用于測(cè)定分析物濃度的方法和生物傳感器的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了用于測(cè)定生物流體中分析物濃度的方法和生物傳感器。所述方法包括：測(cè)定所述樣品的樣品溫度；響應(yīng)于所述樣品中分析物的氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)；根據(jù)在參考溫度下先前測(cè)定的輸出信號(hào)與分析物濃度的相關(guān)性來(lái)選擇斜率值和截距值；響應(yīng)于所述樣品溫度調(diào)節(jié)所述選擇的斜率值和所述選擇的截距值以提供調(diào)節(jié)的斜率值和調(diào)節(jié)的截距值；以及根據(jù)所述產(chǎn)生的輸出信號(hào)和所述調(diào)節(jié)的斜率值及所述調(diào)節(jié)的截距值來(lái)計(jì)算出分析物濃度。所述生物傳感器包括測(cè)量裝置和傳感帶，且按照上述方法測(cè)定所述生物流體中的分析物濃度。本發(fā)明的方法和生物傳感器能夠使分析物濃度的準(zhǔn)確度及精確度均提高。
【專利說(shuō)明】用于測(cè)定分析物濃度的方法和生物傳感器
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年2月23日、申請(qǐng)?zhí)枮?00780003444.9、發(fā)明名稱為“用于生物傳感器系統(tǒng)的溫度調(diào)節(jié)的分析物測(cè)定”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及用于測(cè)定生物流體中的分析物濃度的方法和生物傳感器。
【背景技術(shù)】
[0003]生物傳感器系統(tǒng)通常對(duì)生物流體中的一種或多種分析物提供分析。這種分析通常包括對(duì)生物流體中的分析物的定量測(cè)定。這種分析用于診斷和治療生理異常。例如，對(duì)于經(jīng)常檢查血糖水平以調(diào)節(jié)飲食和/或用藥的糖尿病患者而言，測(cè)定血液中的葡萄糖水平是很重要的。對(duì)其他人而言，對(duì)尿酸、乳酸鹽、膽固醇、膽紅素等等的監(jiān)測(cè)可能很重要。
[0004]可以使用臺(tái)式、便攜式和其他測(cè)量裝置來(lái)實(shí)施生物傳感器系統(tǒng)。便攜式裝置可以是手持式的，并且通常包括測(cè)量裝置和傳感帶。通常，將生物流體樣品引入安置于分析用測(cè)量裝置中的傳感帶中。生物傳感器系統(tǒng)可以被設(shè)計(jì)成分析一種或多種分析物，并且可以使用不同量的生物流體。一些生物傳感器系統(tǒng)可以分析一滴全血(WB)，例如體積為I~15微升(UL)的全血。
[0005]生物傳感器系統(tǒng)通常測(cè)量輸出信號(hào)以測(cè)定生物流體樣品中的分析物濃度。輸出信號(hào)由分析物的氧化/還原反應(yīng)或氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生?？蓪⒚富蝾愃莆镔|(zhì)加到樣品中以增強(qiáng)氧化還原反應(yīng)。輸出信號(hào)可以是電信號(hào)、光或轉(zhuǎn)換為電信號(hào)的光。生物傳感器系統(tǒng)可使用光學(xué)傳感器系統(tǒng)或電化學(xué)傳感器系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生輸出信號(hào)。
[0006]在光學(xué)系統(tǒng)中，通過(guò)測(cè)量已經(jīng)與光可辨物質(zhì)(例如分析物或反應(yīng)物或由化學(xué)指示劑與分析物氧化還原反應(yīng)物反應(yīng)而形成的產(chǎn)物)發(fā)生相互作用的光，可測(cè)定分析物濃度。將發(fā)自光源的入射激發(fā)光束導(dǎo)向樣品。光可辨物質(zhì)吸收或遷移一部分入射光束的波長(zhǎng)，從而改變?nèi)肷涔馐ㄩL(zhǎng)或減小入射光束強(qiáng)度。檢測(cè)器收集并測(cè)量經(jīng)削弱或波長(zhǎng)改變的入射光束(即輸出信號(hào))。在其他光學(xué)系統(tǒng)中，當(dāng)化學(xué)指示劑被激發(fā)光束照射時(shí)，其響應(yīng)于分析物氧化還原反應(yīng)而發(fā)出熒光或發(fā)光。檢測(cè)器收集并測(cè)量這種光(即輸出信號(hào))。
[0007]在電化學(xué)系統(tǒng)中，通過(guò)測(cè)量諸如電流或電位等電信號(hào)來(lái)測(cè)定分析物濃度。通常，當(dāng)將激發(fā)信號(hào)施加到樣品時(shí)，分析物發(fā)生氧化還原反應(yīng)。激發(fā)信號(hào)通常為諸如電流或電位等電信號(hào)。氧化還原反應(yīng)響應(yīng)于激發(fā)信號(hào)而產(chǎn)生輸出信號(hào)。輸出信號(hào)通常為諸如電流或電位等電信號(hào)，其可被測(cè)量并與分析物濃度相關(guān)。
[0008]在電化 學(xué)系統(tǒng)中，測(cè)量裝置通常具有與傳感帶中的電導(dǎo)體相連接的電接點(diǎn)。這些電連接器通過(guò)這些導(dǎo)體與伸入生物流體樣品中的電極相連接。測(cè)量裝置通過(guò)電接點(diǎn)將激發(fā)信號(hào)施加到電導(dǎo)體，電導(dǎo)體通過(guò)電極將激發(fā)信號(hào)輸送到樣品中。響應(yīng)于激發(fā)信號(hào)，分析物的氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生輸出信號(hào)。測(cè)量裝置測(cè)定響應(yīng)于該輸出信號(hào)的分析物濃度。便攜式測(cè)量裝置的例子包括:可得自Bayer Corporation的Ascensia Breeze*—和￡扮6*+測(cè)量?jī)x；可得自Illinois州Abbott Park市的Abbott的Precision?生物傳感器;可得自Indiana州Indianapolis 市的 Roche 的 Aceiichedc*生物傳感器；以及可得自 California 州 Milpitas市的Lifescan的OneTouch Ultra*生物傳感器。臺(tái)式測(cè)量裝置的例子包括:可得自Indiana州 West Lafayette 市的 BAS Instruments 的 BAS100B 分析儀；可得自 Texas 州 Austin 市的CH Instruments的CH儀器電化學(xué)工作臺(tái)；可得自Kansas州Lawrence市的CypressSystems的Cypress電化學(xué)工作臺(tái);以及可得自New Jersey州Princeton市的PrincetonResearch Instruments 的 EG&G 電化學(xué)儀器。
[0009]傳感帶可包括與生物流體樣品中的分析物發(fā)生反應(yīng)的試劑。這些試劑包括用于促進(jìn)分析物氧化還原的離子化劑，以及有助于分析物與導(dǎo)體間的電子轉(zhuǎn)移的任何介體或其他物質(zhì)。該離子化劑可以是諸如葡萄糖氧化酶或葡萄糖脫氫酶等分析物特異性酶，以催化WB樣品中葡萄糖的氧化。這些試劑可包括使酶與介體結(jié)合在一起的粘合劑。在光學(xué)系統(tǒng)中，這些試劑包括化學(xué)指示劑以及另一種酶或類似物質(zhì)，以增強(qiáng)化學(xué)指示劑與分析物或分析物氧化還原反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)。
[0010]大多數(shù)的生物傳感器系統(tǒng)使用相關(guān)性方程式或校正方程式來(lái)測(cè)定生物流體樣品中的分析物濃度。相關(guān)性方程式表示輸出信號(hào)與分析物濃度之間的關(guān)系。由每個(gè)相關(guān)性方程式，可計(jì)算出特定輸出信號(hào)的分析物濃度。相關(guān)性方程式視樣品溫度而定。特定分析物濃度的輸出信號(hào)可因溫度對(duì)分析物氧化還原反應(yīng)、酶動(dòng)力學(xué)、擴(kuò)散等的效應(yīng)而改變。為了由特定樣品溫度下的輸出信號(hào)來(lái)計(jì)算分析物濃度，每個(gè)可能的樣品溫度均需要相關(guān)性方程式。
[0011]為了減少樣品分析中所用的相關(guān)性方程式的數(shù)目，許多生物傳感器系統(tǒng)試圖使用一個(gè)或多個(gè)相關(guān)性方程式以提供特定參考溫度下的分析物濃度。通常以樣品溫度與參考溫度之間的差對(duì)該樣品溫度下的分析物濃度加以補(bǔ)償，以提供參考溫度下的分析物濃度。
[0012]一些生物傳感器系統(tǒng)通過(guò)在用相關(guān)性方程式計(jì)算分析物濃度之前改變輸出信號(hào)來(lái)進(jìn)行溫度補(bǔ)償。通常用溫度修正系數(shù)等乘以輸出信號(hào)。經(jīng)溫度修正的輸出信號(hào)用于測(cè)定分析物濃度。在美國(guó)專利N0.4，750，496和6，576，117中描述了使用溫度修正的輸出信號(hào)的生物傳感器系統(tǒng)。
[0013]其他生物傳感器系統(tǒng)通過(guò)改變由相關(guān)性方程式計(jì)算出的分析物濃度來(lái)進(jìn)行溫度補(bǔ)償。通常使由相關(guān)性方程式計(jì)算出的分析物濃度進(jìn)行溫度修正程序，以提供經(jīng)溫度修正的分析物濃度。在美國(guó)專利N0.5，366，609,5, 508，171及6，391，645中描述了使用溫度修正的分析物濃度的生物傳感器系統(tǒng)。
[0014]另外還有生物傳感器系統(tǒng)通過(guò)在用相關(guān)性方程式計(jì)算分析物濃度之前改變輸出信號(hào)和/或通過(guò)改變由相關(guān)性方程式計(jì)算出的分析物濃度來(lái)進(jìn)行溫度補(bǔ)償。在美國(guó)專利N0.4，431，004和5，395，504中描述了使用溫度修正的輸出信號(hào)和/或溫度修正的分析物濃度的生物傳感器系統(tǒng)。
[0015]雖然這些溫度補(bǔ)償方法權(quán)衡了各種優(yōu)缺點(diǎn)，但都不夠理想。這些方法不能完全合并不同樣品溫度對(duì)分析物氧化還原反應(yīng)、酶和介體的動(dòng)力學(xué)及擴(kuò)散的各種效應(yīng)。這些方法不能充分解決不同分析物濃度在不同樣品溫度下對(duì)酶動(dòng)力學(xué)及擴(kuò)散的效應(yīng)。這些方法也不能充分解決不同分析物濃度在不同樣品溫度下對(duì)氧化還原反應(yīng)的效應(yīng)。此外，輸出信號(hào)和/或計(jì)算出的分析物濃度的改變，會(huì)引入或放大與由輸出信號(hào)測(cè)定分析物濃度有關(guān)的誤差。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0016]鑒于上述問(wèn)題，持續(xù)需要改良的生物傳感器系統(tǒng)，尤其是那些可在參考溫度下使分析物濃度的準(zhǔn)確度及精確度均提高的生物傳感器系統(tǒng)。本發(fā)明的系統(tǒng)、裝置及方法克服了與常規(guī)生物傳感器系統(tǒng)相關(guān)的至少一個(gè)缺點(diǎn)。
[0017]本發(fā)明一個(gè)方面提供一種用于測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的方法，其包括:
[0018]測(cè)定所述樣品的樣品溫度；
[0019]響應(yīng)于所述樣品中分析物的氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)；
[0020]根據(jù)在參考溫度下先前測(cè)定的輸出信號(hào)與分析物濃度的相關(guān)性來(lái)選擇斜率值和截距值；
[0021]響應(yīng)于所述樣品溫度調(diào)節(jié)所述選擇的斜率值和所述選擇的截距值以提供調(diào)節(jié)的斜率值和調(diào)節(jié)的截距值；以及
[0022]根據(jù)所述產(chǎn)生的輸出信號(hào)和所述調(diào)節(jié)的斜率值及所述調(diào)節(jié)的截距值來(lái)計(jì)算出分析物濃度。
[0023]本發(fā)明另一方面提供一種用于測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的方法，其包括:
[0024]測(cè)定樣品溫度；
[0025]響應(yīng)于所述樣品中分析物的氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)；
[0026]選擇在參考溫度下先前測(cè)定的輸出信號(hào)與分析物濃度之間的相關(guān)性；
[0027]選擇先前形成的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)，所述標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)的形成步驟包括:
[0028]在至少一個(gè)其他溫度下測(cè)定輸出信號(hào)與分析物濃度之間的相關(guān)性，和
[0029]將在所述至少一個(gè)其他溫度下的所述相關(guān)性標(biāo)準(zhǔn)化為所述參考溫度的相關(guān)性；
[0030]用所述先前形成的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)來(lái)調(diào)節(jié)所述先前測(cè)定的相關(guān)性以獲得經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性；以及
[0031]根據(jù)所述產(chǎn)生的輸出信號(hào)和所述經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性來(lái)計(jì)算出分析物濃度。
[0032]本發(fā)明又一方面提供一種用于測(cè)定生物流體中分析物濃度的生物傳感器，其包括:
[0033]測(cè)量裝置，所述測(cè)量裝置具有與傳感器接口和溫度傳感器相連接的處理器；以及
[0034]傳感帶，所述傳感帶具有位于基底上的樣品接口，這里所述樣品接口鄰近于由所述基底形成的儲(chǔ)集器，
[0035]該生物傳感器中，所述處理器執(zhí)行如下操作:
[0036]選擇在參考溫度下先前測(cè)定的輸出信號(hào)與分析物濃度之間的相關(guān)性；
[0037]選擇先前形成的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)，所述標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)的形成步驟包括:
[0038]在至少一個(gè)其他溫度下測(cè)定輸出信號(hào)與分析物濃度之間的相關(guān)性，和
[0039]將在所述至少一個(gè)其他溫度下的所述相關(guān)性標(biāo)準(zhǔn)化為所述參考溫度的相關(guān)性；
[0040]用所述先前形成的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)來(lái)調(diào)節(jié)所述先前測(cè)定的相關(guān)性，以獲得適應(yīng)于來(lái)自所述溫度傳感器的樣品溫度的經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性；以及
[0041]響應(yīng)于來(lái)自所述樣品接口的輸出信號(hào)且根據(jù)所述經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性來(lái)測(cè)定分析物濃度。
[0042]本發(fā)明再一方面提供一種用于測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的方法，其包括:
[0043]將所述樣品應(yīng)用于前述生物傳感器中的所述傳感帶；
[0044]測(cè)定樣品溫度；[0045]響應(yīng)于所述樣品中分析物的氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)；
[0046]響應(yīng)于溫度而調(diào)節(jié)參考溫度下的分析物濃度與輸出信號(hào)之間的相關(guān)性；以及
[0047]根據(jù)所述經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性和所述樣品溫度下的輸出信號(hào)來(lái)測(cè)定分析物濃度。
[0048]本發(fā)明另外一方面提供一種用于測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的方法，其包括:
[0049]測(cè)定樣品溫度；
[0050]響應(yīng)于所述樣品中分析物的氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)；
[0051]響應(yīng)于溫度而調(diào)節(jié)參考溫度下的分析物濃度與輸出信號(hào)之間的相關(guān)性，
[0052]所述相關(guān)性包括斜率和截距，
[0053]其中調(diào)節(jié)所述相關(guān)性的步驟包括:響應(yīng)于所述斜率的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)而調(diào)節(jié)所述斜率，并且響應(yīng)于所述截距的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)而調(diào)節(jié)所述截距；以及
[0054]根據(jù)所述經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性和所述樣品溫度下的輸出信號(hào)來(lái)測(cè)定分析物濃度。
[0055]本發(fā)明還有一方面提供了一種用于測(cè)定生物流體中分析物濃度的生物傳感器，其包括:
[0056]測(cè)量裝置，所述測(cè)量裝置具有與傳感器接口和溫度傳感器相連接的處理器；以及
[0057]傳感帶，所述傳感帶具有位于基底上的樣品接口，這里所述樣品接口鄰近于由所述基底形成的儲(chǔ)集器，
[0058]該生物傳感器中，所述處理器被配置成執(zhí)行前述任一種方法以測(cè)定所述生物流體中的分析物濃度。
[0059]下面給出一些定義，以便更清楚且更一致地理解本說(shuō)明書和權(quán)利要求書。
[0060]“分析物”被定義為存在于樣品中的一種或多種物質(zhì)。分析將測(cè)定樣品中是否存在分析物和/或所存在的分析物的濃度。
[0061]“樣品”被定義為一種可能含有未知量分析物的組合物。通常，用于電化學(xué)分析的樣品是液體形式，且優(yōu)選地，樣品是含水混合物。樣品可以是諸如血液、尿液或唾液等生物樣品。樣品也可以是生物樣品的衍生物，例如提取物、稀釋液、濾液或復(fù)水的沉淀物。
[0062]“導(dǎo)體”被定義為一種在電化學(xué)分析過(guò)程中保持固定不變的導(dǎo)電物質(zhì)。
[0063]“準(zhǔn)確度”被定義為傳感器系統(tǒng)所測(cè)得的分析物的量與樣品中分析物的真實(shí)量的接近程度。準(zhǔn)確度可以表示為傳感器系統(tǒng)的分析物讀數(shù)與參考分析物讀數(shù)相比的偏差。較大偏差值反映較小準(zhǔn)確度。
[0064]“精確度”被定義為對(duì)相同樣品的多次分析物測(cè)量的接近程度。精確度可以表示為多次測(cè)量之間的展度(spread)或方差。
[0065]“氧化還原反應(yīng)”被定義為在兩種物質(zhì)之間、涉及至少一個(gè)電子從第一物質(zhì)轉(zhuǎn)移到第二物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)。因此，氧化還原反應(yīng)包括氧化和還原。氧化半電池反應(yīng)涉及到第一物質(zhì)失去至少一個(gè)電子，而還原半電池反應(yīng)涉及到第二物質(zhì)增加至少一個(gè)電子。被氧化物質(zhì)的離子電荷增大值等于失去的電子數(shù)。同樣，被還原物質(zhì)的離子電荷降低值等于得到的電子數(shù)。
[0066]“介體”被定義為一種可以被氧化或被還原并且可以轉(zhuǎn)移一個(gè)或多個(gè)電子的物質(zhì)。介體是電化學(xué)分析中的試劑，它不是目標(biāo)分析物，而是提供對(duì)分析物的間接測(cè)量。在簡(jiǎn)化的系統(tǒng)中，介體響應(yīng)于分析物的氧化或還原而發(fā)生氧化還原反應(yīng)。然后，被氧化或被還原的介體在傳感帶的工作電極處發(fā)生相對(duì)的反應(yīng)，而恢復(fù)到其初始的氧化數(shù)。
[0067]“粘合劑”被定義為一種材料，它為試劑提供物理支持并容納試劑，同時(shí)與試劑具有化學(xué)相容性。
[0068]“穩(wěn)態(tài)”被定義為當(dāng)信號(hào)相對(duì)于其獨(dú)立輸入變量(時(shí)間等)的變化基本上恒定(例如在土 10%或±5%內(nèi)變化)時(shí)的狀態(tài)。
[0069]“瞬變點(diǎn)”被定義為當(dāng)漸增的擴(kuò)散速率轉(zhuǎn)變成相對(duì)恒定的擴(kuò)散速率時(shí)，所獲得的作為時(shí)間的函數(shù)的信號(hào)值。在瞬變點(diǎn)以前，信號(hào)隨時(shí)間快速改變。類似地，在瞬變點(diǎn)以后，信號(hào)衰變率變得相對(duì)恒定，從而反映相對(duì)恒定的擴(kuò)散速率。
[0070]“手持式裝置”被定義為一種可以握持在人手中并且便攜的裝置。手持式裝置的一個(gè)例子是可得自Bayer Healthcare, LLC, Elkhart, IN的Ascensia? Elite血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)所配備的測(cè)量裝置。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0071]結(jié)合下面的附圖和說(shuō)明可以更好地理解本發(fā)明。附圖中的組成部分不必依照比例，而是重點(diǎn)在于解釋本發(fā)明的原理。此外，在附圖中，所有不同視圖中的相應(yīng)部分由相同的附圖標(biāo)記表示。
[0072]圖1表示用于測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的方法。
[0073]圖2表示用于響應(yīng)于樣品溫度而調(diào)節(jié)參考溫度下分析物濃度與輸出信號(hào)之間的相關(guān)性的方法。
[0074]圖3為說(shuō)明分析物濃度與輸出信號(hào)之間的相關(guān)性的圖。
[0075]圖4為說(shuō)明作為溫度函數(shù)的、全血中葡萄糖濃度與7秒檢測(cè)時(shí)間的電流之間相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)化斜率的圖。
[0076]圖5為說(shuō)明作為溫度函數(shù)的、全血中葡萄糖濃度與7秒檢測(cè)時(shí)間的電流之間相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)化截距的圖。
[0077]圖6為說(shuō)明作為溫度函數(shù)的、全血中葡萄糖濃度與幾種檢測(cè)時(shí)間的電流之間相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)化斜率的圖。
[0078]圖7為說(shuō)明作為溫度函數(shù)的、全血中葡萄糖濃度與幾種檢測(cè)時(shí)間的電流之間相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)化截距的圖。
[0079]圖8為說(shuō)明在無(wú)任何溫度調(diào)節(jié)的情況下，所計(jì)算的葡萄糖濃度自參考溫度的偏差的圖。
[0080]圖9為說(shuō)明在有溫度調(diào)節(jié)的情況下，所計(jì)算的葡萄糖濃度自參考溫度的偏差的圖。
[0081]圖10為說(shuō)明具有標(biāo)準(zhǔn)化斜率和截距、來(lái)自葡萄糖傳感器的電流的溫度函數(shù)的圖。
[0082]圖11為說(shuō)明與溫度有關(guān)的圖10的標(biāo)準(zhǔn)化電流的溫度系數(shù)函數(shù)的圖。
[0083]圖12為測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的生物傳感器的示意圖。
【具體實(shí)施方式】[0084]本發(fā)明描述了一種測(cè)定生物流體樣品中的分析物的生物傳感器系統(tǒng)。該生物傳感器系統(tǒng)由分析物的氧化/還原或氧化還原反應(yīng)所產(chǎn)生的輸出信號(hào)來(lái)測(cè)定分析物濃度。該系統(tǒng)調(diào)節(jié)用于由一個(gè)溫度下的輸出信號(hào)測(cè)定分析物濃度的相關(guān)性方程式，從而由其他溫度(例如樣品溫度)下的輸出信號(hào)測(cè)定分析物濃度。該溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性在測(cè)定樣品的分析物濃度時(shí)提高了生物傳感器系統(tǒng)的準(zhǔn)確度及精確度。該生物傳感器系統(tǒng)可使用參考溫度的溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性方程式由樣品溫度下的輸出信號(hào)測(cè)定分析物濃度。分析物濃度與輸出信號(hào)之間的相關(guān)性方程式可用圖表方式、數(shù)學(xué)方式或其組合等方式來(lái)表示。相關(guān)性方程式可用程序號(hào)碼分配(PNA)表、另一種查找表等來(lái)表示。生物傳感器系統(tǒng)可用于測(cè)定諸如葡萄糖、尿酸、乳酸鹽、膽固醇、膽紅素等的分析物濃度。
[0085]圖1表示用于測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的方法。在102中，測(cè)定樣品溫度。在104中，響應(yīng)于樣品中分析物的氧化/還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)。在106中，響應(yīng)于溫度而調(diào)節(jié)參考溫度下分析物濃度與輸出信號(hào)之間的相關(guān)性。在108中，由溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性及樣品溫度下的輸出信號(hào)來(lái)測(cè)定分析物濃度。在110中，分析物濃度被顯示并可被儲(chǔ)存以備將來(lái)參考。
[0086]在圖1的102中，可使用各種技術(shù)來(lái)測(cè)定樣品溫度?？墒褂脽崦綦娮杵?、溫度計(jì)或其他溫度感測(cè)裝置來(lái)測(cè)量樣品溫度?？捎蓸悠分须娀瘜W(xué)反應(yīng)的輸出信號(hào)計(jì)算樣品溫度?？杉俣悠窚囟扰c環(huán)境溫度或?qū)嵤┰撋飩鞲衅飨到y(tǒng)的裝置的溫度相同或相似。其他技術(shù)可用于測(cè)定樣品溫度。
[0087]在圖1的104中，響應(yīng)于樣品中分析物的氧化/還原或氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)?？墒褂霉鈱W(xué)傳感器系統(tǒng)、電化學(xué)傳感器系統(tǒng)等來(lái)產(chǎn)生輸出信號(hào)。
[0088]光學(xué)傳感器系統(tǒng)通常測(cè)量由化學(xué)指示劑與分析物氧化還原反應(yīng)物反應(yīng)所吸收或產(chǎn)生的光量。酶可包含在化學(xué)指示劑中以增強(qiáng)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)?？蓪⒐鈱W(xué)系統(tǒng)的輸出信號(hào)或者光轉(zhuǎn)換為諸如電流或電位等電信號(hào)。
[0089]在吸收光的光學(xué)系統(tǒng)中，化學(xué)指示劑產(chǎn)生吸收光的反應(yīng)產(chǎn)物?？蓪⒅T如四唑鹽等化學(xué)指示劑連同諸如黃遞酶等酶一起使用。四唑鹽通常響應(yīng)于分析物的氧化還原反應(yīng)而生成甲臜(一種色原體)。將來(lái)自光源的入射激發(fā)光束導(dǎo)向樣品。光源可以是激光、發(fā)光二極管等。入射光束可具有經(jīng)選擇以便于反應(yīng)產(chǎn)物吸收的波長(zhǎng)。當(dāng)入射光束穿過(guò)樣品時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物吸收入射光束的一部分，從而削弱或減小入射光束的強(qiáng)度。入射光束可由樣品反射回檢測(cè)器或經(jīng)樣品透射到達(dá)檢測(cè)器。檢測(cè)器收集并測(cè)量經(jīng)削弱的入射光束(輸出信號(hào))。反應(yīng)產(chǎn)物所削弱的光量為樣品中的分析物濃度的指示。
[0090]在產(chǎn)生光的光學(xué)系統(tǒng)中，化學(xué)指示劑響應(yīng)于分析物氧化還原反應(yīng)而發(fā)出熒光或發(fā)光。檢測(cè)器收集并測(cè)量產(chǎn)生的光(輸出信號(hào))。化學(xué)指示劑所產(chǎn)生的光量為樣品中的分析物濃度的指示。
[0091]電化學(xué)系統(tǒng)將輸入信號(hào)施加到生物流體樣品。輸入信號(hào)可以是電位或電流并且可以是恒定的、變化的或其組合，例如當(dāng)施加具有DC信號(hào)偏移的AC信號(hào)時(shí)。輸入信號(hào)可以單脈沖或多脈沖、序列或周期的形式施加。當(dāng)將輸入信號(hào)施加到樣品時(shí)分析物將發(fā)生氧化還原反應(yīng)。酶或類似物質(zhì)可用于增強(qiáng)分析物的氧化還原反應(yīng)。介體可用于維持酶的氧化態(tài)。氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生可在瞬變輸出和/或穩(wěn)態(tài)輸出期間持續(xù)或周期性測(cè)量的輸出信號(hào)?？墒褂酶鞣N電化學(xué)方法，例如電流分析法、電量分析法、伏安法等。也可使用門控電流分析法和門控伏安法。
[0092]在電流分析法中，向生物流體樣品施加電位或電壓。分析物的氧化還原反應(yīng)響應(yīng)于電位而產(chǎn)生電流。隨時(shí)間測(cè)量電流，以量化樣品中的分析物。電流分析法通常測(cè)量分析物被氧化或被還原的速率，以測(cè)定樣品中的分析物濃度。在美國(guó)專利N0.5，620，579、5，653，863,6, 153，069及6，413，411中描述了使用電流分析法的生物傳感器系統(tǒng)。
[0093]在電量分析法中，向生物流體樣品施加電位以徹底氧化或還原樣品內(nèi)的分析物。電位產(chǎn)生電流，將電流對(duì)氧化/還原時(shí)間積分，從而產(chǎn)生代表分析物濃度的電荷。電量分析法通常得到樣品內(nèi)分析物的總量。在美國(guó)專利N0.6，120,676中描述了用于全血葡萄糖測(cè)量的使用電量分析法的生物傳感器系統(tǒng)。
[0094]在伏安法中，向生物流體樣品施加變化的電位。分析物的氧化還原反應(yīng)響應(yīng)于施加的電位而產(chǎn)生電流。隨時(shí)間測(cè)量電流，以量化樣品中的分析物。伏安法通常測(cè)量分析物被氧化或被還原的速率，以測(cè)定樣品中的分析物濃度?？稍?980年A.J.Bard和L.R.Faulkner的“Electrochemical Methods:Fundamentals and Applications”中找到關(guān)于伏安法的其他信息。
[0095]在門控電流分析法和門控伏安法中，使用了脈沖激發(fā)，分別如2005年7月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.60/700，787和2005年9月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.60/722, 584中所述，將這兩件申請(qǐng)引入本文以作參考。
[0096]在圖1的106中，響應(yīng)于溫度而調(diào)節(jié)參考溫度下分析物濃度與輸出信號(hào)之間的相關(guān)性。相關(guān)性可表示為由參考溫度下的輸出信號(hào)計(jì)算分析物濃度的相關(guān)性方程式或校正方程式。調(diào)節(jié)該參考溫度的相關(guān)性方程式，以響應(yīng)于其他溫度(例如樣品溫度)下的輸出信號(hào)而計(jì)算分析物濃度。該相關(guān)性方程式是針對(duì)25°C的參考溫度?？墒褂闷渌麉⒖紲囟认碌南嚓P(guān)性方程式。
[0097]可實(shí)施相關(guān)性方程式以調(diào)控用于測(cè)定分析物濃度的輸出信號(hào)。也可將相關(guān)性方程式實(shí)施為相關(guān)性方程式的斜率和截距的程序號(hào)碼分配(PNA)表、另一種查找表等，用于與電輸出信號(hào)比較以測(cè)定分析物濃度。
[0098]溫度對(duì)相關(guān)性方程式或校正方程式的效應(yīng)與氧化還原反應(yīng)期間的擴(kuò)散和酶促反應(yīng)行為相響應(yīng)。例如，溫度影響全血樣品中葡萄糖的氧化和擴(kuò)散。此外，溫度影響光活性分子的擴(kuò)散。
[0099]相關(guān)性方程式可以是線性或接近線性的，且可描述為二階多項(xiàng)式。在一般形式中，相關(guān)性方程式可表示如下:
[0100]OS=^^+^^^1+'''+^^2+^^+^ (I)。
[0101]其中A為分析物濃度，OS為輸出信號(hào)，及系數(shù)dn、CU、d2、Cl1和Cltl描述了生物傳感器響應(yīng)的每一項(xiàng)的隨溫度變化的權(quán)重因子。
[0102]可用逆表達(dá)式來(lái)描述相關(guān)性方程式，其中分析物濃度表示為輸出信號(hào)的函數(shù)。這減少了為得到分析物濃度而求解第η階方程式的需要。因此，分析物濃度的相關(guān)性方程式可表示如下:
[0103]AKjOSn+cvfOS1"1+…+C2*0S2+C1*0S+C0 (2)。
[0104]其中cn、Clr1、c2, C1和Ctl為描述生物傳感器響應(yīng)的每一項(xiàng)的隨溫度變化的權(quán)重因子的系數(shù)。分析物濃度A可以是全血樣品中的葡萄糖。輸出信號(hào)可以是電化學(xué)系統(tǒng)的電流或電位、光學(xué)系統(tǒng)的吸光率或透射百分比等。
[0105]相關(guān)性方程式可用分析物濃度與輸出信號(hào)之間的二階響應(yīng)表示如下:
[0106]A=c2*OS2+c1*OS+c0 (3)。
[0107]相關(guān)性方程式可用分析物濃度與輸出信號(hào)之間的線性響應(yīng)表示如下:
[0108]A^c^OSx+Cq^Sx/ST+IntT/St (4)。
[0109]其中Cl=l/ST，C(l=IntT/ST，且其中Ak為參考溫度下的分析物濃度，OSt為輸出信號(hào)，St為參考溫度下的斜率與斜率的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)的乘積，及IntT為參考溫度下的截距與截距的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)的乘積。
[0110]可重寫方程式(4)為如下，以表示響應(yīng)于分析物濃度的輸出信號(hào):
[0111]0ST=ST*AR+IntT (5)。
[0112]其中OSt為另一溫度(例如樣品溫度)下的輸出信號(hào)，Ak為參考溫度下的分析物濃度，St可表示為常數(shù)與斜率的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)的乘積，及IntT可表示為常數(shù)與截距的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)的乘積。
[0113]根據(jù)分析物濃度Ak下溫度對(duì)斜率St和截距IntT的效應(yīng)，方程式(5)表明輸出信號(hào)OSt為溫度的函數(shù)。斜率St和截距IntT使用斜率和截距的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)來(lái)調(diào)節(jié)參考溫度下的相關(guān)性方程式的斜率和截距。參考溫度的相關(guān)性的溫度調(diào)節(jié)的斜率和截距可與另一溫度(例如樣品溫度)下的輸出信號(hào)一起使用來(lái)計(jì)算分析物濃度。
[0114]因此，可重寫相關(guān)性方程式(5)為如下，以使用參考溫度的相關(guān)性的溫度調(diào)節(jié)的斜率和截距及另一溫度下的輸出信號(hào)來(lái)計(jì)算分析物濃度:`
【權(quán)利要求】
1.一種用于測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的方法，其包括: 測(cè)定所述樣品的樣品溫度； 響應(yīng)于所述樣品中分析物的氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)； 根據(jù)在參考溫度下先前測(cè)定的輸出信號(hào)與分析物濃度的相關(guān)性來(lái)選擇斜率值和截距值； 響應(yīng)于所述樣品溫度調(diào)節(jié)所述選擇的斜率值和所述選擇的截距值以提供調(diào)節(jié)的斜率值和調(diào)節(jié)的截距值；以及 根據(jù)所述產(chǎn)生的輸出信號(hào)和所述調(diào)節(jié)的斜率值及所述調(diào)節(jié)的截距值來(lái)計(jì)算出分析物濃度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)測(cè)量所述樣品溫度、或者通過(guò)根據(jù)所述產(chǎn)生的輸出信號(hào)計(jì)算出所述樣品溫度、或者通過(guò)測(cè)量環(huán)境溫度且假設(shè)所述樣品溫度與所述環(huán)境溫度相同或相似來(lái)測(cè)定所述樣品溫度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過(guò)使用熱敏電阻或溫度計(jì)測(cè)量所述樣品溫度來(lái)測(cè)定所述樣品溫度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使用包括化學(xué)指示劑的光學(xué)傳感器系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生所述輸出信號(hào)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述輸出信號(hào)是削弱的入射光束或是通過(guò)所述化學(xué)指示劑產(chǎn)生的光。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方`法，其中使用包括介體的電化學(xué)傳感器系統(tǒng)來(lái)產(chǎn)生所述輸出信號(hào)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述電化學(xué)傳感器系統(tǒng)使用電流分析法、門控電流分析法、電量分析法、伏安法或門控伏安法來(lái)提供輸入信號(hào)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括:響應(yīng)于脈沖輸入信號(hào)而產(chǎn)生所述輸出信號(hào)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中根據(jù)程序號(hào)碼分配表亦即PNA表來(lái)選擇所述斜率值和所述截距值。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述參考溫度是10°C、20°C、25°C、3(TC*4(rC。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括:在產(chǎn)生輸出信號(hào)的步驟之前將所述樣品溫度與過(guò)高溫度和過(guò)低溫度比較， 其中，當(dāng)所述樣品溫度大于所述過(guò)高溫度時(shí)，停止所述方法，并且設(shè)定錯(cuò)誤模式“溫度過(guò)高”， 當(dāng)所述樣品溫度小于所述過(guò)低溫度時(shí)，停止所述方法，并且設(shè)定錯(cuò)誤模式“溫度過(guò)低”，以及 當(dāng)所述樣品溫度在所述過(guò)高溫度和所述過(guò)低溫度之間的范圍內(nèi)時(shí)，不設(shè)定錯(cuò)誤模式，并且允許所述方法繼續(xù)進(jìn)行以產(chǎn)生輸出信號(hào)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述過(guò)高溫度是50°C且所述過(guò)低溫度是5°C。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括:將所述計(jì)算出的分析物濃度與最大容許分析物濃度比較， 其中，當(dāng)所述計(jì)算出的分析物濃度大于所述最大容許分析物濃度時(shí)，停止所述方法，并且設(shè)定錯(cuò)誤模式“分析物過(guò)高”，以及當(dāng)所述計(jì)算出的分析物濃度小于所述最大容許分析物濃度時(shí)，顯示或存儲(chǔ)所述計(jì)算出的分析物濃度。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述最大容許分析物濃度是1500mg/dL。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括:顯示所述計(jì)算出的分析物濃度。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其還包括:存儲(chǔ)所述計(jì)算出的分析物濃度。
17.一種用于測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的方法，其包括: 測(cè)定樣品溫度； 響應(yīng)于所述樣品中分析物的氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)； 選擇在參考溫度下先前測(cè)定的輸出信號(hào)與分析物濃度之間的相關(guān)性； 選擇先前形成的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)，所述標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)的形成步驟包括: 在至少一個(gè)其他溫度下測(cè)定輸出信號(hào)與分析物濃度之間的相關(guān)性，和 將在所述至少一個(gè)其他溫度下的所述相關(guān)性標(biāo)準(zhǔn)化為所述參考溫度的相關(guān)性； 用所述先前形成的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)來(lái)調(diào)節(jié)所述先前測(cè)定的相關(guān)性以獲得經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性；以及 根據(jù)所述產(chǎn)生的輸出信號(hào)和所述經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性來(lái)計(jì)算出分析物濃度。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其還包括:響應(yīng)于電化學(xué)過(guò)程而產(chǎn)生所述輸出信號(hào)。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述輸出信號(hào)包括光信號(hào)或電信號(hào)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法,其還包括:響應(yīng)于脈沖輸入信號(hào)而產(chǎn)生所述輸出信號(hào)。
21.一種用于測(cè)定生物流體中分析物濃度的生物傳感器，其包括: 測(cè)量裝置，所述測(cè)量裝置具有與傳感器接口和溫度傳感器相連接的處理器；以及傳感帶，所述傳感帶具有位于基底上的樣品接口，這里所述樣品接口鄰近于由所述基底形成的儲(chǔ)集器， 其中所述處理器執(zhí)行如下操作: 選擇在參考溫度下先前測(cè)定的輸出信號(hào)與分析物濃度之間的相關(guān)性； 選擇先前形成的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)，所述標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)的形成步驟包括: 在至少一個(gè)其他溫度下測(cè)定輸出信號(hào)與分析物濃度之間的相關(guān)性，和 將在所述至少一個(gè)其他溫度下的所述相關(guān)性標(biāo)準(zhǔn)化為所述參考溫度的相關(guān)性； 用所述先前形成的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)來(lái)調(diào)節(jié)所述先前測(cè)定的相關(guān)性，以獲得適應(yīng)于來(lái)自所述溫度傳感器的樣品溫度的經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性；以及 響應(yīng)于來(lái)自所述樣品接口的輸出信號(hào)且根據(jù)所述經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性來(lái)測(cè)定分析物濃度。
22.一種用于測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的方法，其包括: 將所述樣品應(yīng)用于權(quán)利要求21所述的生物傳感器中的所述傳感帶； 測(cè)定樣品溫度； 響應(yīng)于所述樣品中分析物的氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)； 響應(yīng)于溫度而調(diào)節(jié)參考溫度下的分析物濃度與輸出信號(hào)之間的相關(guān)性；以及 根據(jù)所述經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性和所述樣品溫度下的輸出信號(hào)來(lái)測(cè)定分析物濃度。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述輸出信號(hào)包括光信號(hào)或電信號(hào)。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法,其中所述輸出信號(hào)響應(yīng)于脈沖輸入信號(hào)。
25.一種用于測(cè)定生物流體樣品中分析物濃度的方法，其包括: 測(cè)定樣品溫度； 響應(yīng)于所述樣品中分析物的氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生輸出信號(hào)； 響應(yīng)于溫度而調(diào)節(jié)參考溫度下的分析物濃度與輸出信號(hào)之間的相關(guān)性， 所述相關(guān)性包括斜率和截距， 其中調(diào)節(jié)所述相關(guān)性的步驟包括:響應(yīng)于所述斜率的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)而調(diào)節(jié)所述斜率，并且響應(yīng)于所述截距的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)而調(diào)節(jié)所述截距；以及 根據(jù)所述經(jīng)過(guò)溫度調(diào)節(jié)的相關(guān)性和所述樣品溫度下的輸出信號(hào)來(lái)測(cè)定分析物濃度。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述斜率的標(biāo)準(zhǔn)化溫度函數(shù)包括標(biāo)準(zhǔn)化斜率的回歸分析。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其還包括:響應(yīng)于電化學(xué)過(guò)程而產(chǎn)生所述輸出信號(hào)。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述輸出信號(hào)包括光信號(hào)或電信號(hào)。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法,其還包括:響應(yīng)于脈沖輸入信號(hào)而產(chǎn)生所述輸出信號(hào)。
30.一種用于測(cè)定生物流體中分析物濃度的生物傳感器，其包括: 測(cè)量裝置，所述測(cè)量裝置具有與傳感器接口和溫度傳感器相連接的處理器；以及傳感帶，所述傳感帶具有位于基底上的樣品接口，這里所述樣品接口鄰近于由所述基底形成的儲(chǔ)集器， 其中所述處理器被配置成執(zhí)行權(quán)利要求1、17和25中任一項(xiàng)所述的方法以測(cè)定所述生物流體中的分析物濃度。
【文檔編號(hào)】G01N33/50GK103558390SQ201310406980
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2007年2月23日 優(yōu)先權(quán)日:2006年2月27日
【發(fā)明者】伍煥平, 克里斯廷·D·納爾森 申請(qǐng)人:拜爾健康護(hù)理有限責(zé)任公司