交叉引用

本申請要求2008年3月26日遞交的美國臨時申請第61/039,721號的優(yōu)先權，該申請通過引用合并于此。

技術領域

本發(fā)明涉及表征對象的臨床結果的計算機系統(tǒng)。

背景技術：

評估患者的臨床結果的傳統(tǒng)方法主要是基于臨床醫(yī)生的判斷和過去的經(jīng)驗。傳統(tǒng)的方法一般涉及在孤立時間點的實驗室測試、患者調(diào)查和診所就診，所有這些都不可伸縮來進行時間系列分析，尤其是進行實時追蹤或預測患者的臨床結果的趨勢的分析。傳統(tǒng)方法本質上有明顯的缺點，即在進行臨床決策時只考慮相對少量的一組信息，例如單個臨床醫(yī)生的個人喜好。因此，在現(xiàn)有醫(yī)療系統(tǒng)下，當涉及多個變量時，病人護理變得越來越困難。特別是，缺乏一種用于實現(xiàn)多維分析的系統(tǒng)和方法，其中用一大組生物標志物來幫助臨床結果的診斷、預后和治療，或是臨床試驗的設計和執(zhí)行。

多元統(tǒng)計學通常涉及基于多個變量來確定一個結果或一系列結果的統(tǒng)計分布。本質上，由于生理學的復雜性，多數(shù)醫(yī)學狀況和治療是多元性的。大量疾病生物標志物的發(fā)現(xiàn)以及小型化分析系統(tǒng)的建立形成了使得多元分析變得可行的新患者護理模式。一種理想的新模式可以提供對表征臨床結果的信息的快速訪問，然后通過定制的通信信道將這些信息自動鏈接，以便進行所需的醫(yī)療行為(適應性劑量范圍確定、臨床決策制定等等)。也需要將來自個體的血液測試的信息與其它生理相關因素整合起來，并且以可操作的格式來呈現(xiàn)這些信息。本發(fā)明所述的技術滿足了這些需求并且也提供了相關的優(yōu)點。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種用于對象數(shù)據(jù)分析的醫(yī)療信息系統(tǒng)。在一個方面，本發(fā)明的系統(tǒng)對于推動血液測試和數(shù)據(jù)分析的未來非常有用。例如，該系統(tǒng)可以作為構建在實時、現(xiàn)場護理消費者血液監(jiān)測裝置的周圍的整合基礎架構的一部分，該基礎架構分析少量血液樣品(例如500μl、50μl、25μl、10μl甚至更少)，并且將這些信息無線地發(fā)送到數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫將實時數(shù)據(jù)和來自不同數(shù)據(jù)庫的所存儲的數(shù)據(jù)(患者病歷、遺傳/基因組信息、來自關鍵試驗的數(shù)據(jù))一起整合到中央儲存庫中。該系統(tǒng)然后允許對該數(shù)據(jù)儲存庫自動應用多元、多維數(shù)學來執(zhí)行特定的命令或任務，例如在給定醫(yī)學狀況的病理生理學的情況下動態(tài)地繪制實時PK/PD。

在另一個方面，本發(fā)明的系統(tǒng)可用于通過適應性臨床研究來改進關鍵藥物的標注，這可以為新的適應癥、患者亞群、以及改進安全問題來生成標注擴展的公示。開發(fā)這樣的用于家庭實時血液監(jiān)測的系統(tǒng)具有重要的意義，可以使人能夠收集本來不能通過使用傳統(tǒng)實驗室測試來獲得的信息。

該醫(yī)療信息系統(tǒng)通常包括(a)用于接收對象數(shù)據(jù)并且與處理器通信的輸入裝置；(b)與帶有數(shù)據(jù)庫的處理器通信的存儲單元，用于(i)存儲對應于由一組離散臨床結果定義的概率空間的數(shù)據(jù)，其中每一個臨床結果由至少一個生物學標志物的統(tǒng)計分布來表征；并且(ii)存儲對應于至少一個生物學標志物的對象數(shù)據(jù)；(c)計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置來作為評估所述對象的離散臨床結果的概率的方式的處理器；以及(d)將與(c)的離散臨床結果相關的信息發(fā)送給最終用戶的輸出裝置。

對該系統(tǒng)進行自適應來預測的非限制性臨結果現(xiàn)可選自下組：包括但不限于，完全應答(CR)、部分應答(PR)、病情穩(wěn)定(SR)、無應答(NR)、藥物不良反應(ADR)和藥物毒性。在使用該醫(yī)療信息系統(tǒng)時，最終用戶可以是醫(yī)務人員或是對象本人。在一些情況下，最終用戶來自制藥公司。

在一個方面，該系統(tǒng)的處理器計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置來作為評估所述對象的離散臨床結果的概率的方式。

在另一個方面，該系統(tǒng)的輸入裝置包括觸摸屏。在需要時，該輸入系統(tǒng)可包括數(shù)據(jù)輸入入口或鍵盤。輸入到系統(tǒng)的、由系統(tǒng)處理的或由系統(tǒng)作為輸出發(fā)送的對象數(shù)據(jù)可以是文本的、數(shù)字的或是類別。在需要時，文本或數(shù)字信息是最終用戶要求的。

在一些情況下，對象數(shù)據(jù)代表體液中存在的至少一個生物學標志物的測定。在一些情況下，測量是由對象操作的現(xiàn)場護理裝置獲得的?？梢栽诓煌瑫r間點進行測量以產(chǎn)生概率空間內(nèi)的軌跡，其中所述軌跡代表所評估的臨床結果的時間系列。不同時間點可以覆蓋一段少于或約24小時的時期。

在另一個方面，該醫(yī)療信息系統(tǒng)包括帶有自動報警系統(tǒng)的輸出裝置。該自動報警系統(tǒng)可由最終用戶來編程。在需要時，該自動報警系統(tǒng)是根據(jù)用于臨床試驗的預定義協(xié)議來編程的。在另一個方面，該系統(tǒng)的輸出裝置響應于來自最終用戶的指令來發(fā)送對象數(shù)據(jù)和概率空間的所選部分。在又一個方面，輸出裝置所發(fā)送的信息被加密。在還有一個方面，輸出裝置所發(fā)送的信息代表在單個時間點對于所述對象的臨床結果的評估。輸出裝置所發(fā)送的信息可代表所評估的臨床結果的時間系列。

在另外一個方面，該系統(tǒng)的輸入裝置和/或輸出裝置包含可遠程訪問網(wǎng)絡的用戶界面。

在又一個方面，該醫(yī)療信息系統(tǒng)包括網(wǎng)絡。

在又一個方面，該系統(tǒng)的存儲元件存儲與至少一個生物學標志物有關系的多個對象的歷史參考數(shù)據(jù)。在需要時，存儲在存儲元件中的數(shù)據(jù)選自下列類別：包括病理、解剖、治療選項、治療結果、藥理學參數(shù)、藥物動力學參數(shù)、心理學參數(shù)和基因組信息。數(shù)據(jù)庫可以是公共數(shù)據(jù)庫、內(nèi)部數(shù)據(jù)庫。

該醫(yī)療信息系統(tǒng)的最終用戶可以是醫(yī)療服務提供者，包括但不限于健康維護組織(HMO)。

本發(fā)明還提供了一種表征對象的臨床結果的概率的方法。該方法包括下列步驟：(a)構造由一組離散臨床結果定義的概率空間，其中每一個臨床結果由至少一個生物學標志物的統(tǒng)計分布來表征；(b)獲得對應于至少一個生物學標志物的對象數(shù)據(jù)；并且(c)計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，從而表征所述對象的臨床結果的概率。

還提供了一種表征對象的臨床結果的方法，包括：(a)在服務器內(nèi)構造概率空間，其中該概率空間是由一組離散的臨床結果來定義的，每一個臨床結果由至少一個生物學標志物的統(tǒng)計分布來表征；(b)將對象的數(shù)據(jù)輸入到服務器，所述數(shù)據(jù)對應于至少一個生物學標志物；并且(c)計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，從而表征對象的臨床結果。在一些實施方式中，在實施本方法時，在不同時間點重復至少步驟b和c以產(chǎn)生概率空間內(nèi)的軌跡，其中所述軌跡表明臨床結果的發(fā)展的可能性。本方法可包括一旦評估或表征了所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置就向醫(yī)務人員或對象通知采取醫(yī)療行為的需要。在一些情況下，醫(yī)療行為涉及至少一個選自下組的行為：包括改變給予所述對象的現(xiàn)有治療劑的用量，給予不同的治療劑，以及給予治療劑的不同組合。對醫(yī)療行為的通知可以電子地發(fā)送，例如無線地發(fā)送。本方法還可包括下述步驟：一旦選擇了至少一個行為，則進行結果分析來評估所述所選行為的結果，并且自動更新所述對象的離散臨床結果的概率。

本發(fā)明還提供了一種包含計算機可讀指令的計算機可讀介質，該指令在被執(zhí)行時使得處理器：a)提供由一組離散臨床結果定義的概率空間，其中每一個臨床結果由至少一個生物學標志物的統(tǒng)計分布來表征；b)獲得對應于至少一個生物學標志物的對象數(shù)據(jù)；并且c)計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，來評估所述對象的臨床結果的概率。一般而言，該指令在軟件運行時環(huán)境中操作。在一個方面，該在被執(zhí)行時還使得處理器提供基于對概率空間中的對象數(shù)據(jù)的軌跡參數(shù)的評估的用戶定義報警條件，其中所述軌跡參數(shù)為速度、加速度、方向和位置中的至少一個。

在一個方面，本發(fā)明提供了一種預測需要醫(yī)療干預的醫(yī)學狀況的發(fā)生的方法，該方法包括：(a)測定對象中的第一組生物標志物的濃度，并且以給定頻率測定所述對象的一個或多個生理指標，其中第一組生物標志物被認為是對醫(yī)學狀況的預測；(b)根據(jù)(a)中的濃度測定，從第一組生物標志物中產(chǎn)生與醫(yī)學狀況的發(fā)生相關性更強的生物標志物子集和/或生物標志物的新測定頻率；以及(c)測定(b)的子集的濃度和/或遵循一個或多個生物標志物的新測定頻率，從而預測醫(yī)學狀況的發(fā)生。

在一些情況下，一方法還包括用多元統(tǒng)計軟件分析反映濃度和/或生理指標的數(shù)據(jù)。在一些情況下，生物學標志物存在于所述對象的生物樣品中。生物樣品可以稀釋合適的倍數(shù)，以確保例如檢測到合適的濃度水平范圍。

在本發(fā)明的另一個方面，一種監(jiān)測對象的敗血癥形成的方法包括：多次測定至少兩個選自下組的參數(shù)：(1)所述對象的體溫、(2)所述對象的蛋白C濃度、(3)所述對象的白細胞介素6(IL-6)濃度，以產(chǎn)生溫度趨勢、蛋白C趨勢和/或IL-6趨勢；并且其中體溫升高超出正常體溫、蛋白C濃度下降和/或IL-6濃度升高表明所述對象中的敗血癥形成。在一些方面，蛋白C降低和IL-6上升可表明所述對象中的敗血癥形成。在其他一些方面，蛋白C降低和IL-6上升以及體溫升高超過正常體溫可表明所述對象中的敗血癥形成。在一些情況下，所述對象中IL-6濃度升高至少約10倍表明所述對象中的敗血癥形成。在又一個情況下，所述對象中IL-6濃度升高至少約100倍表明所述對象中的敗血癥形成。本方法還可包括一旦體溫升高超過正常體溫和/或蛋白C濃度降低，則提高測量IL-6濃度的頻率的步驟。例如，IL-6測量的頻率可被提高到每天一次、每12小時一次、每8小時一次、每6小時一次或每4小時一次。確定敗血癥的形成之后可以立即跟上合適的醫(yī)療干預。

本發(fā)明還描述了一種表征對象的醫(yī)學狀況的方法，包括：獲得第一組對象數(shù)據(jù)，包括來自對象的至少一個生物學標志物和至少一個生理參數(shù)；用獲得的第一組對象數(shù)據(jù)確定該對象的醫(yī)學狀況的概率；從醫(yī)學狀況的概率中選擇第二組對象數(shù)據(jù)；并且從該對象獲得第二組對象數(shù)據(jù)，從而表征該對象的醫(yī)學狀況。

在又一個方面，公開了一種表征對象的臨床狀況的周期性的方法，該方法包括：標識臨床相關狀況的一組生物標志物；獲得對應于所述一組生物標志物中的至少一個生物標志物的縱向對象數(shù)據(jù)，以獲得對象數(shù)據(jù)的趨勢；分析所述趨勢來標識至少一個生物標志物的周期性變化；測定趨勢的周期性變化的峰值測量值；并且表征該峰值從而表征臨床相關狀況的周期性。在一些情況下，分析步驟包括開發(fā)ARIMA模型來確定潛在模型中的差異滯后。差異滯后可以用于消除趨勢并且建立固定趨勢。在一些情況下，分析步驟包括計算自相關函數(shù)，并且測量步驟包括標識自相關函數(shù)中的統(tǒng)計上顯著的峰。在一些情況下，分析步驟包括計算頻譜密度，并且計算頻譜密度是用快速傅立葉變換來進行的。測量步驟可包括標識最大頻譜密度頻率的功率譜。

在本發(fā)明所述的一個方面，一種監(jiān)測對象對于治療的應答的方法包括獲得對應于臨床相關狀況的一組生物標志物中的至少一個生物標志物的縱向對象數(shù)據(jù)以獲得對象數(shù)據(jù)的趨勢，其中對象數(shù)據(jù)是從接收治療的對象獲得的；監(jiān)測趨勢的周期性；并且將周期性與對于對象接收的治療的應答對應起來。在一些情況下，治療為周期性給藥方案。在一些情況下，對治療的應答由趨勢的峰值水平的時間依賴行為來表征。在一些情況下，時間依賴行為是基本恒定的。在其他情況下，時間依賴行為是呈線性變化的。在又一些其他情況下，時間依賴行為是呈指數(shù)變化的。

在一個方面，本發(fā)明公開了一種表征接觸治療劑的臨床相關患者亞群的發(fā)病的方法，該方法包括：標識在血液樣品中作為治療劑的替代標志物的一組生物標志物；從接觸治療劑的患者群縱向測定一組生物標志物；在患者群的一組生物標志物的測定值的多元聚類空間中標識不同的聚類；以統(tǒng)計學方式確定不同聚類的分離速率，并測定不同聚類之間的距離；從患者群獲得患者信息以便對臨床相關亞群中的患者進行分類；并且將不同的聚類和臨床相關亞群進行比較以表征不同聚類的靈敏度和特異性來預測臨床相關亞群。在一些情況下，該方法還包括標識第二組生物標志物，該第二組生物標志物被配置成改進不同聚類的發(fā)病的表征來預測臨床相關亞群。在一些情況下，接觸治療劑的患者群是臨床試驗的參與者。在一些情況下，臨床試驗是劑量范圍試驗。在其他情況下，臨床試驗是適應性臨床試驗的一部分。適應性臨床試驗可被設計成表征最優(yōu)給藥方案，或可被設計成表征最優(yōu)應答人群。在一些情況下，測量距離的步驟包括測量不同聚類質心之間的馬氏(Mahalanobis)距離。在其他情況下，測量距離的步驟包括測量不同聚類之間的最近鄰居距離。在又一些其他情況下，測量距離的步驟包括測量不同聚類之間的歐氏(Euclidean)距離。在一些情況下，測量距離的步驟包括測量不同聚類之間的曼哈頓(Manhattan)距離。

通過引用的合并

本說明書中提到的所有出版物和專利申請在此以與每個單獨的出版物或專利申請專門且單獨地通過引用來合并相同的意義而通過引用合并于此。

附圖說明

本發(fā)明的許多特征都在所附的權利要求書中得以闡明。對本發(fā)明的特征和優(yōu)點的更好理解可以參照以下闡明了各說明性實施方式的詳細描述來獲得，在各實施例方式中使用了本發(fā)明的許多原理，并且附圖如下：

圖1示出了馬氏距離法的一般表示和代表性的橢圓。本圖還包括馬氏距離的數(shù)學方程式。

圖2示出了臨床結果的聚類分析結果的一個示例。

圖3是示出評估對象的臨床結果并向其分配概率的示例性方法的流程圖。

圖4示出了概率空間幾何表示的示例。

圖5示出了概率空間中對象的數(shù)據(jù)軌跡。

圖6是示出提醒用戶來評估對象的臨床結果的示例性方法的流程圖。

圖7顯示了建立臨床結果的概率空間的規(guī)則的方法。

圖8示出了概率空間的規(guī)則的圖形呈現(xiàn)。

圖9是示出實現(xiàn)數(shù)學模型來評估臨床結果的示例性方法的流程圖。

圖10是示出包含用于傳遞和處理醫(yī)療數(shù)據(jù)的服務器的示例性系統(tǒng)的流程圖。

圖11示出了本發(fā)明的系統(tǒng)的一個示例性實施方式，該系統(tǒng)尼能夠實時采集對象數(shù)據(jù)并且將信息實時發(fā)送給能夠將信息或數(shù)據(jù)轉換成生理相關上下文的服務器或系統(tǒng)。

圖12顯示了本發(fā)明的一個示例性系統(tǒng)，其中健康護理操作系統(tǒng)包括數(shù)據(jù)基礎架構、模型和算法、以及軟件應用程序。

圖13顯示了包含與某些類型的醫(yī)學狀況相關的生物學標志物的本體的示例性數(shù)據(jù)庫。

圖14示出了本發(fā)明的健康護理操作系統(tǒng)的示例性分層結構，其中中央操作系統(tǒng)能夠訪問數(shù)據(jù)基礎架構以及監(jiān)測裝置以獲得對象數(shù)據(jù)。

圖15顯示了本發(fā)明的一個示例性系統(tǒng)，其中分析數(shù)據(jù)庫可以接收來自一個數(shù)據(jù)庫的信息，該數(shù)據(jù)庫包含來自讀取器或盒數(shù)據(jù)庫、歷史數(shù)據(jù)庫、能包含由患者輸入的數(shù)據(jù)的患者數(shù)據(jù)庫、以及客戶數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)。

圖16示出了代表前列腺癌離散臨床結果的概率空間中的兩個對象的示例性軌跡。

圖17示出了代表形成敗血癥的對象的臨床結果的概率空間中的兩個對象的示例性軌跡。

圖18示出了代表使用胰島素增敏劑的糖尿病對象的醫(yī)學狀況的概率空間中的兩個對象的示例性軌跡。

圖19示出了以二維方式圖形地表示概率空間中的對象數(shù)據(jù)的軌跡的方法。

圖20示出了以二維方式圖形地表示概率空間中的對象數(shù)據(jù)的軌跡以及定義離散臨床結果的數(shù)據(jù)的位置的方法。

圖21顯示了基于對兩隊列臨床方案的蒙特卡羅模擬的聚類分析的動態(tài)亞群發(fā)生率。

圖22顯示了聚類調(diào)用統(tǒng)計數(shù)據(jù)對比假設的聚類數(shù)量的繪圖。

圖23示出了具有標志物空間分離的臨床效果的標志物，其是臨床研究終點的劑量的函數(shù)。

圖24顯示了示出兩個I型生物標志物隨時間的季節(jié)性的患者數(shù)據(jù)。

圖25顯示了生物標志物值的時間系列與化療遞送時間的關系。

圖26顯示了從隨時間測得的循環(huán)熱原水平計算的參數(shù)和/或到達高峰的時間之間的關系。

圖27是IL-1β濃度與時間點數(shù)字的關系。

圖28是IL1–β的樣品-樣品倍率變化與時間點數(shù)字的關系。

圖29是IL-6濃度與時間點數(shù)字的關系，其中患者4發(fā)生敗血癥。

圖30是IL-6的樣品-樣品倍率變化與時間點數(shù)字的關系，其中患者4發(fā)生敗血癥。

圖31日是TNF-α濃度與時間點數(shù)字的關系。

圖32是TNF–α的樣品-樣品倍率變化與時間點數(shù)字的關系。

圖33示出了具有發(fā)熱高峰并且沒有標志物下降的患者5的殘差圖。

圖34顯示了患者4的數(shù)據(jù)點，表明在達到發(fā)熱高峰前，蛋白C降低而IL-6上升。

圖35是Th1-Th2轉換和代表每個表型的細胞因子的示意圖。

圖36和圖37顯示了該系統(tǒng)采用一個方程式，該方程式用馬氏距離平方方程和貝葉斯概率來預測敗血癥。

圖38示出了在敗血癥試驗中患者的多個標志物蛋白對比時間的圖表。

圖39示出了同一患者中兩個特定標志物(蛋白C和C反應蛋白)的二元時間進程。

具體實施方式

在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種表征對象的臨床結果的概率的方法。方法包括下列步驟，(a)構造由一組離散臨床結果定義的概率空間，其中每一個臨床結果由至少一個生物學標志物的統(tǒng)計分布來表征；(b)獲得對應于至少一個生物學標志物的對象數(shù)據(jù)；并且(c)計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，從而表征所述對象的臨床結果的概率。

在實施本發(fā)明的方法時，通常采用一組與給定臨床結果相關的生物學標志物(本發(fā)明中也稱為生物標志物)。為了改善數(shù)學計算的可靠性和準確性，根據(jù)從與臨床結果相關的數(shù)據(jù)的多元統(tǒng)計來選擇生物標志物，該臨床結果可以是例如疾病或醫(yī)療過程。在一些實施方式中，進行判別分析來確定與特定醫(yī)療臨床記過最相關的生物標志物。

在一個方面，本發(fā)明提供了一種預測需要醫(yī)療干預的醫(yī)學狀況的發(fā)生的方法，該方法包括：(a)測定對象中存在第一組生物標志物的濃度，并且以給定頻率測定所述對象的一個或多個生理指標，其中第一組生物標志物可以預測醫(yī)學狀況；(b)根據(jù)(a)中濃度測定，從第一組生物標志物中產(chǎn)生一個與醫(yī)學狀況的發(fā)生相關性更強的生物標志物子集和/或生物標志物的新測定頻率；以及(c)測定(b)的子集的濃度和/或遵循一個或多個生物標志物的新測定頻率，從而預測醫(yī)學狀況的發(fā)生。

以幾何學方式對特定醫(yī)學狀況的多個離散臨床結果(有時稱為醫(yī)療結果)繪圖。選擇一組最能代表每個臨床結果的生物標志物的值。使用本發(fā)明所述的數(shù)學方法，每個離散臨床結果的類型分配的概率可被分配給任意一組觀察到的生物標志物的值。然后可以通過在多個離散臨床結果定義的幾何空間內(nèi)標繪任意一組觀察到的生物學標志物的值的概率，來構造概率空間。

模型構建

在一些情況下，數(shù)學建模描述了系統(tǒng)的動態(tài)狀態(tài)。在一些情況下，該模型采用了代表結果參數(shù)、生物標志物和藥物濃度等隨時間的方程式的系統(tǒng)。這些方程式可以簡單到足以用閉合式解出，從而產(chǎn)生一個算法公式。然而，在一些情況下，人類疾病模型可以過于復雜而不允許有簡單的閉合式解。在一些情況下，如本發(fā)明所述的解法可以是隨時間向前投影數(shù)值解，也稱為預測性生物模擬。

聚類分析的目的是將觀察資料分組成聚類，使得每一個聚類就聚類變量而言盡可能的同源?；谒R別的生物標志物，可以采用任何傳統(tǒng)聚類算法來確定的一組離散臨床結果。除了判別函數(shù)分析外，存在許多這樣的算法，例如“單連鎖(Single Linkage)”、“完全連鎖(Complete Linkage)”、“K均值”、“Ward法”或“質心法”。此外，可以用“決策樹”來標識聚類。這些算法是熟悉本領域任何人所熟知的，并且可以在如SAS和SPSS等標準統(tǒng)計學套裝中找到。聚類算法將類似的對象分組在一起，并且將不相似的對象分在不同的組中。

用來標識樣品群中相似對象的類型的多元統(tǒng)計學也可用于構建合適的模型。目前采用的技術包括但不限于，判別函數(shù)分析(DFA)、分層聚類分析、因子分析(其中假設潛在模型或關系)、自組織映射(SOM)、支持矢量機(SVM)以及神經(jīng)網(wǎng)絡。每一個都是采用多元描述符矢量的模式識別技術，其中對象為同類成員，以便更全面地管理適應性臨床試驗。

估算模型參數(shù)空間的其他技術包括一些常規(guī)方法，例如圖形方法和基于梯度的非線性優(yōu)化(Mendes和Kell,1998)。圖形方法通常應用于可以轉換為線性回歸問題的那些問題，并且通常不適用于閉環(huán)學習，因為他們在每一步都需要人的干預。基于梯度的非線性優(yōu)化方法沒有這樣的限制，但是它需要有關參數(shù)估值的誤差函數(shù)的信息。因此它通常收斂到局部最小值。包括遺傳算法、進化規(guī)劃、遺傳規(guī)劃和他們的變體(Back等人,1997；McKay等人,1997；Edwards等人,1998)的進化算法已經(jīng)用于克服這些限制。

在一些情況下，為了最好地說明生物系統(tǒng)的動力學，上述方程式系統(tǒng)可包含計算固定時間段中生物體的變化速率的常微分方程式。這些定量是在分析時刻的系統(tǒng)狀態(tài)的函數(shù)，并且包括系統(tǒng)中會影響變化速率的所有其他實體的項。

在許多情況下，如本發(fā)明所述，在血液中發(fā)現(xiàn)感興趣的生物實體包括但不限于循環(huán)蛋白。在建?？臻g內(nèi)，每個生物實體的時間變化速率稱為導數(shù)，并且被量化為在時域內(nèi)生物實體濃度曲線的瞬時斜率。

可以計算每個選定取樣時間點處任何選定的目標生物實體的值，以及在取樣空間內(nèi)每個實體的變化速率。這會產(chǎn)生對于單位導數(shù)的每一個生物實體的點估值，包括但不限于每個單位時間內(nèi)濃度的變化。

在一些情況下，一方法可以使用兩個點斜率以及通過最后K個觀察值的K點模型擬合回歸方程式來估算一階、二階和高階導數(shù)，例如：

dP(t)/dt＝f(P(t),{其他蛋白、細胞類型等},模型參數(shù))

其中P(t)是給定蛋白濃度，其是時間的函數(shù)。其中f是P(t)以及影響特定蛋白濃度曲線的生物實體的函數(shù)，包括第二信號、細胞數(shù)量等等。并且模型參數(shù)是量化這些關系的方程式中的系數(shù)，例如包括產(chǎn)生速率和清除速率。該系統(tǒng)可以是線性或非線性的。

本機制的一個替代實施方式是一個實體系統(tǒng)，其中P(t)是蛋白矢量Π(t)＝[P₁(t),P₂(t),…P_N(t)]，N是被選擇來取樣的蛋白的數(shù)量，并且f(P,等)形成矩陣M(Π(t)；β(Π(t))。這些系統(tǒng)參數(shù)成為矢量β(Π(t))。

例如，在矢量Π(t)中每個P_j(t)的清除速率以該矢量形式獲得。β(Π(t))表征了矩陣M的函數(shù)系數(shù)。當β不依賴Π(t)或時間時，該系統(tǒng)是線性的。當β依賴t且隨著時間線性變化時，該系統(tǒng)是線性的并且其參數(shù)是時間依賴的。

在另一示例中，當清除速率隨時間變化并且能表示隨時間上調(diào)或下調(diào)時，該系統(tǒng)是非線性的。該系統(tǒng)用但不限于以下矢量方程式來表示：

dΠ(t)/dt＝M(Π(t)；β(Π(t))*Π(t)

在又一個示例中，生物學系統(tǒng)的動態(tài)狀態(tài)具有一特異性水平，其由示例性生物模擬系統(tǒng)獲得。系統(tǒng)中的每個實體都通常作用于其他實體的小子集。例如，蛋白2通過結合到活化效應細胞的細胞表面受體上改變了蛋白1的產(chǎn)生速率。蛋白2的濃度改變了蛋白1的產(chǎn)生速率。當有第三蛋白作用于蛋白2的產(chǎn)生時，蛋白1的產(chǎn)生速率間接依賴于蛋白2的產(chǎn)生水平。

最佳地代表這一生物模擬系統(tǒng)中的上述示例的方程式為：

dP₁/dt＝β₁₂P₂(t)

dP₂/dt＝-β₂₂P₂(t)+β₂₃P₃(t)

dP₃/dt＝0

在這些示例性方程式中，蛋白3的濃度是恒定的，并且蛋白1的產(chǎn)生速率是蛋白2水平的增函數(shù)，并乘以因子β₁₂>0。此外，蛋白2的水平是從系統(tǒng)中清除蛋白2的速率的函數(shù)，在這一情況下，以因子β₂₂>0成比例，并且在其產(chǎn)生中P₃(t)的作用以因子β₂₃>0來描述，并且由矢量(β₁₂,β₂₂，β₂₃)來參數(shù)化。一般情況下，任何三重矢量可用于產(chǎn)生蛋白1和2隨時間的任何軌跡族。蛋白3在該模型中是不變的，因為它的導數(shù)保持為0。

通過在監(jiān)測期間的每個時間點測量蛋白1和3，獲得P₁(t)和P₃(t)的值，以及dP₁/dt和dP₃/dt的估值。然后可以解出P₂(t)，并且將解約束為參數(shù)矢量(β^*₁₂,β^*₂₂，β^*₂₃)，這是由明確的代數(shù)方程式來定義的。P₂(t)和dP₂/dt的估值來自于基于來源于樣品的點估值的受限系統(tǒng)的狀態(tài)。這使得當模型軌跡可能在下一個樣品點時隨著時間向前投影，并且在動態(tài)反饋自校正系統(tǒng)中根據(jù)需要重新調(diào)整模型參數(shù)。

自校正機制和反饋系統(tǒng)可以在周期性采樣測量空間中實現(xiàn)，并且可以在每一個采樣間隔進行模型的精調(diào)和重新參數(shù)化。在每一次應用這一自校正方法后，可接受的參數(shù)矢量的空間應開始收斂到在預測軌跡中向前投影的患者特定矢量。

基于預測蛋白分布圖的縱向取樣來動態(tài)表征患者亞群的系統(tǒng)可利用這些信息作為1型生物標志物，以便向研究科學家驗證化合物象預期的那樣作用于靶標?；衔锏淖饔脵C制也可研究它是否如同預期那樣發(fā)揮作用。對亞群的動態(tài)發(fā)生的表征基于他們的行為和他們表現(xiàn)的蛋白分布圖。

在一個示例中，一個群體用測試化合物進行治療，而另一個群體是沒有處理的對照。如果治療的群體的蛋白分布圖與潛在假設的行為一致，假設涉及化合物的作用機制，蛋白分布圖可作為集合模式用作1型生物標志物。如果這個群體中的個體表現(xiàn)為在蛋白分布圖的方向和速率上都有相當?shù)淖兓?，可以調(diào)節(jié)較慢群體成員的劑量，并且可以相應改變試驗協(xié)議。

各種統(tǒng)計學分析可以用來構建概率空間或模型。圖1示出了在二維(多元)空間中由馬氏距離來測量的相似度的示例性表征。判定函數(shù)分析的結果通常為在分析數(shù)據(jù)集中每個對象的馬氏距離。以這種方式或相似的方式進行判定分析的方法是本領域熟練技術人員已知的。在該示例中，相對于彼此來標繪來自兩個電影庫變量(例如生物標志物)的數(shù)據(jù)。在分析集中的每一個患者由圖中的單個點來表示。每個患者的生物標志物配對模式和數(shù)據(jù)聚類的質心之間的距離計算為馬氏距離，并且在圖1中用橢圓表示，其中質心通?？梢员欢x為感興趣的空間內(nèi)所有獨立測量值的均值矢量。任何特定患者屬于本發(fā)明所述的聚類的概率與到該聚類的質心的距離成反比。以此方式，圖1的曲線圖上的馬氏距離橢圓用作兩組自變量之間相似度的測量值。該方法還通過基于在潛在聚類數(shù)據(jù)中觀察到的變化對特定患者分配分類分配的概率來說明合適的距離度量中的噪聲。因此，該方法可以說明在概率空間中的不確定性。

在傳統(tǒng)聚類中，通常從距離矩陣開始工作，該矩陣列出了要分類的每一對象對每一其他對象的相似度。如本領域熟練技術人員所知，該過程以創(chuàng)建距離矩陣開始。必須計算所有患者對之間的距離的三角矩陣。對象數(shù)據(jù)之間的每一個距離可以是所測量的生物標志物的函數(shù)。該函數(shù)可以采取總和或加權和的形式。給定變量的距離則是該變量的獨立觀察值之間的距離的總和。該總和也可以被加權。例如，每一對象聚類潛在地代表一個離散臨床結果。

距離矩陣度量可以包括計算統(tǒng)計學差異，例如馬氏距離、歐氏距離和曼哈頓距離。矩陣以統(tǒng)計學上嚴格的方式來表示多維空間中兩個多元模式的相似度。根據(jù)這些距離，將個體一起分組在一個聚類中。

圖2示出了定義離散臨床結果的示例性聚類方法。在該示例中，采用質心法來確定生物標志物數(shù)據(jù)模式的多個質心。每個質心基于所測得的生物標志物信息或者限定或屬于不同的一組離散臨床結果。在圖2中，醫(yī)學狀況的生物標志物模式的分類的示例包括部分應答類、無應答類、完全應答類和藥物不良反應類。每個數(shù)據(jù)點與其分入的類的質心相關。質心可以被設為最能代表該類的點。

在已經(jīng)構造了距離矩陣并且已經(jīng)由一組生物標志物定義了離散臨床結果后，可以通過應用說明數(shù)據(jù)的方差-協(xié)方差結構的度量來從多元分布(例如聚類)中構造概率空間。根據(jù)測得的距離，計算任何觀測到的生物標志物模式的分類分配的概率。所計算的任何獲得的生物標志物模式的概率定義了概率空間。

在需要時，通過貝葉斯計算來進行概率測定。計算分類分配的概率的其他方法包括但不限于，Nelson-Aalen估計、普通最小二乘估計、加權最小二乘估計和極大似然估計。另一種方法是采用決策樹分析，并且從測量值中確定導出規(guī)則的最終靈敏度和特異性。

圖3示出了構建用于評估醫(yī)學狀況的數(shù)學模型的本發(fā)明的示例性方法。根據(jù)醫(yī)學狀況的先前歷史，用戶(例如醫(yī)生)標識相關的一個或多個臨床結果。然后，利用生理狀況、化合物或藥物的作用方法和/或脫靶治療效果來幫助限定概率空間的邊界。

圖4示出了概率空間和限定概率空間邊界的離散臨床結果的圖形示例。每個數(shù)字代表一個不同的臨床結果。

與給定醫(yī)學狀況的臨床結果最為相關的生物標志物是用多元判定分析來標識的。根據(jù)與獨立數(shù)據(jù)最密切相關的離散臨床結果，對來自一組生物標志物的數(shù)據(jù)進行分類。

在用聚類分析和/或判定函數(shù)分析對數(shù)據(jù)集進行分類并且將其標識為臨床結果后，確定臨床結果的質心位置。對于每一個參照點或獨立生物標志物數(shù)據(jù)點，評估分類到每個參考臨床結果的概率。

當獲得來自一個別對象的數(shù)據(jù)對應于至少一個生物標志物時，該數(shù)據(jù)被輸入到數(shù)學模型中，并且確定它在概率空間內(nèi)的幾何位置。然后用距離度量來確定該對象數(shù)據(jù)相對于每個臨床結果的位置。在一個優(yōu)選實施方式中，該距離度量為馬氏距離。對于對象數(shù)據(jù)，該模型獲得對應于每一個離散臨床結果的距離度量。

使用統(tǒng)計學估計方法將多個距離度量轉換為對象數(shù)據(jù)的多個概率。多個概率中每一個概率對應于一個離散臨床結果。在一個實施方式中，統(tǒng)計學估計為貝葉斯估計。多個概率用作在幾何概率空間中對象數(shù)據(jù)的坐標，例如圖4中所示。對象數(shù)據(jù)在概率空間中的位置是對該對象的醫(yī)學狀況的評估。

規(guī)則可由用戶(例如醫(yī)務人員)分配給概率空間內(nèi)的任一點。規(guī)則可以引導用戶理解對象當前的醫(yī)學狀況，并且引導用戶選擇行動過程。

本發(fā)明描述的方法可以在對象觀察期間的任何時間點執(zhí)行。對象數(shù)據(jù)可以在各個時間點獲得。然后可用如本發(fā)明所述的數(shù)學方法來計算對象數(shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置?？梢灾貜瞳@得并計算對象數(shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置的步驟，以產(chǎn)生在概率空間內(nèi)的軌跡，其中所述軌跡表明所評估的臨床結果的時間系列。

軌跡

隨著醫(yī)學狀況發(fā)展，通常由醫(yī)務人員來監(jiān)控對象?？梢酝ㄟ^進行一系列的測試來執(zhí)行監(jiān)控。因為測試方法和例如現(xiàn)場護理微流體裝置等裝置變得更加可靠和容易獲得，所以可以在多個時間點獲取并且處理來自患者的數(shù)據(jù)。所獲得的數(shù)據(jù)的序列結構常常是時間系列或一組縱向數(shù)據(jù)，但是也可以是反映與時間沒有特定關系的順序發(fā)生的變化的數(shù)據(jù)。該系統(tǒng)不要求時間或序列值是等距的。事實上，時間參數(shù)可以是隨機變量本身。

在一些實施方式中，獲得對象數(shù)據(jù)的時間系列是至少6小時、24小時、48小時、72小時或96小時。在其他實施方式中，該時間系列可以是至少7天、30天、60天、90天、180天或更多天。該時間系列也可以是一段幾年的系列。

縱向數(shù)據(jù)提供了對醫(yī)學狀況或治療的進展的有價值的觀點。然而，隨著測試項目的數(shù)量增加，分析縱向數(shù)據(jù)的復雜性增加?？赡茏兊梅浅ｋy以理解或確定關于醫(yī)學狀況或治療的相關數(shù)據(jù)。

從對象獲取的縱向數(shù)據(jù)可以分組為矢量或軌跡來評估醫(yī)學狀況。矢量在幾何上被定義為箭頭，其中尾部是初始點而頭部是終止點。矢量的分量可涉及地理坐標系統(tǒng)，例如經(jīng)度和緯度。作為具體示例，導航廣泛使用矢量來定位目標，并且確定飛機和船舶的移動方向。

物理和工程領域可能是矢量分析的最常見用戶，并且刺激了許多數(shù)學研究。在力學領域，矢量分析目標包括運動方程式，包括位置、速度、方向和加速度；重心；慣性矩；力，例如摩擦力、壓力和附著力；電磁場和引力場。

速度，即位置的時間變化率，是速度(矢量長度)和方位(矢量方向)的組合。加速度是另一個常見的矢量，其是速度的時間變化率。速度和加速度都是通過矢量分析中獲得的，這是對矢量的性質和/或行為的數(shù)學判定。

與醫(yī)學狀況相關的縱向對象數(shù)據(jù)的矢量分析可用于理解醫(yī)學狀況并且在統(tǒng)計上確定離散臨床結果。

例如，可通過標繪個體的生物標志物數(shù)據(jù)來觀察個體的正常狀況。穩(wěn)定的、正常的狀況可以位于該圖的一部分中。

個體的正常狀況可以因給予藥物或醫(yī)學狀況的變化而打亂。在給予藥物的效果下，個體的正常狀況會變得不穩(wěn)定并且從圖上的其原始位置移動到圖中的新位置。當停止給予藥物或者藥效結束時，個體的正常狀況可以再次被打亂，這會導致正常狀況在圖中的另一次移動。當停止給予藥物或是藥效結束時，個體的正常狀況可回到給予藥物前它在圖中的原始位置上，或是與藥物處理前的第一位置和藥物處理后的第二位置不同的一個新的或第三位置上。

在一些情況下，生物標志物值可以變化很快，導致標準取樣(例如實驗室測試)會錯過值的很大變化。在一個示例中，當患者正使用藥物或是藥物臨床試驗的成員時，很快發(fā)生敗血癥。很多時候不能看到關于患者的醫(yī)學狀況的早期暗示，因為目前的測試程序不夠快。目前的測試程序在一段短時間內(nèi)也不夠靈活，因此如果需要在一段短時間內(nèi)(例如4小時)測試患者的不同的生物標志物值或生理參數(shù)，常常無法接收到測試結果。

生物標志物值會發(fā)生大的變化，從而由于裝置的量程導致只采用一個樣品稀釋水平的常規(guī)實驗室方法不能對分析物進行測量。通常，采用延伸一個范圍的多重稀釋范圍的更精密的實驗室方法也會承受不了生物標志物值的巨大變化(例如超過1000倍)。如果重復稀釋來獲得合適的范圍，在很多情況下，在獲得測試的結果前可能已經(jīng)過去了24小時。如上所述，本發(fā)明的系統(tǒng)或方法可以按接近實時的方式來報告結果，所以醫(yī)務人員有能力從所獲得的生物標志物值中按照需要來改變醫(yī)療行為過程。例如，當測試之間分析物的上升增加100倍、200倍、500倍、1000倍、10000倍或更高時，除了改變分析物的測量頻率之外，還可以提高用于下一個樣品的稀釋水平(例如100倍、200倍、500倍、1000倍、10000倍或更高)。

在本發(fā)明的一個方面，一種監(jiān)測對象敗血癥形成的方法包括：多次測定至少兩個選自下組的參數(shù)：(1)所述對象的體溫、(2)所述對象的蛋白C濃度、(3)所述對象的白細胞介素6(IL-6)濃度，以產(chǎn)生一個溫度趨勢、蛋白C趨勢和/或IL-6趨勢；以及其中溫度升高超出正常體溫、蛋白C濃度下降和/或IL-6濃度升高表明所述對象中的敗血癥形成。蛋白C降低后IL-6上升表明所述對象中的敗血癥形成。蛋白C降低后IL-6上升并且溫度升高超過正常溫度表明所述對象中的敗血癥形成。在一些情況下，所述對象中IL-6濃度升高至少約10倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、10000倍、500000倍或更多表明所述對象中的敗血癥形成。在又一個情況下，所述對象中蛋白C濃度降低至少約10倍、100倍、200倍、500倍、1000倍或更多表明所述對象中的敗血癥形成。

在一個示例中，當接受化療的患者在家沒有發(fā)生重大事件時，可降低分析物的測量頻率。在一些情況下，系統(tǒng)可以根據(jù)前面的結果來提示用戶采取合適的行為。

在一些情況下，本發(fā)明所述的方法和系統(tǒng)允許在小到幾天的時間范圍內(nèi)監(jiān)測對象的健康狀態(tài)或醫(yī)學狀況。例如，可以通過縱向取樣的血液來監(jiān)測疾病過程的進展和病理生理學、對于治療的應答、以及在接觸藥物后可能的不良副作用發(fā)作。從這些樣品中，可以建立關鍵循環(huán)生物標志物的分布圖。特定生物標志物可根據(jù)例如但不限于對疾病過程及其分子病理生理學的了解、給定化合物的作用機制、及其所觀察到的效果分布圖。

圖5示出了與前面所述的相似的縱向數(shù)據(jù)移動的表示。在每一個時間點(T＝0到T＝9)，數(shù)據(jù)點被標繪在概率空間中。從一個點行進到下一個點的線是矢量。

可以通過研究個體的醫(yī)學狀況在概率空間內(nèi)的移動的幾個方面來幫助對個體的診斷。醫(yī)學狀況在其在圖中移動時所遵循的路徑的方向(例如角度和/或定向)可以幫助對給定臨床結果的診斷、預后和治療決策制定。醫(yī)學狀況在圖中的移動的速度和加速度也可以是診斷性的。并且，在獨立時間點處個體的醫(yī)學狀況的位置本身也可以是診斷性的

鑒于正常狀況在圖中的移動的方向和/或速度是診斷性的，可以使用正常狀況的初始移動的方向和/或速度來預測隨之發(fā)生的正常狀況的新位置；尤其是如果確立了在某個藥劑(例如藥物)的效果下，圖中只有在某幾個位置上個體的正常狀況是穩(wěn)定的。

然而，在本發(fā)明的一些方面，評估對象醫(yī)學狀況的診斷和預測由合格的醫(yī)務人員來執(zhí)行，并且數(shù)學模型提供了一種教育工具和資源。

圖6示出了實時地縱向應用數(shù)據(jù)模型的本發(fā)明的示例性方法。相關生物標志物和對應于不同生物標志物模式的離散臨床結果是從歷史數(shù)據(jù)預先確定的。然后從對象獲得數(shù)據(jù)，并且測量對應于每個相關生物標志物的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)優(yōu)選用現(xiàn)場護理微流體裝置從對象獲得，然而，也可用任何方式獲得。每次獲得數(shù)據(jù)時，計算相對于從歷史數(shù)據(jù)的聚類分析獲得的每一個質心的距離度量(例如馬氏距離)。質心代表從歷史數(shù)據(jù)確定的離散臨床結果。

跟隨如圖6中的流程圖，對于每個個體隨時間的數(shù)據(jù)集，計算數(shù)據(jù)屬于每個臨床結果的概率。該概率用諸如貝葉斯估計等統(tǒng)計估計過程從距離度量中計算。根據(jù)該組計算的概率，將對象數(shù)據(jù)的每個時間點的位置分配到概率空間。對每個時間點重復該計算。

然后，通過鏈接相鄰的時間點來創(chuàng)建軌跡或矢量。可以計算矢量的距離、方向、速度和加速度，并且對其進行標繪以供顯示或審閱。如果用戶(例如醫(yī)生)認為數(shù)據(jù)具有重大意義，則用戶可以激活警報或預警系統(tǒng)并且相應地改變治療或監(jiān)測醫(yī)學狀況的行為過程。在調(diào)整了行為過程之后，可以重復評估對象的醫(yī)學狀況的步驟，以繼續(xù)監(jiān)測對象的軌跡。

圖7示出了為評估對象的醫(yī)學狀況或在進行該評估后開發(fā)警報或早期預警系統(tǒng)的本發(fā)明的示例性方法。通過多元統(tǒng)計學計算，如圖6所示的方法來獲得對象的醫(yī)學狀況的軌跡和對應于該軌跡的信息(例如速度或加速度)。為了分析從數(shù)學分析中獲得的信息，合格的醫(yī)務人員(例如醫(yī)生)可以建立根據(jù)來自個體對象的生物標志物模式的測定來激活警報或預警系統(tǒng)的準則。

該方法允許每個個人用戶根據(jù)個人用戶的優(yōu)先級來定義他們認為合適的值和一組標準。應該了解，每個用戶或醫(yī)生對每個醫(yī)學狀況的看法不同，并且圖7的示例方法考慮到了這些差異。

本發(fā)明的一個示例性方法向每個離散臨床結果分配進度線。進度線可代表對象經(jīng)歷的醫(yī)學狀況的不同臨床標準。優(yōu)選地，進度線由個人用戶，例如醫(yī)務人員定位并且確定。用戶可根據(jù)對象病史、醫(yī)學狀況的歷史數(shù)據(jù)或個人經(jīng)驗來分配進度線的不同位置。圖8示出了概率空間的一個示例，其中規(guī)則用進度線來表示。例如，如果對象的軌跡符合如圖8所示的進度線之一，則可以激活報警或預警系統(tǒng)來通知用戶或對象。其他可能的結果包括但不限于，醫(yī)療數(shù)據(jù)的系統(tǒng)打印輸出，顯示信息的用戶界面，閃爍的燈、報警系統(tǒng)、警報、蜂鳴器、電子郵件、電話通信和尋呼機系統(tǒng)。警報系統(tǒng)不僅評估了對象的當前醫(yī)學狀況，也可引導用戶的行動過程。

當軌跡的一個或多個特征超過了由模型用戶確定的特定值時，可以激活警報或預警系統(tǒng)。然后用戶可以確定下一步行動來評估對象的醫(yī)學狀況。

在本發(fā)明的一個實施方式中，在評估或表征了對象數(shù)據(jù)在概率空間中的位置后可以通知醫(yī)務人員或對象需要采取醫(yī)療行動。通知的例子包括報警系統(tǒng)、警報、蜂鳴器、電子郵件、電話通信和尋呼機系統(tǒng)。

當本發(fā)明的方法通知對象的醫(yī)學狀況違背了醫(yī)務人員設定的規(guī)則時，醫(yī)務人員可采取醫(yī)療行動。醫(yī)療行動包括但不限于，對患者進行更多的測試、改變給予的治療劑的劑量、給予治療劑、終止給予治療劑、聯(lián)合治療、給予替代治療、將對象放置在透析機或心肺機上、以及給予止痛藥。在一些實施方式中，對象可以采取醫(yī)療行動。例如，糖尿病對象可以給予胰島素。

在采取或選擇了醫(yī)療行動后，可以進行結果分析來表征所選行動的結果。結果分析可以導致自動更新對象的離散臨床結果的概率。

與特定醫(yī)學狀況相關的任何臨床結果、成果或行動可以用作離散臨床結果。例如，離散臨床結果可以為普遍性的，例如有應答、無應答、部分應答以及敗血病，或者它們可以更特殊，例如藥物不良反應。此外，離散臨床結果可以是后遺癥、下游臨床相關事件或結果?？梢垣@得任何藥理學、病理生理學或病理心理學臨床結果的對象數(shù)據(jù)。對象數(shù)據(jù)可以在給予患者干預之前的第一時間段內(nèi)獲得，也可在給予患者干預之后的第二或更多的時間段內(nèi)獲得。干預可以包括藥物和/或安慰劑。干預可被認為具有影響特定醫(yī)學狀況發(fā)生的升高風險的傾向。干預可被認為具有使得特定醫(yī)學狀況發(fā)生的升高的風險降低的傾向。特定的醫(yī)學狀況可以是不想要的副作用。干預可包括給予藥物，并且其中藥物具有使得特定醫(yī)學狀況的風險升高的傾向，特定的醫(yī)學狀況可以是不想要的副作用。

醫(yī)學狀況包括但不限于，藥理、病理、生理和心理狀況。例如，異常、痛苦、不安、反常、焦慮、病因、疾病、紊亂、病癥、不適、虛弱、病痛、問題或不適，并可包括積極的醫(yī)療狀況，例如生育、懷孕和男性脫發(fā)延遲或逆轉。特定的醫(yī)學狀況包括但不限于，神經(jīng)退行性疾病、生育系統(tǒng)疾病、心血管疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、癌癥、細菌和病毒感染、糖尿病、關節(jié)炎和內(nèi)分泌疾病。其他醫(yī)學狀況包括但不限于，紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位、多發(fā)性硬化癥、中風、阿爾茲海默癥、帕金森氏病、亨廷頓氏癥、朊病毒疾病、肌萎縮側索硬化癥(ALS)、缺血、動脈硬化、心肌梗死的風險、高血壓、肺動脈高壓、充血性心力衰竭、血栓、I或II型糖尿病、肺癌、乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、腦癌、實體瘤、黑色素瘤、脂質代謝疾病、HIV/艾滋病、包括甲肝、乙肝和丙肝等肝炎、甲狀腺疾病、異常老化、以及任何其他疾病或病癥。

生物學標志物

生物學標志物，在本發(fā)明中也稱為生物標志物，根據(jù)本發(fā)明，包括但不限于，藥物，前藥、藥物制劑、藥物代謝物、例如表達的蛋白和細胞標志物等生物標志物、抗體、血清蛋白、膽固醇、多糖、核酸、生物分析物、生物標志物、基因、蛋白或激素，或其任意組合。在分子水平，生物標志物可以是多肽、糖蛋白、多糖、脂類、核酸、以及其組合物。

特別感興趣的是與特定疾病或疾病的特定階段相關聯(lián)的生物標志物。這樣的生物標志物包括但不限于那些與自身免疫疾病、肥胖、高血壓、糖尿病、神經(jīng)和/或肌肉退行性疾病、心臟病、內(nèi)分泌疾病、或其任意組合相關聯(lián)的生物標志物。

感興趣的還有在一種或多種身體組織中豐度存在差異的生物標志物，所述組織包括心、肝、前列腺、肺、腎、骨髓、血、皮膚、膀胱、腦、肌肉、神經(jīng)，以及所選的受到各種疾病影響的組織，這些疾病例如不同種類的癌癥(惡性或非轉移性)、自身免疫疾病、炎性或退行性疾病。

感興趣的還有能指示微生物的分析物。示例性微生物包括但不限于細菌、病毒、真菌和原生動物。從對象獲得的其他生物標志物還包括選自下組的血生病原體，包括但不限于，表皮葡萄球菌、大腸埃希氏菌、耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌(MSRA)、金黃色葡萄球菌、人葡萄球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌、頭狀葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌、模仿葡萄球菌、，肺炎鏈球菌和白色念珠菌。

生物標志物還包括選自下組的各種性傳播疾病：淋病(淋病奈瑟球菌)、梅毒(梅毒螺旋體)、結膜菌(Clamyda tracomitis)、非淋菌性尿道炎(解脲尿枝原體)、酵母感染(白色念珠菌)、軟性下疳(杜克雷嗜血桿菌)、滴蟲病(陰道毛滴蟲)、生殖器皰疹(I和II型HSV)、HIV I、HIV II、和甲型、乙型、丙型和庚型肝炎、以及由TTV引起的肝炎。

生物標志物包括各種呼吸道病原體，包括但不限于，銅綠假單胞菌、耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌(MSRA)、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌、副流感嗜血桿菌、大腸埃希氏菌、糞腸球菌、粘質沙雷氏菌、副溶血性嗜血桿菌、陰溝腸球菌、白色念珠菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、弗氏檸檬酸桿菌、糞腸球菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、熒光假單胞菌、腦膜炎奈瑟氏菌、釀膿鏈球菌、卡氏肺囊蟲、肺炎克雷伯菌、侵肺軍團菌、肺炎支原體和結核桿菌。

下面列出了根據(jù)本發(fā)明的另外的示例性標志物：茶堿、CRP、CKMB、PSA、肌紅蛋白、CA125、黃體酮、TxB2、6-酮-PGF-1α、以及茶堿、雌甾二醇、黃體形成激素、高靈敏度CRP、甘油三酯、類胰蛋白酶、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、膽固醇、IGFR。

示例性肝臟標志物包括但不限于，精氨酸酶1(肝型)、甲胎蛋白(AFP)、堿性磷酸酶、丙氨酸轉氨酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)、蛋白C和膽紅素。

示例性腎臟標志物包括但不限于、TNF-α受體、胱抑素C、Lipocalin型尿前列腺素D合成酶(LPGDS)、肝細胞生長因子受體、多囊蛋白2、多囊蛋白1、纖囊素(Fibrocystin)、尿調(diào)節(jié)蛋白、丙氨酸、氨基肽酶、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、白蛋白和視黃醇結合蛋白(RBP)。

示例性心臟標志物包括但不限于，肌鈣蛋白I(TnI)、，肌鈣蛋白T(TnT)、CK、CKMB、肌球蛋白、脂肪酸結合蛋白(FABP)、CRP、D二聚體、S-100蛋白、BNP、NT-proBNP、PAPP-A、髓過氧化物酶(MPO)、糖原磷酸化酶同工酶BB(GPBB)、凝血酶激活的纖溶抑制劑(TAFI)、纖維蛋白原、缺血修飾白蛋白(IMA)、心肌營養(yǎng)素-1和MLC-I(肌球素輕鏈-I)。

示例性胰腺標志物包括但不限于、胰島素、淀粉酶、胰腺炎相關蛋白(PAP-1)和再生素蛋白(REG)。

示例性肌肉組織標志物包括但不限于肌肉生長抑素。

示例性血液標志物包括但不限于促紅細胞生成素(EPO)。

示例性骨標志物包括但不限于交聯(lián)的骨I型膠原的N-端肽(NTx)、骨膠原的羧基端交聯(lián)端肽、賴氨酰-吡啶啉(脫氧吡啶啉)、吡啶啉、抗酒石酸酸性磷酸酶、I型前膠原C前肽、I型前膠原N前肽、骨鈣素(骨鈣蛋白)、堿性磷酸酶、組織蛋白酶K、COMP(軟骨寡聚基質蛋白)、護骨素、骨保護素(OPG)、RANKL、sRANK、TRAP5(TRACP 5)、成骨細胞特異性因子1(OSF-1，多效生長因子)、可溶性細胞粘附分子、sTfR、sCD4、sCD8、sCD44和成骨細胞特異性因子2(OSF-2，骨膜素)。

在一些實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的標志物為疾病特定的。示例性癌癥標志物包括但不限于，PSA(總前列腺特異性抗原)、肌酐、前列腺酸性磷酸酶、PSA復合物、前列腺特異性基因-1、CA 12-5、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、hCG(人絨毛膜促性腺激素)、抑制素、卵巢CAA C1824、CA 27.29、CA15-3、乳腺CAA C1924、Her-2、胰腺CA19-9、癌胚抗原、胰腺CAA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、血管抑素、DcR3(可溶性誘騙受體3)、內(nèi)皮抑素、EP-CAM(MK-1)、游離免疫球蛋白輕鏈κ、游離免疫球蛋白輕鏈λ、Herstatin、嗜鉻粒蛋白A、腎上腺髓質素、整合素、表皮生長因子受體、表皮生長因子受體酪氨酸激酶、腎上腺髓質素原N端20肽、血管內(nèi)皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子受體、干細胞因子受體、c-kit/KDR、KDR和中期因子。

示例性傳染病標志物的例子包括但不限于病毒血癥、菌血癥、敗血癥、PMN彈性蛋白酶、PMN彈性蛋白酶/α1-PI復合物、表面活性蛋白D(SP-D)、HBVc抗原、HBVs抗原、HBVc抗體、HIV抗體、抑制型T細胞抗原、T細胞抗原比、輔助性T細胞抗原、HCV抗體、熱原、p24抗原、胞壁酰二肽。

示例性糖尿病標志物包括但不限于C肽、血紅素A1c、糖化白蛋白、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)、1,5–脫水葡萄糖醇、抑胃多肽、胰島素、葡萄糖、血紅蛋白、ANGPTL3和4。

示例性炎癥標志物包括但不限于類風濕因子(RF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、抗核抗體(ANA)、C-反應蛋白(CRP)、克拉拉細胞蛋白(子宮珠蛋白)。

示例性過敏標志物包括但不限于，總IgE和特異性IgE。

示例性自閉癥標志物的例子包括但不限于，銅藍蛋白、金屬硫蛋白、鋅、銅、B6、B12、谷胱甘肽、堿性磷酸酶、以及載脂蛋白-堿性磷酸酶的活化。

示例性凝血病癥標志物包括但不限于，β-血小板球蛋白、血小板因子4、血管性假性血友病因子。

在一些實施方式中，標志物可以是治療特定的。COX抑制劑包括但不限于TxB2(Cox-1)、6-酮-PGF-1α(Cox 2)、11-脫氫-TxB-1a(Cox-1)。

本發(fā)明的其他標志物包括但不限于，瘦素、瘦素受體和降鈣素原、腦S100蛋白、P物質、8-異-PGF-2α。

示例性衰老標志物包括但不限于，神經(jīng)元特異性烯醇酶、GFAP和S100B。

示例性營養(yǎng)狀況標志物包括但不限于，前白蛋白、白蛋白、視黃醇結合蛋白(RBP)、轉鐵蛋白、?；碳さ鞍?ASP)、脂聯(lián)素、刺鼠相關蛋白(AgRP)、血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4，F(xiàn)IAF)、C-肽、AFABP(脂肪細胞脂肪酸結合蛋白，F(xiàn)ABP4)、?；碳さ鞍?ASP)、EFABP(表皮脂肪酸結合蛋白，F(xiàn)ABP5)、腸高血糖素、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-2、饑餓激素、胰島素、瘦素、瘦素受體、PYY、RELMs、抵抗素和sTfR(可溶性轉鐵蛋白受體)。

示例性脂代謝標志物包括但不限于(幾個)載脂蛋白-脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白-B、載脂蛋白-C-CII、載脂蛋白-D、載脂蛋白-E。

示例性凝血狀態(tài)標志物包括但不限于，因子I：纖維蛋白原；因子Ⅱ：凝血酶原；因子III：組織因子；因子IV：鈣；因子V：促凝血球蛋白原；因子VI；因子VII：轉變加速因子前體；因子VIII：抗溶血因子，因子IX：克里斯馬斯因子；因子X：斯圖爾特-普勞爾因子；因子XI：血漿凝血激酶前質；因子XII：哈格曼因子，因子XIII：纖維蛋白穩(wěn)定因子；激肽釋放酶原；高分子量激肽原；蛋白C；蛋白S；D二聚體；組織纖溶酶原激活劑；纖溶酶原；α2-抗纖溶酶；纖溶酶原激活因子抑制劑1(PAI1)。

示例性單克隆抗體包括EGFR、ErbB2和IGF1R的單克隆抗體。

示例性酪氨酸激酶抑制劑包括但不限于Ab1、Kit、PDGFR、Src、ErbB2、ErbB 4、EGFR、EphB、VEGFR1-4、PDGFRb、FLt3、FGFR、PKC、Met、Tie2、RAF和TrkA。

示例性絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑包括但不限于AKT、Aurora A/B/B、CDK、(泛)CDK、CDK1-2、VEGFR2、PDGFRb、CDK4/6、MEK1-2、mTOR和PKC-β。

GPCR目標包括但不限于組胺受體、血清素受體、血管緊張素受體、腎上腺素受體、毒蕈堿乙酰膽堿受體、GnRH受體、多巴胺受體、前列腺素受體、和ADP受體。

在一個單獨的實施方式中，本發(fā)明的方法采用了能用于評估治療劑功效和/或毒性以及藥劑對醫(yī)學狀況的作用的藥理學參數(shù)。出于本發(fā)明的目的，“治療劑”旨在包括具有治療效用和/或潛力的任何物質。這些物質包括但不限于，生物或化學化合物，例如簡單的或復雜的有機或無機分子、肽、蛋白(例如抗體)或多核苷酸(例如反義多核苷酸)?？梢院铣纱罅康幕衔?，例如，如多肽和多核苷酸等多聚物，以及基于各種核心結構的合成有機化合物，并且這些也都包括在術語“治療劑”中。此外，各種天然來源可提供供篩選的化合物，例如植物或動物提取物等等。應該理解，盡管不是一直明確指出，但藥劑可以單獨使用或與另一個藥劑聯(lián)用，這具有與發(fā)明性篩選所確定的藥劑相同或不同的生物學活力。藥劑和方法也旨在與其他治療聯(lián)用。

方法的實現(xiàn)

可以理解，本發(fā)明描述的示例性方法和系統(tǒng)可以用各種形式的硬件、軟件、固件、專用處理器或其組合來實現(xiàn)。本發(fā)明的方法可以用軟件實現(xiàn)為有形地包含在一個或多個程序存儲設備上的應用程序。應用程序可以由包含合適體系結構的任何機器、裝置或平臺來執(zhí)行。還應該理解，因為附圖中描述的一些系統(tǒng)和方法優(yōu)選用軟件來實現(xiàn)，但取決于本發(fā)明編程的方式，系統(tǒng)組件(或過程步驟)之間的實際連接可以有差異。給予本發(fā)明的教導，相關領域的普通技術人員能夠預期或實行這些和類似的本發(fā)明的實現(xiàn)或配置。

圖9示出了構建用于評估對象的醫(yī)學狀況的模型和系統(tǒng)的處理流程。對象將個人信息輸入到數(shù)據(jù)庫中。同一或不同數(shù)據(jù)庫包含來自具有相似醫(yī)學狀況的其他對象的數(shù)據(jù)。來自其他對象的數(shù)據(jù)可以是來自公共或私人機構的歷史數(shù)據(jù)。來自其他對象的數(shù)據(jù)也可以是來自臨床研究的內(nèi)部數(shù)據(jù)。

對象可用各種方式或使用各種裝置來輸入數(shù)據(jù)。例如，可以使用現(xiàn)場護理微流體裝置在護理現(xiàn)場獲取生物標志物數(shù)據(jù)。然后將來自裝置的數(shù)據(jù)直接從該裝置傳遞到數(shù)據(jù)庫或處理器。計算機或數(shù)據(jù)輸入系統(tǒng)也可以將對象數(shù)據(jù)輸入到數(shù)據(jù)庫或處理器中。數(shù)據(jù)可以從另一個計算機或數(shù)據(jù)輸入系統(tǒng)自動獲得并且輸入到計算機中。將數(shù)據(jù)輸入到數(shù)據(jù)庫的另一個方法是使用例如鍵盤、觸摸屏、軌跡球、或鼠標等輸入裝置來直接將數(shù)據(jù)輸入到數(shù)據(jù)庫中。

數(shù)據(jù)庫是為了醫(yī)學狀況而開發(fā)的，其中相關臨床信息是通過通信網(wǎng)絡(例如因特網(wǎng))從一個或多個數(shù)據(jù)源過濾或挖掘的，數(shù)據(jù)源例如公共遠程數(shù)據(jù)庫、內(nèi)部遠程數(shù)據(jù)庫和本地數(shù)據(jù)庫。公共數(shù)據(jù)庫可包括大眾使用的在線免費臨床數(shù)據(jù)源，例如由美國衛(wèi)生和人類服務部提供的數(shù)據(jù)庫。例如，內(nèi)部數(shù)據(jù)庫可以是屬于特定醫(yī)院的私有內(nèi)部數(shù)據(jù)庫，或是提供臨床數(shù)據(jù)的SMS(共享醫(yī)療系統(tǒng))。本地數(shù)據(jù)庫可包括例如與離散臨床結果相關的生物標志物數(shù)據(jù)。本地數(shù)據(jù)庫可包括來自臨床試驗的數(shù)據(jù)。它也可包括臨床數(shù)據(jù)，例如溫度和實驗室信息、EKG結果、血液測試結果、患者調(diào)查的回答、或來自住院患者或內(nèi)部醫(yī)院檢測系統(tǒng)的其他項目。數(shù)據(jù)庫也可包括與至少一個生物學標志物有關系的多個對象成員的歷史參考數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)庫也可在各種市場有售的創(chuàng)作包來實現(xiàn)。

數(shù)據(jù)庫可在醫(yī)療信息系統(tǒng)的存儲單元中。

來自數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)可根據(jù)具體情況或醫(yī)學狀況或是一組診斷和情況來過濾和分類。例如，數(shù)據(jù)庫中的分類可以遵循標準國際診斷代碼(ICD-9編碼系統(tǒng))。醫(yī)學狀況可包括例如對象的身體狀態(tài)或是對象所患的疾病。

在一個實施方式中，存儲在數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)可以選自下列類別：病理學、解剖學、治療方案、治療結果、藥理學參數(shù)、藥物動力學參數(shù)、生理參數(shù)和基因組信息。

對象數(shù)據(jù)可與一唯一標識符一起存儲以便由處理器或用戶來識別。在另一個步驟中，處理器或用戶可通過選擇用于特定患者數(shù)據(jù)的至少一個標準來進行對所存儲的數(shù)據(jù)的搜索。然后可以檢索特定患者數(shù)據(jù)。

可以在公共數(shù)據(jù)庫、內(nèi)部數(shù)據(jù)庫的各元素和對象數(shù)據(jù)之間建立關系。顯式關系聲明并且記錄了基于軌跡或其他可用觀察結果展現(xiàn)的信息所建立的推論。

圖9示出了從包括來自對象的數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫到執(zhí)行如本發(fā)明所述的數(shù)學方法以構造概率空間的處理器的數(shù)據(jù)流。對象數(shù)據(jù)也可以與存儲在數(shù)據(jù)庫中的與離散臨床結果相關的數(shù)據(jù)分開輸入到處理器中。

處理器可以執(zhí)行概率空間的計算。一旦準備了概率空間圖，同一個處理器或不同處理器可以在概率空間內(nèi)標繪來自個體對象的生物標志物數(shù)據(jù)。概率空間圖本身可以發(fā)送給輸出，例如顯示監(jiān)視器。對象數(shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置也可發(fā)送給輸出。處理器可以帶有用于直接從輸入裝置接收患者數(shù)據(jù)的裝置、用于在存儲單元內(nèi)存儲對象數(shù)據(jù)的裝置、以及用于處理數(shù)據(jù)的裝置。處理器還可包括用于接收來自用戶或用戶界面的指令的裝置。處理器還可有存儲器，例如隨機存取存儲器，這是本領域所熟知的。在一個實施方式中，提供了與處理器通信的輸出。

用戶界面指呈現(xiàn)給用戶的圖形、文本或聲音信息。用戶界面也可指用于控制程序或裝置的控制序列，例如按鍵、移動或選擇。

用戶界面可以是用于顯示對象數(shù)據(jù)和/或對象數(shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置的商用軟件應用程序。用戶界面通常向用戶提供對一組任務特定功能的訪問來查看和修改內(nèi)容。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，用戶界面是圖形用戶界面(GUI)。在一些實施方式中，可以用GUI來查看構造的二維概率空間。也可以用GUI來查看定位在概率空間內(nèi)的對象數(shù)據(jù)的軌跡。GUI可以在顯示監(jiān)視器上顯示?？捎糜诒景l(fā)明方法的其他用戶界面包括但不限于，報警系統(tǒng)、基于web的界面、文本界面、聲音界面、批量界面和智能界面。在本發(fā)明的一個實施方式中，用戶界面可以與系統(tǒng)進行遠程通信。

通過在多個時間點獲取來自對象的數(shù)據(jù)，可以處理對象數(shù)據(jù)的軌跡。對每個時間點，處理器可以計算對象數(shù)據(jù)時間點在概率空間內(nèi)的位置。通過連接至少兩個時間點的對象數(shù)據(jù)創(chuàng)建軌跡?？梢杂嬎丬壽E的不同矢量參數(shù)，例如距離、速度、方向和加速度。矢量參數(shù)可以由處理器來計算。處理器可以是與用于構造概率空間的處理器相同的或不同的處理器。

根據(jù)用戶施加的規(guī)則，對象數(shù)據(jù)的位置或軌跡可以激活警報。當對象數(shù)據(jù)與用戶施加的規(guī)則沖突時，警報或警報系統(tǒng)通知用戶。例如，規(guī)則可包括對象發(fā)生藥物不良反應(ADR)的概率超過60％。當對象數(shù)據(jù)的概率超過規(guī)則時，警報被傳遞給用戶。

警報的例子包括但不限于，聲音、光、打印輸出、讀出、顯示、頁面、電子郵件、傳真警報、電話通信、或其組合。警報可以通知用戶原始對象數(shù)據(jù)、計算出的對象數(shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置、對象數(shù)據(jù)的軌跡、或其組合。

用戶最優(yōu)選為醫(yī)務人員。在一個實施方式中，同一用戶能訪問對象數(shù)據(jù)，建立用于向用戶報警的規(guī)則，并且用警報進行報警。用戶也可以是對象。例如，糖尿病患者可以監(jiān)測他的個人葡萄糖水平或是其他生物標志物水平。在另一個實施方式中，用戶可以在數(shù)學模型的任何步驟訪問對象數(shù)據(jù)。

圖10顯示了評估對象的醫(yī)學狀況的聯(lián)網(wǎng)方法。傳遞信息的系統(tǒng)可以包括或不包括用于讀取對象數(shù)據(jù)的讀取器。例如，如果生物標志物數(shù)據(jù)是從微流體現(xiàn)場護理裝置獲取的，則分配給不同個體生物標志物的值可以由該裝置本身或是一個單獨的裝置來讀取。讀取器的另一個示例是掃入已經(jīng)輸入到電子醫(yī)療記錄或醫(yī)生圖表中的對象數(shù)據(jù)的系統(tǒng)。讀取器的另一個示例可包括電子患者病歷數(shù)據(jù)庫，從中可以經(jīng)由通信網(wǎng)絡直接獲得對象數(shù)據(jù)。

用戶站可以合并到本發(fā)明的方法和系統(tǒng)中。用戶站可以用作用于讀取對象數(shù)據(jù)的讀取器或是用作數(shù)據(jù)輸入系統(tǒng)。用戶站也可用于將數(shù)據(jù)信息直接傳遞給如醫(yī)務人員或對象等用戶。用戶站平臺可以是計算機或是運行任何操作系統(tǒng)的各種硬件平臺之一。平臺可以從存儲單元中讀取和向存儲元件寫入。存儲單元可以合并到用戶站中。對本領域的普通技術人員而言顯而易見的是可以用其他硬件來執(zhí)行本發(fā)明的方法。

根據(jù)進一步的實施方式，可以提供服務器來用于評估對象的醫(yī)學狀況。在一些實施方式中，讀取器和/或用戶站與服務器進行通信。服務器可包括網(wǎng)絡接口和處理器。服務器內(nèi)也可提供存儲單元。存儲單元可以被耦合來從輸入裝置、讀取器或用戶界面接收患者數(shù)據(jù)并存儲患者數(shù)據(jù)。

存儲單元可以是能夠長時間存儲數(shù)據(jù)的任何裝置，或者作為平臺的組件或者作為耦合到網(wǎng)絡的獨立實體。盡管可以使用任何合適的存儲容量，但容量一般為至少10兆字節(jié)，并且更常見為至少20吉字節(jié)。存儲單元可以是永久性的或可移動的。例如，存儲單元可以是磁性隨機存取，例如軟盤或硬盤驅動器；磁性順序存取，例如磁帶；光隨機存取，例如CD、DVD或磁性光驅動器；以及固態(tài)存儲器，例如EPROM、MRAM和閃存。此外，本發(fā)明預見了其他存儲裝置。所有前述的存儲單元都是舉例，并不旨在限制在本領域中已有或可能有的選擇。

在一些實施方式中，在由處理器壓縮數(shù)據(jù)之前對數(shù)據(jù)進行進一步操作。一些數(shù)據(jù)非常大，并且壓縮可以節(jié)省存儲空間。在不壓縮的情況下，這大量的數(shù)據(jù)可以呈現(xiàn)出關于醫(yī)療信息存儲的特定問題。

在用于評估對象的醫(yī)學狀況的系統(tǒng)的其他實施方式中，數(shù)據(jù)存儲、數(shù)據(jù)處理和控制在與用戶站通信的服務器上實現(xiàn)。任選地，數(shù)據(jù)的計算也可以在服務器上執(zhí)行。在該客戶機-服務器實施方式中，服務器經(jīng)由用以太網(wǎng)、Wi-Fi、藍牙、USB或火線實現(xiàn)的局域網(wǎng)(LAN)，例如因特網(wǎng)等由寬帶電纜、xDSL、T1、城市Wi-Fi或是其他下至普通老式電話服務(POTS)的高速通信實現(xiàn)的廣域網(wǎng)(WAN)來通信耦合到一個或多個用戶站。

用戶站與服務器通信來輸出由服務器處理的信息。用戶站可以與用于將對象數(shù)據(jù)輸入到系統(tǒng)中的用戶站或裝置相同或不同。用戶站也可以是警報或預警系統(tǒng)。用戶站的示例包括但不限于，計算機，PDA，無線電話、以及如iPod等個人裝置。用戶站可以與打印機或顯示監(jiān)視器進行通信來輸出由服務器處理的信息。

在包括服務器的聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)中，任何數(shù)量的裝置可以是醫(yī)療網(wǎng)絡企業(yè)的成員并且訪問存儲在服務器中的中央醫(yī)療數(shù)據(jù)集合。給定的用戶站可以訪問來自世界任何地方的衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)源的海量患者數(shù)據(jù)。在一個應用中，對于確定的臨床試驗研究累積來自多個從業(yè)者的數(shù)據(jù)。

可以優(yōu)選地在護理現(xiàn)場向系統(tǒng)的用戶提供統(tǒng)計信息。護理現(xiàn)場是實施治療的地方。有利地，在該特征中捕捉到了因特網(wǎng)使用的動態(tài)和實時特性。這使得在辦公室或在現(xiàn)場的醫(yī)務人員或對象能夠即刻得到通知并且獲得例如對象的醫(yī)學狀況和關于對象數(shù)據(jù)的統(tǒng)計信息的呈現(xiàn)。

在數(shù)據(jù)傳輸前，用戶站、警報系統(tǒng)或輸出裝置可以加密數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)也可由處理器加密以保護私人信息。可以使用各種加密方案，例如公鑰加密或私鑰加密。加密組件可以是獨立組件或是軟件組件。服務器也可包括用于在存儲前解密所接收的對象數(shù)據(jù)的解密單元。

在一個替代實施方式中，如果用戶和服務器之間的通信帶寬成為限制(例如，如果服務器“停機”)，則該模型可被復制并且存放在用戶站處的鏡像服務器中。服務器和鏡像服務器之間的更新和通信可以在預定時間離線進行。來自用戶的在線請求可以由鏡像服務器本地地處理。這個替代方案為用戶提供了更高的可靠性，因為在線過程不依賴于外部網(wǎng)絡。

在數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)的一個替代配置中，當在用戶站上執(zhí)行存儲、數(shù)據(jù)處理和運算時，采用基于客戶機的架構。輸入裝置將數(shù)據(jù)從源發(fā)送到平臺。平臺通過顯示控制器耦合到顯示器。顯示器可以是多種傳統(tǒng)顯示裝置中的任何一種，例如液晶顯示器或視頻顯示器。平臺包含存儲單元、處理器和用于與輸入裝置通信的接口。存儲單元具有用于存儲、操縱和檢索對象數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫。存儲單元也可存儲和運行操作系統(tǒng)。用戶站平臺可以是計算機或運行任何操作系統(tǒng)的各種硬件平臺之一。平臺可以從它的存儲單元中讀取并且向存儲單元寫入。對于本領域的普通技術人員而言顯而易見的是可以使用其他硬件來執(zhí)行軟件。

在另一個方面，提供了計算機可讀指令，這些指令在被執(zhí)行時使得處理器：提供由一組離散臨床結果定義的概率空間，其中每一個臨床結果由至少一個生物學標志物的統(tǒng)計分布來表征；獲取對應于至少一個生物學標志物的對象數(shù)據(jù)；并且計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，以評估所述對象的醫(yī)學狀況的概率。

計算機可讀指令可以是軟件包的一部分。軟件包可以與本發(fā)明的服務器或例如微流體現(xiàn)場護理裝置等輸入裝置一起提供。

在一個實施方式中，計算機可讀指令包括用于創(chuàng)建對象數(shù)據(jù)的兩個時間點之間的軌跡的指令。該指令也可使得處理器計算軌跡的矢量參數(shù)，例如速度、位置、指向和加速度。

計算機可讀指令可指示處理器或輸出裝置輸出對于醫(yī)學狀況的評估。當執(zhí)行時，該指令可以在監(jiān)視器上顯示圖形表示，在打印機上打印輸出，或是激活警報或警鈴。

在另一個方面，計算機可讀指令可以存儲在計算機可讀介質中。在一些實施方式中，存儲指令的計算機可讀介質是本發(fā)明所述的存儲單元。還有其他實施方式可以提供其中存儲有多個指令序列的計算機可讀介質，這些指令序列當由處理器執(zhí)行時執(zhí)行本發(fā)明的方法。

當執(zhí)行時，計算機可讀指令能使得處理器提供基于對概率空間內(nèi)的對象數(shù)據(jù)的軌跡參數(shù)的評估的用戶定義的報警條件。在一個實施方式中，軌跡參數(shù)是速度、加速度、方向和位置中的至少一個。

如本發(fā)明所使用的，“計算機可讀介質”指可由計算機或處理器直接讀取和訪問的任何介質。特征性的計算機可讀介質包括但不限于，磁性存儲介質、光存儲介質、電子存儲介質、以及任何這些類別的混合存儲介質。

計算機可讀指令可以在處理器的軟件運行時環(huán)境中操作。在一個實施方式中，軟件運行時環(huán)境提供了軟件包所需的常用功能和工具。軟件運行時環(huán)境的示例包括但不限于，計算機操作系統(tǒng)、虛擬機或分布式操作系統(tǒng)。如本領域普通技術人員所意識到的，存在運行時環(huán)境的幾個其他示例。

計算機可讀介質可以是如本發(fā)明所述的本發(fā)明的存儲單元。本領域的技術人員會意識到，計算機可讀介質也可以是能夠被服務器、處理器或計算機訪問的任何可用介質。

計算機可讀介質包括以用于存儲諸如計算機可讀指令、數(shù)據(jù)結構、程序模塊或其他數(shù)據(jù)等信息的任何方法或技術來實現(xiàn)的易失性和非易失性、可移動和不可移動介質。計算機存儲介質包括但不限于，RAM、ROM、EPROM、EEPROM、閃存或其他固態(tài)存儲器技術、CD-ROM、DVD或其他光存儲、盒式磁帶、磁帶、磁盤存儲或其他磁性存儲裝置、或是可用于存儲所需信息并且可由計算機訪問的任何其他介質。熟練的技術人員可以很容易采用任何目前已知的方法來把信息記錄到計算機可讀介質上。

計算機可讀介質可以作為本發(fā)明的基于計算機的系統(tǒng)的一部分來合并，并且可以用于對醫(yī)學狀況進行基于計算機的評估。

健康護理操作系統(tǒng)

本發(fā)明的不同方面可用于并且開發(fā)健康護理系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)的示例包括現(xiàn)場護理系統(tǒng)、健康護理操作系統(tǒng)或兩者的組合。例如，用戶可以用裝置測試血樣，并且將來自測試的信息提供給本發(fā)明的系統(tǒng)或方法，后者進而將附加信息發(fā)送給用戶。

在一個實施方式中，健康護理系統(tǒng)是構建在實時現(xiàn)場護理血液監(jiān)測裝置附近的整合基礎架構的一部分，該基礎架構以與中央實驗室進行的手動過程的自動化復制相類似的方式來分析約10微升樣品。在整合基礎架構中，信息可以從化驗裝置無線地發(fā)送到數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫將來自裝置的數(shù)據(jù)與來自不同的數(shù)據(jù)庫的所存儲的數(shù)據(jù)(患者病歷、遺傳或基因組信息、來自臨床試驗的數(shù)據(jù))整合到中央數(shù)據(jù)庫中。然后系統(tǒng)可以在給定病癥的病理生理的情況下自動將數(shù)學方法應用于數(shù)據(jù)庫。例如，可以使用健康護理系統(tǒng)來通過適應性臨床研究快速改善核心藥物的標簽，這可以產(chǎn)生對于新的適應癥、患者亞群以及用于改善安全問題的標簽擴展的公示。

在本發(fā)明的一個實施方式中，健康護理系統(tǒng)可以用于家庭實時血液檢測具有重要的意義，這使得我們可以收集到不能用傳統(tǒng)血液測試基礎架構獲得的信息。

圖11示出了本發(fā)明的系統(tǒng)的一個示例性實施方式?？梢允褂矛F(xiàn)場護理裝置實時獲取對象數(shù)據(jù)?，F(xiàn)場護理裝置可以獲取、存儲和/或管理基于特定疾病或化合物的信息?，F(xiàn)場護理裝置也可與用戶或屬于用戶的計算機或系統(tǒng)進行通信。該示例中的現(xiàn)場護理環(huán)境可以在家里或是診所。圖11中也示出了從現(xiàn)場護理裝置向服務器或系統(tǒng)實時發(fā)送信息，該服務器或系統(tǒng)能將信息或數(shù)據(jù)轉換為生理相關上下文。這可以通過將信息傳遞給一個數(shù)據(jù)庫或多個數(shù)據(jù)庫來實現(xiàn)。數(shù)據(jù)庫可以在一個服務器或多個服務器上。在一個實施方式中，使用集中式數(shù)據(jù)庫存儲庫來分析數(shù)據(jù)并且在生理相關上下文中將數(shù)據(jù)返回給最終用戶。可以將數(shù)據(jù)，以及在圖11的示例中的諸如臨床相關和可執(zhí)行信息等的信息通過基于瀏覽器的軟件應用程序來返回給用戶。如果最終用戶是醫(yī)學研究人員或制藥公司，則信息可用于適應性臨床試驗和公布。

包含與健康護理系統(tǒng)通信的現(xiàn)場護理裝置的本發(fā)明的系統(tǒng)可以不需要樣品傳遞，例如運送到實驗室，而這可以提高樣品的完整性。在本發(fā)明的系統(tǒng)或方法中對分析物的監(jiān)測可以在護理現(xiàn)場實時提供。與健康護理中央數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)整合的實時檢測可以創(chuàng)建由免疫測定裝置獲取的復雜縱向數(shù)據(jù)系列。

圖12顯示了本發(fā)明的一個示例性系統(tǒng)，其中健康護理操作系統(tǒng)包含數(shù)據(jù)基礎架構、模型和算法、以及軟件應用程序。該數(shù)據(jù)基礎架構可以由制藥公司在整個制藥渠道中用于臨床試驗。健康護理操作系統(tǒng)的模型或算法可包括，例如預測性且動態(tài)的、多元、多維模型，該模型能夠為了程序特定目的而進行定制，并且能夠圖示疾病進展和衰退。系統(tǒng)可以與后端算法、模型和數(shù)據(jù)基礎架構中的數(shù)據(jù)整合。例如，系統(tǒng)可以在裝置觸摸屏或移動電話上向用戶傳送個性化內(nèi)容。反饋可以幫助進行行為修改并且提高治療的順應性。本發(fā)明所述的算法能夠將血液數(shù)據(jù)與功效動態(tài)分布圖、行為、生活方式、飲食和副作用相關。

內(nèi)容可基于患者類的數(shù)據(jù)，其識別生理和心理的易患病體質以及當?shù)厣鐣h(huán)境的影響。在另一個實施方式中，系統(tǒng)可以通過社交網(wǎng)絡來鏈接用戶，其中成功的示例通過每個定制的家用保健系統(tǒng)與給定治療的組合而增加。

醫(yī)療操作系統(tǒng)可以在護理現(xiàn)場與例如化驗盒、化驗讀取裝置或諸如蜂窩電話等移動裝置等的消費者系統(tǒng)交互。現(xiàn)場單元可以與現(xiàn)場護理家用和移動監(jiān)測系統(tǒng)相整合?，F(xiàn)場單元可以是遠程、便攜式患者護理系統(tǒng)，并且能夠提供對化驗盒的現(xiàn)場、實時、自動處理來進行血液分析。在一些情況下，現(xiàn)場單元包含允許患者發(fā)起化驗并且圖形地輸入諸如患者日常、環(huán)境、行為和心理信息等各種相關信息的用戶界面，以及從儀器到醫(yī)務人員或移動電話并且以相關內(nèi)容、消息和健康信息返回到患者的雙向通信系統(tǒng)。在一些情況下，血液和環(huán)境數(shù)據(jù)被實時自動地(例如無線地)發(fā)送到模型中。

如本發(fā)明所述，健康護理操作系統(tǒng)可包括信息整合和開發(fā)基礎架構，該基礎架構能允許例如但不限于，對現(xiàn)場護理結果的實時數(shù)據(jù)獲取和存儲，將血液參數(shù)和患者日常數(shù)據(jù)與其他生理相關信息的整合，以及中央數(shù)學軟件程序。中央數(shù)學軟件程序可以圖形地可視化，幫助解釋并分析一個地方的所有數(shù)據(jù)，并且將任何新信息鏈接到疾病管理系統(tǒng)，該疾病管理系統(tǒng)然后將信息映射到臨床結果的概率空間上。健康護理操作系統(tǒng)或現(xiàn)場單元可以將臨床相關且可執(zhí)行信息的圖形顯示提供回給健康護理提供者和/或患者或用戶。

本發(fā)明的醫(yī)療系統(tǒng)的可能的應用包括但不限于，到適應性臨床試驗或健康護理管理系統(tǒng)的整合鏈接、用于診斷后監(jiān)測的藥物和系統(tǒng)的組合、健康護理操作系統(tǒng)(例如服務器控制的現(xiàn)場護理全血監(jiān)測系統(tǒng))、以及在臨床研究中對與關鍵化合物功效的相關的標識。

在一個實施方式中，系統(tǒng)可向用戶提供可用數(shù)據(jù)集的整合的圖形描繪。

在另一個實施方式中，本發(fā)明的系統(tǒng)可產(chǎn)生能在今后研究中用作歷史數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)。系統(tǒng)可以根據(jù)用戶的需求來定制，例如從制藥公司的現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫提取相關數(shù)據(jù)，中央數(shù)學軟件系統(tǒng)能讓制藥公司在一個地方可視地看到、解釋并且分析其所有數(shù)據(jù)并且鏈接到臨床試驗系統(tǒng)

當與藥物的臨床試驗一起使用時，本發(fā)明的系統(tǒng)可提供對化合物功效、疾病進展和患者應答的理解，這是不可能用傳統(tǒng)血液測試基礎架構獲得的。

數(shù)據(jù)庫和健康護理系統(tǒng)可以被定制成監(jiān)測隨時間的趨勢蛋白化驗以及它們與不同適應癥的疾病進展的關系，同時考慮了疾病的病理生理學中的其他相關變量或生物標志物。定制可被設計成自動合并所有相關數(shù)據(jù)，用于對在相關適應癥中的疾病進展繪圖，并且是歷史數(shù)據(jù)的基礎?？梢栽谠O計將來的研究時且在將來的研究中使用該圖和基線，以便從血液測試結果中提取更好的信息并提供對不同適應癥上的功效的早期讀取。

圖13顯示了包含與幾種醫(yī)學狀況相關的生物標志物的本體的示例性數(shù)據(jù)庫。例如，作為一種疾病，敗血癥被歸類為病理生理學，并且在這個本體上鏈接到急性肝衰竭(ALF)、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)等等。這些病理中的每一個都可以在這個本體的上下文中被視為敗血癥的后遺癥。在這個示例中，用于治療敗血癥的藥物為CytoFab。在一些情況下，后遺癥由生物標志物的圖譜來表征，如圖13所述。例如，ALF由ALT、AST、GGT和堿性磷酸酶的特定模式來表征。

在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明公開的方法、裝置和系統(tǒng)可包括健康護理操作系統(tǒng)。健康護理操作系統(tǒng)可包括中央控制系統(tǒng)，用于向客戶傳遞護理并且用于付款人和收款人的經(jīng)濟模型。

在一個實施方式中，健康護理操作系統(tǒng)可提供可能監(jiān)測疾病發(fā)生的早期系統(tǒng)。系統(tǒng)還可包括學習引擎，該學習引擎根據(jù)藥物可利用度、靶向應答速率或付款結構來與用戶或保險供應商的偏好聯(lián)系起來。

本發(fā)明的計算機系統(tǒng)或服務器可包括動態(tài)學習引擎，例如，在系統(tǒng)或服務器接收數(shù)據(jù)時，可以更新系統(tǒng)或服務器的操作。系統(tǒng)或服務器也可訪問豎井型數(shù)據(jù)庫、在中央數(shù)據(jù)儲存庫中提取和本地(永久或臨時)存儲信息。

在另一個實施方式中，健康護理系統(tǒng)可包括通信門戶，以供用戶將例如體重、尼古丁消耗、食物消耗、鍛煉和精神科變量等信息數(shù)組傳遞到系統(tǒng)。

圖14示出了本發(fā)明的健康護理操作系統(tǒng)的示例性分層結構。中央操作系統(tǒng)能夠訪問數(shù)據(jù)基礎架構和監(jiān)測裝置以獲得對象數(shù)據(jù)。如圖14中的示例所示，該數(shù)據(jù)基礎架構可包括搜索工具、通信鏈路、數(shù)據(jù)分析以及應用程序。例如，通信鏈路可與客戶、臨床醫(yī)生或HMO進行通信。臨床醫(yī)生可以使用信息來使他的決策制定更為簡化和有效，或是用作數(shù)據(jù)/知識庫背景。例如，HMO可例如接收臨床試驗的信息，例如藥物功效和使用藥物的成本。如圖14所示在數(shù)據(jù)基礎架構中的信息分析可包括產(chǎn)生軌跡、模糊邏輯指引、協(xié)作式過濾預測、疾病圖和數(shù)據(jù)報告，用于臨床試驗或新藥開發(fā)。數(shù)據(jù)基礎架構的應用的示例包括(公共的或私人的)報告、警報(例如向用戶、臨床醫(yī)生、臨床測試或藥房報警)、以及動態(tài)的可調(diào)整試驗。

圖14也顯示了由示例性操作系統(tǒng)從監(jiān)測裝置接收的信息的分層結構。如果需要，裝置或操作系統(tǒng)可以監(jiān)測和釋放藥物。在一個優(yōu)選實施方式中，裝置監(jiān)測體液中的分析物。例如，當監(jiān)測血液時，該裝置能夠執(zhí)行用于臨床或預防性設置的血液測試，或是評估所示藥物系統(tǒng)。

在一個方面，公開了一種系統(tǒng)請求來自用戶或其代理人(例如醫(yī)生)的輸入以促進對象及其代理人之間關于一個時間點的個人健康狀態(tài)的對話的系統(tǒng)?？捎上到y(tǒng)請求的輸入的示例包括但不限于，建立報警水平、醫(yī)學標注和個人標注。該系統(tǒng)可獲取關于個人的臨床相關信息，并且將信息放置在生理上合理的上下文中。臨床相關信息的示例包括但不限于，年齡、性別、種族、病史和基因組信息。

在一個實施方式中，時間依賴數(shù)據(jù)可以代表整體臨床健康或應答，包括需要監(jiān)測的所診斷的疾病狀況、對于特定藥物或藥物組合的應答分布圖、或是對象觀察到的他的健康觀察資料。

計算或是觀察到的信息可被提供給用戶。用戶的示例包括但不限于，患者、醫(yī)生、臨床試驗的臨床監(jiān)測者、以及其他醫(yī)務人員。

信息也可被整合到中央儲存庫中，以便例如包括在醫(yī)療記錄或臨床測試報告中。

圖15顯示了本發(fā)明的一個示例性系統(tǒng)，其中分析數(shù)據(jù)庫可接收來自一個數(shù)據(jù)庫的信息，該數(shù)據(jù)庫包含來自讀取器或盒數(shù)據(jù)庫、歷史數(shù)據(jù)庫、能包含由患者輸入的數(shù)據(jù)的患者數(shù)據(jù)庫、以及客戶數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)。本發(fā)明的系統(tǒng)的其它特征顯示在圖15中。該系統(tǒng)能夠對系統(tǒng)接收的數(shù)據(jù)進行分析。分析可以是本發(fā)明所述的任何方法，并且可包括開發(fā)或使用疾病圖，使用統(tǒng)計學對系統(tǒng)內(nèi)的信息進行統(tǒng)計分析，報告或圖表，和/或所述不同方法的組合。

圖15還示出了能用于本發(fā)明系統(tǒng)的用戶界面。該用戶界面能與圖15中所示的任何組件交互。在一個優(yōu)選實施方式中，該用戶界面允許用戶與系統(tǒng)交互來確定測試數(shù)據(jù)或分析結果，例如生理相關信息。該用戶界面可以是觸摸屏、監(jiān)視器、鍵盤、鼠標、或允許用戶與本發(fā)明的系統(tǒng)交互的任何其他物品，這對本領域的技術人員是顯而易見的。

如圖15所示，系統(tǒng)可用于管理讀取器或現(xiàn)場護理裝置。這可以包括對要插入到讀取器中來測量數(shù)據(jù)的盒的管理。例如，該系統(tǒng)可以向讀取器提供用于運行盒的免疫測定的協(xié)議。本發(fā)明的系統(tǒng)也可將信息給讀取器，以校正盒上運行的由讀取器來運行或執(zhí)行免疫測定。讀取器管理也可包括用于分配用于合適額讀取系統(tǒng)的讀取器以便從現(xiàn)場護理盒讀取免疫測定的信息。讀取器管理也可包括糾正性和預防性措施(CAPA)，這是綜合且全面的依從管理的工具。CAPA方法的一個要素是對品質缺陷、差錯和故障的有效且系統(tǒng)化的處理，其目的在于提供合適的糾正性行為并且持續(xù)預防再次發(fā)生不依從的情況。CAPA策略是由食品和藥品管理局(FDA)為了檢查醫(yī)療產(chǎn)品而開發(fā)的。

本發(fā)明所述的系統(tǒng)和方法可用于藥物臨床試驗。在一些情況下，該系統(tǒng)和方法使測試時間表加快了平均18個月。在一些情況下，本發(fā)明的系統(tǒng)或方法可在不到18個月、不到15個月、不到12個月、不到10個月、不到9個月或甚至不到6個月中，提供劑量應答和功效動態(tài)分布圖。實時藥物動力學和藥效學可提供更好的功效和更多的安全信息。本發(fā)明的方法也可降低毒性的風險，通過在亞群、附隨藥物和多種適應癥上改變劑量來放緩審核或限制使用。在其他情況下，本發(fā)明的系統(tǒng)或方法可以改善對于途徑動力學的預測可見性。所述模型可產(chǎn)生預測觀點和有力的戰(zhàn)略決策。系統(tǒng)可以支持與監(jiān)管部門的國際交流，并且促進對適應性臨床試驗戰(zhàn)略的“學習和確認”。

本發(fā)明的系統(tǒng)可包括數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。該數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)可以由多個裝置或系統(tǒng)，或由單個中央服務器來操作。圖15示出了本發(fā)明的系統(tǒng)的數(shù)據(jù)管理的一個示例。數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)可接收來自例如現(xiàn)場護理讀取器、數(shù)據(jù)庫(例如分析數(shù)據(jù)庫或歷史數(shù)據(jù)庫)和終端(例如用戶界面)的輸入和輸出。數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)也可進行存儲管理，例如患者個人數(shù)據(jù)的存儲或關于特定疾病或藥物資料的信息的存儲。例如，如果使用本發(fā)明的系統(tǒng)和/或方法來進行對實驗藥物的臨床試驗，則數(shù)據(jù)管理和存儲管理系統(tǒng)可從現(xiàn)場護理的讀取器接收數(shù)據(jù)，然后把信息存儲在數(shù)據(jù)庫中以便分析該數(shù)據(jù)。然后，患者數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)都可被存儲以供系統(tǒng)的進一步使用。例如，如果在I期臨床試驗的患者注意到一個副作用，則該副作用信息可用于分析III期臨床試驗中患者的結果。作為另一個示例，糖尿病患者可在一個較早的時間接收葡萄糖測定，該測定然后可用于在另一次測定后的一個較晚的時間評估個體的狀況。

示例1

前列腺癌和抗血管生成治療

在用抗血管生成藥物治療診斷為前列腺癌的對象的I期和IIa期臨床試驗中，可以在試驗過程中調(diào)整劑量。在臨床研究中隨著時間進程監(jiān)測對象?？寡苌伤幬镒饔玫姆椒ㄊ鞘鼓[瘤內(nèi)和周圍的血管停止生長，從而剝奪腫瘤的充足血液供應。這會誘導腫瘤缺血和營養(yǎng)性壞死，從而使腫瘤減小。

在確定了作用的方法后，例如醫(yī)生或臨床監(jiān)控者等醫(yī)務人員選擇離散臨床結果。在這個示例中選擇的離散臨床結果是完全應答(CR)、部分應答(PR)、無應答(NR)和藥物不良反應(ADR)。在該示例中，與抗血管生成藥物相關的ADR為高血壓腦病。

選擇代表患有前列腺癌的對象的臨床結果的六個生物標志物來定義離散臨床結果。這些生物標志物為PSA、TPS、hK2、VCAM-1、內(nèi)皮素-1和6-酮-PGF-1-α。采用這些生物標志物和在用抗血管生成藥物治療前列腺癌的進展中的對應歷史數(shù)據(jù)以及來自臨床試驗中的其他對象的數(shù)據(jù)，執(zhí)行聚類分析。每個離散臨床結果被分配到一個聚類的質心。

在對象用藥物治療之前，根據(jù)來自相關生物標志物的對象數(shù)據(jù)，向對象分配概率空間內(nèi)的一個位置。用馬氏距離來確定對象屬于任何離散臨床結果類的概率，從中使用貝葉斯估計來計算概率。這個計算的結果返回了對應于該示例的4個臨床結果的4個概率。通過在概率空間內(nèi)標繪這4個概率確定對象的位置。

對應于四個臨床結果的概率空間被圖形地顯示為一個二維的正方形。該模型的用戶，在該示例中為醫(yī)務人員，根據(jù)對象數(shù)據(jù)在概率空間中的位置和/或軌跡建立關于對象的醫(yī)學狀況的規(guī)則。每個離散臨床結果有一條代表由醫(yī)務人員建立的規(guī)則的現(xiàn)，如圖16中的虛線所示。當對象穿過指向CR或PR狀況的點狀線時，對象基本沒有ADR，并且改善了他/她的預后。

在圖16中，標繪兩個不同對象的軌跡。對象1具有從概率空間的中間開始然后指向ADR狀況的軌跡。在該示例中，醫(yī)務人員可以注意到該軌跡的速度或加速度以及治療中的干預。當對象1的軌跡穿過指向ADR狀況的點狀線時，激活警報。醫(yī)務人員相應地作出反應。

對象2具有指向NR狀況的軌跡?？寡苌伤幬锏膭┝靠梢詫谟舍t(yī)務人員建立的規(guī)則來進行調(diào)節(jié)。在劑量調(diào)整后，軌跡指向變?yōu)橹赶騊R狀況。該示例示出了用于監(jiān)測臨床試驗的本發(fā)明的方法和實施方式。

示例2

敗血癥和抗-TNF治療

在IIb期(允許調(diào)整劑量)或III期(不允許調(diào)整劑量)臨床試驗過程中，對確診或疑似具有敗血癥或全身炎癥反應綜合征的對象用抗-TNF療法進行治療。在臨床研究的過程中隨時間對對象進行監(jiān)測?？?TNF藥物作用的方法是抗炎癥。藥物用于預防或限制下游的敗血癥后遺癥。通常，抗-TNF藥物是與廣譜抗生素聯(lián)合給予的。

當確定了作用方法后，由醫(yī)生來選擇離散臨床結果。在該示例中所選的離散臨床結果為應答(R)、無應答(NR)和四個后遺癥(彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性肝衰竭(ALF)和急性腎衰竭(ARF))。

選擇代表確診或疑似為敗血癥的對象的醫(yī)學狀況的二十個生物標志物來定義離散臨床結果。在該示例中，生物標志物落入多個分類，以監(jiān)測由醫(yī)生定義的不同的離散臨床結果。脂蛋白結合蛋白(LBP)生物標志物測定感染發(fā)展以及R和NR狀況。LBP生物標志物為LBP、TNF、CRP、IL-6和IL-8。與DIC狀況相關的生物標志物有血管假性血友病因子、蛋白C、凝血酶、降鈣素原、新喋呤和PAF-1。ARDS狀況的生物標志物為血管假性血友病因子、IL-6、IL-8、IL-1和TNF。ALF狀況的生物標志物為ALT、AST、GGT、LDH、堿性磷酸酶、膽紅素和蛋白C。ARF狀況的生物標志物為肌酐和胱氨酸C。

使用本示例中所述的生物標志物和關于敗血癥的進展和用抗-TNF療法進行敗血癥治療的對應歷史數(shù)據(jù)、以及來自臨床試驗中的其他對象的數(shù)據(jù)，執(zhí)行聚類分析。每個離散臨床結果可以被分配到一個聚類的質心。

在用藥物治療對象前，根據(jù)來自二十個生物標志物的對象數(shù)據(jù)，向對象分配概率空間中的一個位置。用馬氏距離來確定對象屬于任何離散臨床結果類的概率，從中使用貝葉斯估計來計算概率。該計算的結果返回對應于該示例的6個臨床結果的6個概率。通過在概率空間內(nèi)標繪這6個概率來確定對象的位置。

對應于6個離散臨床結果的概率空間被圖形地顯示為一個二維的六邊形。醫(yī)生建立了追蹤無應答對象和可能發(fā)生的后遺癥的規(guī)則。該規(guī)則在六邊形圖上被標繪為線，如圖17中所示。對象的醫(yī)學狀況是基于對象數(shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置和/或軌跡。

在圖17中，標繪兩個不同對象的軌跡。對象1具有從成為DIC狀況的成員的高概率開始的軌跡。然而，隨著采用后續(xù)時間點，該對象軌跡從DIC狀況移開，并且指向NR狀況。當醫(yī)生注意到T＝6時軌跡的速度和指向時，他提高了劑量。在T＝9時，該對象在概率空間內(nèi)的位置具有成為R狀況的一部分的高概率。醫(yī)生沿著對象的軌跡在任何時間點評估對象的醫(yī)學狀況。

對象2具有從概率空間的中間開始并且在T＝1時指向NR狀況的軌跡。然而，在T＝2時，對象的位置和軌跡違背了由醫(yī)生建立的規(guī)則，并且可以聽到警報。該警報提醒醫(yī)生對象有很高的概率患有敗血癥的危險臨床結果之一。

示例3

糖尿病和胰島素增敏

非胰島素依賴的II型糖尿病對象用市售的胰島素增敏劑進行治療，并且監(jiān)測其功效和安全性，其中考慮的主要ADR為充血性心力衰竭(CHF)。在臨床研究的時間進程中監(jiān)測對象。胰島素增敏劑作用的方法涉及通過脂肪組織和肝臟中的核受體的對抗作用重新建立對象中的胰島素敏感性。胰島素增敏劑和作用方法提高外周組織中葡萄糖的吸收，且因而降低血糖循環(huán)。

對象和醫(yī)生選擇基于個人信息一組最佳的離散臨床結果以及用于對象的規(guī)則。離散臨床結果為應答(R)、無應答(NR)、和藥物不良反應(ADR)。ADR為充血性心力衰竭。

在選擇了三個臨床結果后，通過判定分析確定最能代表對象的醫(yī)學狀況的生物標志物。代表胰島素增敏治療的功效的生物標志物為葡萄糖、胰島素、脂聯(lián)素和抵抗素。充血性心力衰竭的ADR將代表性生物標志物標識為腦利鈉肽(BNP)、氨基端原BNP(N-BNP)、心房利鈉因子(ANF)、IL-1β、肌鈣蛋白-C、心臟脂肪酸結合蛋白、肌球蛋白輕鏈-1、肌紅蛋白、MMP-9。采用這些生物標志物和關于II型糖尿病的對應歷史數(shù)據(jù)，執(zhí)行聚類分析。每個離散臨床結果被分配給聚類之一的質心。

在對象用胰島素增敏劑來治療前，根據(jù)來自相關生物標志物的對象數(shù)據(jù)，向對象分配概率空間內(nèi)的一個位置。用馬氏距離來確定對象屬于任何離散臨床結果類的概率，從中采用貝葉斯估計來計算概率。該計算的結果返回對應于該示例的3個臨床結果的3個概率。通過在概率空間內(nèi)標繪這3個概率來確定對象的位置。

對應于3個臨床結果的概率空間被圖形顯示為一個二維三角形。醫(yī)生和對象建立對于個體糖尿病對象最重要的規(guī)則。規(guī)則是追蹤NR和ADR狀況。當屬于ADR狀況類的概率升高超過由規(guī)則定義的界限時，觸發(fā)了警報。當對象有高概率發(fā)生NR時，根據(jù)規(guī)則提高劑量。

在圖18中，標繪兩個不同對象的軌跡。對象1具有從概率空間的中間開始然后指向ADR狀況的概率。在該示例中，對象可注意到軌跡的速度或加速度，并且詢問醫(yī)生是否需要改變治療。當對象1的軌跡穿過指向ADR狀況的點狀線時，觸發(fā)警報。對象可以通過去醫(yī)院來做出反應。

對象2具有指向NR狀況的軌跡?？梢愿鶕?jù)由醫(yī)生和患者建立的規(guī)則來調(diào)節(jié)胰島素增敏劑的劑量。在調(diào)節(jié)劑量后，軌跡方向改變?yōu)橹赶騌狀況。該示例示出了本發(fā)明的用于監(jiān)測使用商用胰島素增敏劑的糖尿病對象并且在醫(yī)生的幫助下在家監(jiān)測對象自己的狀況的方法。

示例4

對象的臨床結果的圖形表示

本示例顯示了一種將來自數(shù)學模型的結果傳遞給用戶的方法。該方法是在由多邊形界定的空間內(nèi)標繪一系列的點和矢量。多邊形的頂點代表離散臨床結果的聚類的質心。點的位置代表對象數(shù)據(jù)屬于每個質心的概率。點屬于離散臨床結果的概率與該點離頂點的距離成反比。由于頂點代表了所有重要臨床結果，因此對于給定點的概率的總和必須為1。

創(chuàng)建一組矢量，其中矢量的每個值代表成為每一個聚類的成員的概率。值的模數(shù)(大小)為概率，并且矢量的輻角(角度)指向頂點，其為等距的。把矢量相加，且所得的點位于綜合概率空間內(nèi)。

表1

例如，在表1中，每行代表一個點的位置。在頂部標注的列代表了該點是那個聚類的成員的概率。所以，在第一行中，點在聚類“R”中的概率為20％，且該點在聚類“NR”中的概率也為20％，并且以此類推。

對于表中的數(shù)據(jù)，如圖19中所示，創(chuàng)建一個圖形表示。我們看到周圍的多邊形有5個頂點，每一頂點被標注為上述表格數(shù)據(jù)中的列之一。在箭頭鏈的尾部，數(shù)據(jù)集的第一個點位于圖的中心，表明該點在任何聚類中的百分比概率與在其他聚類中的概率是相同的。在該示例中，隨著軌跡隨時間而增長，對象數(shù)據(jù)的概率達到終點，終點有100％的機會在聚類“R”中，有0％的機會在其他地方。相應地，終點在“R”頂點處。

其他信息可以包含在概率空間的輸出中，包括代表由聚類和質心定義的離散臨床結果的數(shù)據(jù)的點。圖20示出了聚類數(shù)據(jù)點的圖形表示。

示例5

藥物開發(fā)是一個極度冒險的命題。在過去10年中，臨床項目的失敗率高達90％，每個被批準的藥物的攤銷成本接近10億美金。這些失敗可由于任何因素。這些因素包括但不限于，關于靶標在疾病發(fā)展和病理生理上的作用的錯誤假設；在不合適的、且不具有預測性的動物模型上對這一假設的測試；關于化合物MOA的錯誤假設；對目標亞群內(nèi)的個體的不合適的給藥方案，包括不合適的藥物動力學/藥效學(PK/PD)特征；以及在患者群的一些部分中產(chǎn)生不良生理反應(例如，藥物不良反應-ADR)，從而降低了化合物在該人群中的治療指數(shù)。

本示例顯示了在特定的治療區(qū)域中使用一個化合物的1型生物標志物，來(a)驗證關于測試化合物的作用方法的基本假設；(b)在確定性測試中標識并且然后充實合適的應答亞群；以及(c)基于應答人群的個體PK和PD開發(fā)真正的適應性給藥方法。

用實時監(jiān)測系統(tǒng)來更早而不是較晚地標識這些特征亞群的發(fā)病，從而高效地管理和控制臨床試驗，并且讓臨床研究團隊能夠對試驗管理做出精確的決策。在一個患者接一個患者的基礎上，它動態(tài)標識該化合物對一個特定試驗對象的效果，然后物理滴定該患者的給藥方案來提供藥物開發(fā)的真正的適應性“學習和確認”模型。

對每個患者進行蛋白縱向取樣，其中蛋白代表疾病的病理生理和化合物的作用方法。在縱向取樣空間內(nèi)的每個樣品時間點應用標準的聚類分析，該取樣空間與疾病的病理生理的進展動力學、以及假設的作用方法和測試化合物的PD相一致。

對測試樣本人群中的獨立亞群的發(fā)病率的動力學的標識可以用兩個互補的聚類統(tǒng)計量來執(zhí)行：立方聚類準則(CCC)和偽F，這幫助最終用戶確立幾何結構內(nèi)形成的聚類的數(shù)量，如圖21中所示。

最終用戶采用上面強調(diào)的兩種統(tǒng)計量和聚類散點圖的目視檢查，來做出關于在臨床研究中存在多少離散亞群的最終確定。引導這一決定的將是治療(組)分支的數(shù)量的在前知識，以及關于可能的ADR的特性的任何在前知識。該方法將向最終用戶建議多種聚類，并且然后向每個患者呈現(xiàn)他/她的聚類分配。然后，聚類分配和患者到治療組或ADR結果的已知分配采用標準分配統(tǒng)計量來計算分配規(guī)則的敏感性和特異性。

在確定聚類是相當特異的以后，表征每個聚類的質心的動態(tài)軌跡、它們的分離速度、以及在每個聚類中每個患者的速度和方向的分布。例如，如果一個患者聚類是相當均一的，因為他們都接觸了給定劑量的化合物，并且如果距離、速度和方向的分布提示一些可能是緩慢應答者，則最終用戶可以決定那些患者應該接收更高的劑量。

根據(jù)本發(fā)明提出的假設，為每個假設患者亞類創(chuàng)建虛擬患者的電腦模擬人群。運行時間依賴蒙特卡洛模擬來標識出現(xiàn)的聚類。在運行模擬后，建立一組新的平均矢量和協(xié)方差結構，并且重復模擬研究。測量每一個動力學的聚類分配規(guī)則的靈敏性和特異性，并且將其圖形地標繪為受試者工作特性曲線，其中診斷變量將是提示聚類的時間。

該示例中描述了所述方法的蒙特卡羅模擬的發(fā)生動力學的結果，并且后來發(fā)生的動力學的結果如圖21所示。圖21顯示了根據(jù)兩隊列臨床設計的蒙特卡羅模擬的聚類分析的動態(tài)亞群發(fā)病。在時間＝4時，明顯出現(xiàn)兩個聚類，而在時間＝8時，分歧是完全的并且該方法的靈敏度和特異性都是100％。圖22顯示了在時間＝4時聚類調(diào)用統(tǒng)計量對聚類的假設數(shù)量的曲線圖。圖23示出了分離標志物空間的臨床效果的標志物，其是臨床研究的終點的劑量的函數(shù)。

示例6

對指示周期性給藥方案的1類生物標志物的標識

周期性給藥作為一種治療策略，是治療許多慢性疾病或狀況的主要方法。其中最重要的是抗癌化療方案和自身免疫疾病治療。無論是治療上還是在適應性臨床試驗的情況下，監(jiān)測和表征特定給藥方案在任何給定患者中的功效和毒性分布圖的能力向臨床專業(yè)人員提供關于他/她的給藥策略的最終功效的重要信息。這樣的反饋機制的好處在于，反饋是及時的，并且代表了化合物的作用機制和臨床效果。例如，在癌癥化療中，通過成像技術提供反饋，該技術幫助量化腫瘤的量，這在許多情況下不是及時的。

該示例表征了分子功效測量的周期性，來標識臨床相關度的趨勢和其他測量(例如，增加不應響應)來進一步幫助臨床決策制定。如本發(fā)明所示，實時反饋監(jiān)測系統(tǒng)可說明給藥方案的周期性，并且表征數(shù)據(jù)中的任何臨床趨勢。

該系統(tǒng)可以在統(tǒng)計上是有效并且穩(wěn)健的方法，其動態(tài)地表征了在周期性治療的患者亞群中藥物活力的分子標志物的時間依賴分布圖，然后使用那些信息作為優(yōu)化治療方案的實時反饋監(jiān)測器。

所治療的人群的蛋白分布圖按照的關于化合物作用機制的潛在假設來發(fā)揮作用，他們應該以聚集的模式反映治療方案的周期性，并且作為一個整體，作為化合物活力的I型生物標志物在作用位點發(fā)揮作用。此外，如果有證據(jù)表明這些分布圖蛋白的周期性表達隨著時間發(fā)生變化，則該變化的趨勢能讓臨床醫(yī)生調(diào)整給藥方案，例如頻率和/或劑量，使得治療個性化。

對于縱向(在個體患者中)蛋白分布圖應用基于時間系列的統(tǒng)計方法系統(tǒng)性地說明了給定給藥方案在個體患者中的周期性，并且采用該信息來標識和表征應答中的任何臨床相關趨勢的出現(xiàn)。然后這一認知可用于監(jiān)測個體患者中的治療方案，并設計和管理適應性臨床試驗的動力學。

通過在周期性給藥方案的情況下開發(fā)化合物活力的有效縱向I型生物標志物，可以：(a)驗證關于測試化合物的作用方法的潛在假設；(b)標識潛在相關的臨床狀況，包括：化合物的頑固性提高，對于方案的靶向應答，并且然后對治療本身的頻率或劑量進行合適的調(diào)節(jié)；以及(c)基于應答人群的個體PD開發(fā)適應性給藥協(xié)議。

采用實時監(jiān)測和反饋來標識這些特征動力學的發(fā)生幫助臨床醫(yī)生作出對于患者治療和/或試驗管理的更為精確的決策。

使用統(tǒng)計時間系列分析來表征在接受周期性治療的患者中的標志物蛋白的周期性或季節(jié)性，該周期性治療類似于癌癥化療中所采用的每周甲氨蝶呤注射。對于數(shù)據(jù)列的季節(jié)性的系統(tǒng)調(diào)節(jié)如圖24中所示，并且根據(jù)需要進行應答的去趨勢化，如應用于自回歸綜合移動平均(ARIMA)模型的一個或兩個滯后差異方案，來表征患者對于治療的實際應答分布圖。圖24顯示了表明2個I型生物標志物隨時間的季節(jié)性的患者數(shù)據(jù)。如果兩個或多個蛋白標志物被標識為標志物，則他們之間的任何時間關系(例如但不限于，血液中和/或臨床讀數(shù)中藥物的水平)可以用同一建模上下文中的分布滯后分析來標識和表征。每個分析取決于在時間系列中觀察到的時間-時間相關性的顯式特征、自相關函數(shù)(ACF)及其相關的部分自相關函數(shù)(PACF))。這些函數(shù)中的每一個可用一個相關矢量來表示，其功能上依賴于測量之間的滯后。函數(shù)可用于標識數(shù)據(jù)中的線性趨勢、數(shù)據(jù)中的周期性、以及數(shù)據(jù)中的非線性曲率動態(tài)。函數(shù)本身可以使用稱為相關圖的直方圖來可視化以便進行檢查。一旦數(shù)據(jù)被去趨勢化并且考慮到周期性，則分析標志物分布圖中的獨立尖峰，來看化合物是否如所預期的發(fā)揮作用。

開發(fā)這一方法中涉及的第一步是標識那些最能代表疾病的病理生理學和化合物的假設的作用方法的蛋白。一旦建立，在每個患者中對這些蛋白進行縱向取樣。

根據(jù)治療方案預期的季節(jié)性和治療劑量的頻率，建立合適的取樣頻率，以確保標志物蛋白的可能的周期性表達將在樣品數(shù)據(jù)集中捕捉到。

該系統(tǒng)自動地產(chǎn)生并檢查帶有0、1或2個滯后差異的差異時間系列，包括ARIMA(0,0,0)、ARIMA(0,1,0)和ARIMA(0,2,0)模型，并且通過均方根誤差將他們與最佳擬合比較，從而對數(shù)據(jù)合適地去趨勢化，使得該系列固定。一旦已經(jīng)建立了固定系列，包含線性趨勢線的斜率的去趨勢化參數(shù)可以從數(shù)據(jù)中估計，并且產(chǎn)生對于固定系列的ACF和PACF。

任何周期性表達模式被標識并表征為峰的周期以及他們的后續(xù)振幅。這樣的一個示例如圖25所示，其顯示了生物標志物值的時間系列對化學治療遞送時間的關系。

當涉及包括兩個或多個蛋白標志物和/或化合物在血中的水平的多個時間系列時，執(zhí)行分布式滯后分析來標識并表征該系列和它們的滯后之間的相關。該方法標識了蛋白標志物波列的出現(xiàn)的動力學，并且將這些與臨床相關事件和/或方案的給藥日程聯(lián)系起來。

如上所述采用4個時間系列的蒙特卡洛模擬方法是使用一個固定時間系列、一個帶有線性上升斜率的時間系列、一個帶有指數(shù)降低效果以便模擬患者的藥物衰減的時間系列、以及一個帶有線性降低峰的固定時間系列來產(chǎn)生的，以便對患者的藥物適應或代謝通路的上調(diào)進行建模。

示例7

從對循環(huán)熱原和其他生物標志物水平的時間系列測量判斷達到發(fā)熱高峰和敗血癥的時間

采用本發(fā)明所述的方法和系統(tǒng)，對住院化療的患有急性髓系白血病(AML)的患者進行監(jiān)測，每4-8小時采集血樣。也經(jīng)常監(jiān)測患者的體溫。發(fā)現(xiàn)在表2內(nèi)定為0的時間點IL-6升高(連續(xù)測量間升高>1000倍)，且在14小時后連續(xù)測量之間顯著下降>30％。在8小時后首次發(fā)現(xiàn)發(fā)燒。本發(fā)明的方法預期可以按8小時對敗血癥進行后續(xù)識別。

表2

該系統(tǒng)標識在引起發(fā)熱的白血病攻擊性化療期間到達發(fā)熱高峰的時間與急劇變化的循環(huán)熱原(蛋白C、IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-10)水平之間的關系。這是通過采用標準統(tǒng)計建模方法來執(zhí)行的。該系統(tǒng)可以推廣到發(fā)生敗血癥的其他情況。這也可用于可以有益地反映重大疾病過程和治療結果的其他情況。

科學和工程通常涉及采用容易測量的變量稱為因子或自變量因子，來解釋或預測其他變量的行為，稱為應答。當因子數(shù)量很少、沒有明顯冗余(非共線)并且與應答有明確的函數(shù)關系時，可以利用多元線性回歸來表征這一關系。然而，如果這三個先決條件中的任一個沒有滿足，則多元線性回歸可能被證明是低效的或是在統(tǒng)計上不適當?shù)?。在這種情況下，可以采用一個稱為偏最小二乘回歸的替代模型構建策略。該方法尤其適用于當有很多可能高度共線性的因子的時候，以及當自變量因子和因變量應答之間的關系是不明確的時候。這種類型的分析的目的是構造一個良好的預測模型。

預測到達發(fā)熱高峰的時間基于采用數(shù)個循環(huán)熱原水平的統(tǒng)計模型。圖26顯示了從隨時間測得的循環(huán)熱原水平中計算的參數(shù)和/或到達高峰的時間(也標注為前導時間)之間的關系。參數(shù)隨時間的變化率和形狀是由發(fā)生率、感染時間、感染程度、生物體數(shù)量、生物體的致病力、以及患者的醫(yī)學狀況和遺傳構成來確定的。激活閾值是身體生理上開始產(chǎn)生發(fā)熱高峰的點。檢測閾值是其下指示一些治療干預的參數(shù)水平。該系統(tǒng)確定熱原水平和模型中的因變量(前導時間)之間的關系，從而能夠足夠早地預測發(fā)熱高峰，使得干預獲得有益的結果。

此方法和數(shù)據(jù)能夠提供對與患者最可能經(jīng)歷發(fā)熱高峰的時間的預測。然后醫(yī)生可以預先支配和/或改善發(fā)燒事件的發(fā)生，例如通過提供預防性的抗生素治療。

對于急性髓系白血病(AML)患者的治療用作一個范例。這類患者通常采用誘導化療(住院化療通常采用一種以上的藥物并且打算消除所有的癌癥細胞)進行治療。誘導化療的有害副作用通常為發(fā)熱性中性粒細胞減少。這是由于化療使得主動免疫失活，感染性微生物可以侵入患者。發(fā)熱性中性粒細胞減少的定義為發(fā)熱高峰，為患者體溫測量超過39攝氏度或是在6小時內(nèi)患者兩次連續(xù)體溫測量超過38.5攝氏度的一種臨床醫(yī)生確定的狀態(tài)。

發(fā)燒作為一種防御機制，是由稱為熱原的循環(huán)細胞因子對下丘腦施壓所引起的。這些細胞因子在炎癥反應中從免疫系統(tǒng)產(chǎn)生。最熟知的細胞因子有IL-6、IL-1β和TNF-α。該示例的目的在于標識導致發(fā)熱高峰的循環(huán)熱原模式，并且從中構建能夠最好地預測到達高峰的時間的模型。

在研究中開發(fā)的方法可以推廣到產(chǎn)生用于其他高危疾病狀態(tài)和治療程序中的監(jiān)測手段。

本系統(tǒng)構建了一個統(tǒng)計學模型，該模型表征到達高峰的時間和兩個特定熱原(IL-6和IL-1β)的循環(huán)水平之間的關系。本系統(tǒng)盡管獨立于測量裝置，但需要在達到發(fā)燒高峰前的時期內(nèi)頻繁取樣(每天3-6次測量中的任一種)。

開發(fā)該方法時涉及的第一步需要明確的類別中的一種發(fā)燒表征，并且盡可能接近地標識最初發(fā)燒事件的時間。所選的定義為患者體溫測量值超過39攝氏度或是在6小時內(nèi)兩次連續(xù)體溫記錄超過38.5攝氏度。

根據(jù)取樣間隔，IL-6、IL-1β和TNF-α以及其他生物標志物的循環(huán)水平的獨立患者數(shù)據(jù)被記錄在數(shù)據(jù)庫中。研究中的樣品(以8小時為單位每天3次測量)進行事后分析，并且用于填充模型。

這些標志物是基于大量的當前研究來選擇的，研究表明，當與沒有敗血癥的重癥患者以及正常對照相比時，敗血癥患者的循環(huán)IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高(Casey,L.Annals of Internal Medicine(1993)119；8:771-778)。

IL-6主要調(diào)控在急性期反應中由肝細胞(肝)制造的CRP的合成。CRP的轉錄也受到TNF和IL-1的略微調(diào)控。CRP是一種穿透素蛋白，其在細菌細胞壁、內(nèi)源細胞膜和凋亡體上與膽堿磷酸結合。由感染/敗血癥、炎性和自身免疫疾病、外傷和一些惡性腫瘤引起的炎癥中，觀察到CRP量上升，使其成為監(jiān)測敗血癥和感染時有用的生物標志物。CRP產(chǎn)生不受到中性粒細胞減少的影響。有大量的文獻關注于在中性粒細胞減少的發(fā)燒以及診斷發(fā)熱性中性粒細胞減少的嚴重程度中CRP的水平。

蛋白C是在肝中合成的抗凝血蛋白。它在維持凝血動態(tài)平衡中發(fā)揮重要的作用。蛋白C被凝血酶激活成活性蛋白，與蛋白S和磷脂一起作為輔助因子，它切割凝血因子VIII和V，從而抑制凝血。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了蛋白C的抗炎癥反應。

敗血癥和感染性休克患者具有蛋白C損耗，其可在敗血癥的病理生理中發(fā)揮作用。通過加入活化的蛋白C來抵消蛋白C損耗，可以在特定的患者亞群中看到改善。蛋白C可用作患者敗血癥診斷的生物標志物，以及作為治療劑。一項研究發(fā)現(xiàn)，蛋白C濃度與在發(fā)燒開始時的中性粒細胞減少敗血癥的嚴重程度成比例。

招募10個接受化療的成年白血病患者。在發(fā)熱高峰開始前每8小時取血樣，并且此后每6小時取樣直到觀察期結束。對這些樣品進行生物標志物分析。觀察發(fā)熱高峰前8小時和發(fā)熱高峰后6小時的患者取樣。

根據(jù)高峰前(36小時窗口)的IL-6、IL-1β和TNF-α的測量值以及他們的樣品-樣品倍率變化，構建偏最小二乘模型。給定從該研究導出的數(shù)據(jù)集，8小時的最小取樣期和高峰前36小時的最小窗口足以導出到達高峰時間的預測模型。

采用已知用于測量IL-6、IL-1β和TNF-α的熟知的ELISA免疫測定，來導出定量生物標志物濃度數(shù)據(jù)。記錄所測得的皮克/毫升的濃度以及濃度的樣品-樣品倍率變化，并且進行如下分析。

濃度數(shù)據(jù)首先進行目視檢查來尋找其高斯正態(tài)性。因為他們是對數(shù)正態(tài)分布的，所以通過計算原始數(shù)據(jù)測量值的對數(shù)來變換該數(shù)據(jù)。根據(jù)這些測量值，構建初步的偏最小二乘回歸模型，其包括所有3個熱原以及他們從樣品到樣品的倍率變化。該模型表征了相關矢量(到達高峰的時間)和獨立矢量(熱原水平)的協(xié)方差結構中考慮的變化量。在該數(shù)據(jù)集中，有比自由度更多的自變量。為了解決這個問題，采用標準統(tǒng)計建模工具，例如自頂向下排除和自底向上加入。

完整的模型(IL-6、TNF-α和IL-1β，以及他們的樣品-樣品變化)說明了整個模型內(nèi)協(xié)方差結構的變化百分比，以及因變量(到達高峰的時間)的變化百分比。采用特征選擇過程，包括但不限于自底向上建模和自頂向下建模，開發(fā)一系列7個子模型。

所選的模型包括log(IL-6)、log(IL-1β)、log(IL-6的樣品-樣品倍率變化)、log(TNF-α)，并且占整個模型協(xié)方差的93％，以及在因變量(到達高峰的時間)變化的27.5％。

模型用帶有下列參數(shù)集的標準多次線形回歸方程式給出：截距＝36.5；log(IL-6)＝-8.0；log(IL-6倍率變化)＝2.4；log(IL-1β)＝-0.3；且log(TNF-α)＝4.4。每個測量值是在觀察到的到達高峰的時間的即時測量值。例如在發(fā)熱高峰前24小時IL-6、IL-1β的濃度的對數(shù)，以及從30小時點開始他們的樣品-樣品倍率變化，采用擬合參數(shù)加入到模型中，表明線形模型的系數(shù)。

最終模型從這總共7個子模型中選擇，因為它說明了在依賴矢量中變量的百分比的最高水平。最終模型包括log(IL-6)、log(IL-1β)以及他們的樣品-樣品倍率變化的對數(shù)，作為到達高峰的時間的預測因子。通過臨床相關性來選擇36小時的預測窗口的大小，但不限于這個預測窗口。所選模型的方程式如下：

到達高峰的時間＝36.6-8*log(IL6)+2.4*Log(IL-6倍率變化)-0.3*Log(IL-1β+4.4*Log(TNFα)

在該示例中，評估10個患者的結果，來確定在發(fā)熱高峰前36小時的生物標志物模式。圖27-32中是每個熱原和它們的樣品-樣品倍率變化的數(shù)據(jù)。圖27是IL-1β濃度對時間點數(shù)的關系。圖28是IL-1β的樣品-樣品倍率變化對時間點數(shù)的關系。圖29是IL-6濃度對時間點數(shù)的關系，其中患者4發(fā)生敗血癥。圖30是IL-6的樣品-樣品倍率變化對時間點數(shù)的關系，其中患者4發(fā)生敗血癥。圖31是TNF-α濃度對時間點數(shù)的關系。圖32為TNF-α的樣品-樣品倍率變化對時間點數(shù)的關系。

該模型預測所有患者到達高峰的時間，并且解釋了因變量中觀察到的差異百分比。患者6患有ATRA綜合征，并且所以在用于構造模型的患者群外。

圖33中給出了患者5的殘差曲線圖?；颊?具有發(fā)熱高峰，并且沒有標志物減少。溫度用攝氏度(右坐標軸)，生物標志物濃度用皮克/毫升給出，其中IL-6上升10倍，并不一定表示敗血癥。殘差分析表明，該模型對于發(fā)熱高峰前12小時和24小時之間的時期的預測是非系統(tǒng)性的，這意味著隨機分布在零軸周圍并且殘差的大小不超過預測的到達高峰時間的百分比，這是由該模型用方程式1來預測的。

對于患者4，當實際到達高峰的時間為7小時，該模型預測到達高峰的時間為3.3小時，并且在另一個極端，當實際到達高峰的時間為34小時，預測到達高峰的時間為39小時，如圖34所示?；颊?的數(shù)據(jù)點顯示在正好到達發(fā)熱高峰前，蛋白C降低且IL-6升高。歸一化的參數(shù)是(在時間t的參數(shù)值減去范圍內(nèi)的最低值)與參數(shù)的最大值和最小值之間的差異的比率。患者4的殘差分析產(chǎn)生對患者4中測得數(shù)據(jù)的完美擬合，這表明殘差隨機分布在零軸周圍，并且沒有殘差大于預測到達高峰時間的20％，如從方程式1導出的。

總結該示例，誘導癌癥化療是敗血癥的潛在病因之一。其他包括但不限于，嚴重燒傷和熱燒傷或外傷。在燒傷和外傷中，患者表現(xiàn)出免疫系統(tǒng)的變化，導致輔助型T細胞-2淋巴細胞表型占優(yōu)勢，其中輔助細胞群的表型從Th1轉換為Th2。這稱為Th1-Th2轉換，并且使得患者更容易發(fā)生感染。圖35是Th1-Th2轉換以及代表每種表型的細胞因子的示意圖。一旦患者發(fā)生感染，如果確定了潛在的病原體，則感染的速率和傳播會導致全身性的炎癥反應，稱為敗血癥。如果病原體不明，則炎癥反應稱為全身炎癥反應綜合征(SIRS)。因此，發(fā)展為敗血癥的潛在病因可以是可被分為3個生理學上不同的間隔的過程：易受感染，由Th1-Th2轉換代表；感染發(fā)展；以及敗血癥/SIRS的發(fā)生和發(fā)展。表3中顯示了與監(jiān)測每個階段相關的生物標志物。

表3

圖36和37顯示了系統(tǒng)采用一個方程式，該方程式用馬氏距離平方方程式和貝葉斯概率來預測敗血癥。馬氏距離平方為：

D_j²(x)＝(μ_j–x)^TΣ-1(μ_j)，其中j＝1,2,3

并且貝葉斯概率為：

Pr(j|x)＝exp(-0.5D_j²(x))/Σexp(0.5D_k²(x))

其中μ是代表患者群的質心的均值矢量，且j是3個不同的結果(敗血癥、發(fā)燒、感染)。

圖38示出了在敗血癥試驗中患者的多個標志物蛋白的時間圖。標記該患者的敗血癥發(fā)生時間，并且所有到達那個點的模式都與對該患者發(fā)生敗血癥的判定相關。

圖39示出了同一個患者中兩個特定標志物(蛋白C和C反應蛋白)的二元時間進程。在圖中央的方向變化代表了疾病的快速發(fā)生。在該示例中，患者迅速惡化，并且在二元空間的一個非常特定的區(qū)域內(nèi)顯示為敗血癥。在該示例中，取樣間隔是相當規(guī)則的，所以每條線段的長度代表了在該特定空間中生物標志物的變化速度。