. Omm的硅膠管依次連接，在所述藥物溶解室、pH調整器和接收室另分別設有進樣孔，在所述供給室和接收室還設有進氣孔和取樣孔。
2.根據權利要求1所述的用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，其特征在于所述載藥器是由耐強酸、耐強堿、耐高溫的不銹鋼材料制作而成的載藥籃或金屬片夾。
3.根據權利要求1所述的用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，其特征在于所述非吸附性填料為海沙或玻璃微球。
4.根據權利要求1所述的用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，其特征在于所述微孔濾器為可更換裝置。
5.根據權利要求1或4所述的用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置， 其特征在于所述微孔濾器孔徑為0. 22 μ m-o. 8 μ m。
6.根據權利要求1或4所述的用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置， 其特征在于所述微孔濾器為合成纖維濾膜、石英纖維濾膜或玻璃纖維濾膜。
7.根據權利要求1所述的用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，其特征在于所述生物膜組織為Caco-2及其轉基因細胞單層膜、MDCK及其轉基因細胞單層膜或動物離體腸管。
8.根據權利要求7所述的用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，其特征在于所述Caco-2轉基因細胞包括Caco-2/CYP3A4轉基因細胞、Caco_2/CYP2D6轉基因細胞、Caco-2/CYP2C9轉基因細胞、Caco_2/CYP2C19轉基因細胞或Caco_2/CYPlA2轉基因細胞。
9.根據權利要求7所述的用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置， 其特征在于所述MDCK轉基因細胞包括MDCK-CYP3A4轉基因細胞、MDCK-CYP2D6轉基因細胞、MDCK-CYP2C9轉基因細胞、MDCK-CYP2C19轉基因細胞、MDCK-CYP1A2轉基因細胞、 MDCK-MDR1-CYP3A4 轉基因細胞、MDCK-MDR1-CYP2D6 轉基因細胞、MDCK-MDR1-CYP2C9 轉基因細胞、MDCK-MDR1-CYP2C19轉基因細胞或MDCK-MDR1-CYP1A2轉基因細胞。
10.根據權利要求1所述的用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，其特征在于所述藥物溶解室、PH調整器以及藥物擴散池由透明有機玻璃材料制成。
專利摘要本實用新型提供了一種用于藥物固體制劑體內外相關性評價的仿生系統(tǒng)裝置，主要由藥物溶解室、pH調整器、微孔濾器和藥物擴散池組成，其中藥物溶解室底部設有磁力攪拌子，藥物溶解室內設有一個載藥器，所述載藥器與藥物溶解室底部的磁力攪拌子之間留有距離，不銹鋼篩網置于該載藥器上方；所述pH調整器中填充物為非吸附性填料；藥物擴散池由供給室、接收室以及嵌合在兩者之間的生物膜組織組成；所述藥物溶解室、pH調整器、微孔濾器和藥物擴散池由內徑1.0mm-2.0mm的硅膠管依次連接；所述裝置真實模擬人的正常生理的體內胃腸道情況，且可反映遲釋制劑在體內的溶解和吸收過程，能夠評價遲釋制劑的釋放和吸收規(guī)律。
文檔編號G01N33/15GK202033355SQ201120116338
公開日2011年11月9日 申請日期2011年4月20日 優(yōu)先權日2011年3月18日
發(fā)明者何新, 劉韋鋆, 李自強, 顧慧 申請人:天津中醫(yī)藥大學