一種全自動(dòng)高通量光學(xué)生物傳感裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬生物傳感器技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種光學(xué)生物傳感裝置。
【背景技術(shù)】
[0002]生物分子相互作用是生命現(xiàn)象發(fā)生的基礎(chǔ)，分析生物分子相互作用，對(duì)于揭示生命過(guò)程的分子機(jī)制、研宄生命現(xiàn)象發(fā)生發(fā)展的基本規(guī)律具有十分重要的意義。20世紀(jì)90年代末迅速發(fā)展起來(lái)的基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等組學(xué)研宄，分別通過(guò)基因、蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物水平上的整體分析來(lái)研宄和探索生命的現(xiàn)象和本質(zhì)。針對(duì)這些復(fù)雜的生物體系，首先要解決的重大問(wèn)題是高通量分析生物分子相互作用。所以，發(fā)展高通量檢測(cè)生物分子相互作用的新方法和新裝置，是生命科學(xué)領(lǐng)域取得重大進(jìn)展和突破的關(guān)鍵。
[0003]熒光檢測(cè)生物芯片是目前常用的高通量、高靈敏度的檢測(cè)方法，但是熒光標(biāo)記檢測(cè)無(wú)法檢測(cè)親和力為0.l-?μΜ的化合物，熒光標(biāo)記物造成一定的假陽(yáng)性和假陰性，此外標(biāo)記過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)力。無(wú)標(biāo)記光學(xué)生物傳感技術(shù)能夠有效克服上述問(wèn)題，表面等離子共振儀是應(yīng)用最廣泛的光學(xué)生物傳感技術(shù)，具有無(wú)標(biāo)記和高靈敏度的特點(diǎn)，但其芯片價(jià)格昂貴，且檢測(cè)通量不高。發(fā)展高通量無(wú)標(biāo)記光學(xué)生物傳感技術(shù)仍是生命科學(xué)領(lǐng)域的重要研宄方向。
[0004]斜入射光反射差技術(shù)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的高靈敏的光學(xué)檢測(cè)方法，具有靈敏度高、無(wú)損傷、原位實(shí)時(shí)測(cè)量等突出特點(diǎn)。本發(fā)明人與合作者發(fā)展了原位實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)激光分子束外延生長(zhǎng)的斜入射光反射差法，已獲得授權(quán)發(fā)明和實(shí)用新型專利共兩項(xiàng)(專利號(hào):ZL03153938.6 ；Ζ103276452.9)。本發(fā)明人與合作者發(fā)展了斜入射光反射差成像技術(shù)，采用光掃描和生物芯片掃描相結(jié)合的方式快速成像，實(shí)現(xiàn)了生物芯片的快速高通量檢測(cè)，具體見(jiàn)參考文獻(xiàn)Y.Y.Fei et al, Review of Scientific Instruments, 79, 013708 (2008) ο另外，發(fā)明專利(ZL201010128589.5)采用生物芯片沿兩個(gè)方向掃描成像，成像時(shí)間較長(zhǎng)，初步實(shí)現(xiàn)了高通量。到目前為止，斜入射光反射差成像技術(shù)發(fā)展迅速，已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)高通量成像；但是基于斜入射光反射差成像技術(shù)，結(jié)合生物芯片技術(shù)以及液體控制技術(shù)，實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)、無(wú)標(biāo)記、高通量、實(shí)時(shí)測(cè)量的光學(xué)生物傳感裝置，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種能夠全自動(dòng)、高通量、無(wú)標(biāo)記、實(shí)時(shí)測(cè)量的光學(xué)生物傳感裝置。
[0006]本發(fā)明提供的光學(xué)生物傳感裝置，基于斜入射光反射差成像技術(shù)，結(jié)合生物芯片技術(shù)和液體控制技術(shù)，為生命科學(xué)研宄、藥物篩選等領(lǐng)域提供全自動(dòng)、高通量、無(wú)標(biāo)記、實(shí)時(shí)測(cè)量的有效手段。
[0007]本發(fā)明提供的光學(xué)生物傳感裝置，包括:斜入射光反射差成像單元，樣品和液體處理單元，系統(tǒng)控制和數(shù)據(jù)采集處理單元，其中:
所述斜入射光反射差成像單元，用于對(duì)生物芯片進(jìn)行無(wú)標(biāo)記、原位成像；
所述樣品和液體處理單元，用于控制光學(xué)生物傳感裝置中液體的替換與流動(dòng)； 所述系統(tǒng)控制和數(shù)據(jù)采集處理單元，用于控制光學(xué)生物傳感裝置的自動(dòng)運(yùn)行，并用于信號(hào)的濾波、放大、采集和處理。
[0008]本發(fā)明中，所述的斜入射光反射差成像單元，具體包括:單色光發(fā)生器1，反射鏡，擴(kuò)束器3，起偏器5，偏振調(diào)制器6，相移器7，透鏡8，成像透鏡9，檢偏器1，狹縫11，光電探測(cè)器12，生物芯片17，流體腔19，三維手動(dòng)調(diào)節(jié)臺(tái)20，機(jī)械平移臺(tái)21，其中:
單色光發(fā)生器I和擴(kuò)束器3，用于產(chǎn)生并擴(kuò)展準(zhǔn)直的單色光；按照光路的要求，在單色光發(fā)生器I輸出光的前方光路中安放一塊反射鏡2，或者順序安放兩塊反射鏡2和4 ;起偏器5，位于擴(kuò)束器3后面，用于將入射光變換為偏振光；
偏振調(diào)制器6，位于起偏器5后面，用于在兩個(gè)互相垂直的方向上引入周期性變化的相位差，從而周期性改變?nèi)肷涔獾钠駹顟B(tài)；
相移器7，位于偏振調(diào)制器6后面，用于在兩個(gè)互相垂直的方向上產(chǎn)生一個(gè)可以調(diào)節(jié)的相位差，從而改變偏振光的偏振狀態(tài)；
生物芯片17放置于能夠提供液體環(huán)境的的流體腔19中；
透鏡8，在相移器7后面，用于將入射光聚焦在生物芯片17后表面，并使聚焦光沿y方向具有一定的空間分布，從而實(shí)現(xiàn)一維光掃描；
成像透鏡9，位于反射光路上，用于將生物芯片17前表面的反射光、后表面的反射光以及多次反射光進(jìn)行空間分離；
檢偏器10，位于成像透鏡9后面，用于改變反射光的偏振態(tài)；
狹縫11，位于檢偏器10后面，允許生物芯片17后表面的反射光通過(guò)，阻擋其余所有的反射光；
光電探測(cè)器12，位于狹縫11后面，用于接收生物芯片17后表面的反射光，并將光信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)；
機(jī)械平移臺(tái)21，與流體腔19通過(guò)三維手動(dòng)調(diào)節(jié)臺(tái)20連接，用于沿X方向機(jī)械掃描，結(jié)合y方向光掃描，從而實(shí)現(xiàn)生物芯片17的二維掃描。
[0009]本發(fā)明中，所述的樣品和液體處理單元，具體包括:樣品流體泵26，第一選擇閥25，切換閥23，緩沖溶液泵24，第二選擇閥22，其中:
樣品流體泵26與第一選擇閥25連接，第一選擇閥25與切換閥23連接，用于清洗注射器、吸取樣品、將樣品儲(chǔ)存在注射器中并將一定體積的樣品以一定的速率注入流體腔19中；緩沖溶液泵24和切換閥23連接，切換閥23再與第二選擇閥22連接，用于吸取緩沖溶液、將緩沖液儲(chǔ)存在注射器中并將一定體積的緩沖溶液以一定的速率注入流體腔19 ；
本發(fā)明中，所述的系統(tǒng)控制和數(shù)據(jù)采集處理單元，具體包括:放大電路13，第一交流微弱信號(hào)探測(cè)器14，第二交流微弱信號(hào)探測(cè)器15，電子計(jì)算機(jī)16，其中:
放大電路13用于過(guò)濾信號(hào)中的直流信號(hào)，并放大交流信號(hào)；第一交流微弱信號(hào)探測(cè)器14與放大電路13電連接，第二交流微弱信號(hào)探測(cè)器15與放大電路13電連接，用于測(cè)量放大電路輸出信號(hào)中的微弱交流信號(hào)；
電子計(jì)算機(jī)16用于整個(gè)系統(tǒng)的自動(dòng)控制和數(shù)據(jù)采集與處理；電子計(jì)算機(jī)16中的數(shù)據(jù)采集卡與第一交流微弱信號(hào)探測(cè)器14和第二交流微弱信號(hào)探測(cè)器15電連接，電子計(jì)算機(jī)16發(fā)出指令開(kāi)始數(shù)據(jù)采集，并同時(shí)接收數(shù)據(jù)；電子計(jì)算機(jī)16與相移器7、透鏡8和機(jī)械平移臺(tái)21的控制臺(tái)電連接，電子計(jì)算機(jī)16與第一交流微弱信號(hào)探測(cè)器14、第二交流微弱信號(hào)探測(cè)器15、樣品溶液泵26、緩沖溶液泵24、第一選擇閥25、切換閥23和第二選擇閥22電連接，控制系統(tǒng)中上述部件的自動(dòng)運(yùn)行，并接收各部件的狀態(tài)反饋信息。
[0010]在上述技術(shù)方案中，入射光可以依次經(jīng)過(guò)起偏器5、偏振調(diào)制器6、相移器7、生物芯片17、檢偏器10和光電探測(cè)器12。
[0011]在上述技術(shù)方案中，入射光可以依次經(jīng)過(guò)起偏器5、偏振調(diào)制器6、生物芯片17、相移器7、檢偏器10和光電探測(cè)器12。
[0012]在上述技術(shù)方案中，:入射光可以依次經(jīng)過(guò)起偏器5、生物芯片17、相移器7、偏振調(diào)制器6、檢偏器10和光電探測(cè)器12。
[0013]在上述技術(shù)方案中，入射光可以依次經(jīng)過(guò)起偏器5、生物芯片17