制備標(biāo)準(zhǔn)樣的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備標(biāo)準(zhǔn)樣（Standard)的方法和由該發(fā)明制備的標(biāo)準(zhǔn)樣。
【背景技術(shù)】
[0002] X射線熒光（XRF)是在一些技術(shù)領(lǐng)域廣泛使用的技術(shù)。將X射線引導(dǎo)至樣品，二 次X射線從該樣品發(fā)射。二次X射線取決于樣品中所含有的元素，并且發(fā)射的X射線的強(qiáng) 度可用于確定樣品中的元素的濃度。
[0003] 發(fā)射的X射線熒光的強(qiáng)度不但取決于相關(guān)元素的濃度，而且取決于樣品的制備以 及其中含有該元素的基質(zhì)。樣品的制備因此是重要的。
[0004] 為了精確的測量，X射線熒光設(shè)備需要針對合適的參比樣品來校準(zhǔn)，該參比樣品應(yīng) 與正被測量的樣品類似。隨后可通過比較從參比樣品和測試樣品發(fā)射的X射線來得到定量 測量。
[0005] 用于許多XRF應(yīng)用的參比樣品/材料可商購得到。然而，為了在更寬范圍的商業(yè) 應(yīng)用（包括例如制藥行業(yè)）中使用XRF，需要合適的參比樣品。
[0006] Ian Campbell 等在 "The Use of EDXRF for Pharmaceutical Material Elemental Analysis''，American Pharmaceutical Review (2012)中已討 論 用于制藥的XRF的使用，該論文目前可在如下網(wǎng)址電子地獲得：http ://www. americanpharmaceuticalreview.com/1504-White-Papers_Applicatio n-Notes/124874-The-Use-of-EDXRF-for-Pharmaceutical-Material-Elemental-A nalysis/。該論文討論 了 XRF在該行業(yè)中的應(yīng)用。
[0007] 提到了在那份論文中所討論的參比樣品使用纖維素賦形劑材料作為基質(zhì)并且使 用有機(jī)金屬來制備。在這樣的工藝中，起點是溶解于甲苯的有機(jī)金屬形式的金屬溶液。
[0008] 然而，以這種方式制備可靠的標(biāo)準(zhǔn)樣已被證明是困難的、耗時的并且對健康是潛 在有害的。
[0009] 此外，用于藥物的合適的干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣無法商購得到。
[0010] 由于多種原因，可能要求元素（例如特別是金屬元素）的精確測量?？赡苄枰獧z 查在藥物制造中可能采用的任何元素（例如作為催化劑）在產(chǎn)品中不存在?？赡苄枰远?種方式檢查不存在可能潛在地發(fā)生的污染。這樣的檢查可由制造商選擇，或者由負(fù)責(zé)健康 和/或安全的國家或者國際標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)要求。
[0011] 因此，需要一種制備參比標(biāo)準(zhǔn)樣的方法和由這種方法生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)樣，該參比標(biāo)準(zhǔn) 樣包括典型地用作藥用賦形劑的材料基質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種制備用于X射線熒光測量的參比標(biāo)準(zhǔn)樣的方 法，包括：
[0013] 提供具有已知濃度的預(yù)定元素的參比樣品；
[0014] 使用溶劑體積地（volumetrically)轉(zhuǎn)移該參比樣品；
[0015] 與賦形劑材料混合；
[0016] 蒸發(fā)該溶劑以形成具有已知濃度的金屬的干燥參比樣品，該金屬均勻地分散在賦 形劑材料中。
[0017] 參比樣品可以是含水的參比標(biāo)準(zhǔn)樣，即，元素攜帶在基于水的溶液中，例如水、稀 硝酸或類似溶液。
[0018] 溶劑應(yīng)當(dāng)可與具有已知濃度的預(yù)定元素的參比樣品混溶。溶劑可以是例如丙酮、 水、四氫呋喃、1-丙醇、2-丙醇、甲醇、乙醇、1，4_二噁烷、二甲亞砜、乙腈或者這些溶劑的混 合物。這樣的溶劑適合與本發(fā)明使用的大多數(shù)可得到的含水參比標(biāo)準(zhǔn)樣混合。特別地，溶 劑可以是可廣泛得到的并且能夠容易地蒸發(fā)的丙酮。
[0019] 替代的溶劑可以是其它酮類，例如，丁酮、乙基異丙基酮或者甲基異丁基酮。
[0020] 賦形劑材料可以是乳糖、纖維素或者碳酸鈣、這三種或類似材料的任何混合物。
[0021] 蒸發(fā)溶劑的步驟可包括在室溫下實施第一蒸發(fā)步驟，隨后在烘箱中于高于35°C的 升高的溫度下實施第二蒸發(fā)步驟。第二蒸發(fā)步驟可實施至少24小時的時段。
[0022] 該方法可提供具有已知濃度的多種元素的參比樣品。
[0023] 該方法可進(jìn)一步包括提供具有不同的已知濃度的預(yù)定元素的多個干燥參比標(biāo)準(zhǔn) 樣。在該情況下，將參比樣品體積地轉(zhuǎn)移至用于多個干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣的溶劑的步驟可通過 如下實施：將不同濃度的參比樣品體積地轉(zhuǎn)移至用于多個干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣中的每一個的各 自的溶劑，以得到具有不同的已知濃度的預(yù)定元素的多個干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣。
[0024] 在本發(fā)明的第二方面，提供一種校準(zhǔn)X射線熒光設(shè)備的方法，包括：
[0025] 使用如上所述的方法制備具有不同濃度的預(yù)定元素的多個參比樣品；
[0026] 測量每個參比樣品的X射線熒光；以及
[0027] 從預(yù)定元素的已知濃度和測得的X射線熒光計算校準(zhǔn)線。
[0028] 本發(fā)明的第三方面涉及使用上述方法制備的干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣或者一系列干燥參 比標(biāo)準(zhǔn)樣。
[0029] 本發(fā)明的進(jìn)一步開發(fā)是從屬權(quán)利要求的主題。
【具體實施方式】
[0030] 為了對藥物樣品實施XRF測量，需要具有元素均勻地分布于整個標(biāo)準(zhǔn)樣的干燥參 比標(biāo)準(zhǔn)樣。
[0031] 可商購得到在液體中（典型地在溶液中）負(fù)載的元素作為參比標(biāo)準(zhǔn)樣。例如， 標(biāo)準(zhǔn)樣可以是適合于電感耦合等離子體光發(fā)射譜（ICP-OES)、電感耦合等離子體質(zhì)譜 (ICP-MS)、離子色譜（IC)、或者原子吸收光譜法（AAS)、標(biāo)準(zhǔn)溶液的可商購得到的標(biāo)準(zhǔn)樣。 一種這樣的標(biāo)準(zhǔn)樣是在5% (體積-體積，v/v)的硝酸溶液中的1000 Oppm(百萬分率）的 砷（As)?？梢岳斫?000 Oppm是1%。對于周期表中其它元素可得到其它這樣的標(biāo)準(zhǔn)樣。
[0032] 為了制備適用于藥物的XRF測量的干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣，將含有負(fù)載于液體的預(yù)定元 素的參比標(biāo)準(zhǔn)樣體積地轉(zhuǎn)移至溶劑（例如丙酮）。得到的稀釋的參比標(biāo)準(zhǔn)樣含有更稀濃度 的預(yù)定元素，例如在10到500ppm的范圍內(nèi)。
[0033] 以粉末的形式提供與待測樣品的基質(zhì)相應(yīng)的基質(zhì)材料。該材料可以是用作藥用賦 形劑的材料，并且可典型地為碳酸鈣、纖維素或者乳糖。
[0034] 隨后將溶劑中的稀釋的參比標(biāo)準(zhǔn)樣的體積與已知質(zhì)量的粉末混合以形成混合物。 成分地混合該混合物。
[0035] 隨后將混合物放置在模具（form)中，并加熱以除去丙酮。這導(dǎo)致在整個標(biāo)準(zhǔn)樣 (其能夠從該模具移除）中具有均勻的金屬的粉末物質(zhì)。
[0036] 這樣的標(biāo)準(zhǔn)樣可在XRF測量中使用。其為具有整體均勻的金屬的合適的藥用賦形 劑的干燥樣品。
[0037] 該標(biāo)準(zhǔn)樣可以以粉末的形式使用或者可以被擠壓以形成固體標(biāo)準(zhǔn)樣。
[0038] 如上所述的方法相對直接并且因此以這種方式制造干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣明顯比利用 有機(jī)金屬的方法簡單。而且，該方法已顯示提供了優(yōu)異的結(jié)果，特別是在參比標(biāo)準(zhǔn)樣中重要 的優(yōu)異的均勻性。
[0039] 可制備標(biāo)準(zhǔn)樣的便利允許制備用于多種金屬的XRF標(biāo)準(zhǔn)樣以檢查具有廣發(fā)種類 的金屬的污染。
[0040] 在實施方案中，通過在加熱前將一種以上金屬的稀釋制劑與細(xì)磨粉末混合，參比 標(biāo)準(zhǔn)樣可具有包括其中的多種元素。
[0041] 每個標(biāo)準(zhǔn)樣可包括不同濃度的多種元素，使得該標(biāo)準(zhǔn)樣可用于多種元素的測量。
[0042] 特別地，提出了如下組的標(biāo)準(zhǔn)樣。每組標(biāo)準(zhǔn)樣包括一系列不同濃度的不同元素。第 一標(biāo)準(zhǔn)樣可包括As、CcUHg和Pb。第二標(biāo)準(zhǔn)樣可包括Ru、Rh、PcU Ir或Pt，并且第三標(biāo)準(zhǔn)樣 可包括 Al、V、Cr、Mn、Fe、Ni、Cu、Zn 或 Mo。
[0043] 應(yīng)注意，配置標(biāo)準(zhǔn)樣使得每個標(biāo)準(zhǔn)樣包括多種不同濃度的不同元素，并且對于各 元素，該組標(biāo)準(zhǔn)樣包括多種不同的濃度。
[0044] 實例標(biāo)準(zhǔn)樣是：
[0045]
【主權(quán)項】
1. 一種制備用于X射線熒光測量的干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣的方法，包括： 提供具有已知濃度的預(yù)定元素的參比樣品； 將該參比樣品體積地轉(zhuǎn)移至溶劑中； 在溶劑的負(fù)載下與粉末形式的賦形劑材料混合； 蒸發(fā)該溶劑以形成具有已知濃度的預(yù)定元素的干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣，該預(yù)定元素均勻地分 散在該賦形劑材料中。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，該溶劑是丙酮、水、四氫呋喃、1-丙醇、2-丙醇、甲醇、 乙醇、1，4-二.囉烷、二甲亞砜、乙腈或者這些溶劑的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中，該溶劑是丙酮。
4. 根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的方法，其中，蒸發(fā)該溶劑包括：在室溫下實施第一蒸發(fā) 步驟，隨后在烘箱中于高于35°C的升高的溫度下實施第二蒸發(fā)步驟。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中該第二蒸發(fā)步驟實施至少24小時的時段。
6. 根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的方法，其中，該賦形劑材料是乳糖、纖維素或碳酸鈣、或 它們的任意混合物。
7. 根據(jù)任一項前述權(quán)利要求的方法，其中，提供參比樣品包括：提供具有多種元素中 的每一種的濃度已知的至少一種參比樣品，并且將該至少一種參比樣品體積地轉(zhuǎn)移至溶劑 以得到具有所述的多種元素中的每一種的濃度已知的稀釋的參比樣品。
8. -種提供多個干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣的方法， 該方法包括提供具有已知濃度的預(yù)定元素的參比樣品； 將不同濃度的該參比樣品體積地轉(zhuǎn)移至用于該多個干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣中的每一個的各 自的溶劑； 在溶劑的負(fù)載下與粉末形式的賦形劑材料混合； 蒸發(fā)該溶劑以形成具有不同的已知濃度的預(yù)定元素的該多個干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣，該預(yù)定 元素均勻地分散在所述賦形劑材料中。
9. 一種校準(zhǔn)X射線熒光設(shè)備的方法，包括： 制備具有不同濃度的預(yù)定元素的多個干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣；對于每個干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣，通 過將參比樣品體積地轉(zhuǎn)移至溶劑來提供具有已知濃度的預(yù)定元素的參比樣品；在溶劑的負(fù) 載下與粉末形式的賦形劑材料混合；并且蒸發(fā)該溶劑以形成具有已知濃度的預(yù)定元素的干 燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣，該預(yù)定元素均勻地分散在所述賦形劑材料中； 測量每個干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣的X射線熒光；以及 從測量的X射線熒光以及該預(yù)定元素的已知濃度計算校準(zhǔn)線。
10. 使用根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的方法制備的干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣。
11. 使用根據(jù)權(quán)利要求8的方法制備的具有不同的已知濃度的預(yù)定元素的一組干燥參 比標(biāo)準(zhǔn)樣。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的一組干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣，其包含不同的已知濃度的多種預(yù)定元 素，其中： 每個干燥參比標(biāo)準(zhǔn)樣包括多種的不同濃度的不同的預(yù)定元素； 并且對于每一種預(yù)定元素，該組標(biāo)準(zhǔn)樣包括多種不同的濃度。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備標(biāo)準(zhǔn)樣的方法和由該發(fā)明制備的標(biāo)準(zhǔn)樣。描述了一種適于測量藥用賦形劑中某些元素的量的測量標(biāo)準(zhǔn)樣。將參比標(biāo)準(zhǔn)樣溶解在諸如丙醇的溶劑中，并且與諸如纖維素、乳糖或碳酸鈣的藥用賦形劑混合。隨后蒸發(fā)該溶劑以提供干燥標(biāo)準(zhǔn)樣。
【IPC分類】G01N1-28, G01N23-223
【公開號】CN104833557
【申請?zhí)枴緾N201510120748
【發(fā)明人】M·因漢, L·格林斯里
【申請人】帕納科有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年1月13日
【公告號】EP2894463A1, US20150198727