專利名稱：1，2- 二氫化茚或二氫吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一類新的作用于多巴胺D4受體的取代的1，2-二氫化茚或二氫吲哚化合物。這些化合物是選擇性的多巴胺D4配位體或者它們?cè)诙喟桶稤4、5-HT受體和/或5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上具有結(jié)合作用。因此這些化合物可用于治療某些精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)的疾病，包括精神病、抑郁癥和焦慮癥。
本發(fā)明背景由DE專利申請(qǐng)?zhí)?414113已知與本發(fā)明的化合物相關(guān)的化合物，該專利描述部分4-(吲哚-3-基)-1-(吲哚-3-基-亞烷基)-哌啶類化合物。專利聲稱該化合物顯示了5-羥色胺拮抗和激動(dòng)活性，并且對(duì)在紋狀體中的DOPA-蓄積具有作用。但是沒有給出生物學(xué)數(shù)據(jù)。
GB專利申請(qǐng)?zhí)?044254描述了部分1-(吲哚-3-基-亞烷基)-哌啶衍生物，其在哌啶環(huán)的3位或4位上由一個(gè)異吲哚或一個(gè)異喹啉環(huán)取代。專利聲稱這些化合物具有5-HT重?cái)z取抑制活性并能作為抗抑郁藥使用。
此外，在WO專利申請(qǐng)?zhí)朩O 9421627、WO 9421630和WO9421626中，將多種系列的吲哚基-或吲唑基甲基哌啶或哌嗪衍生物描述為選擇性的多巴胺D4拮抗劑。但是沒有給出數(shù)據(jù)。在克隆細(xì)胞系中由人多巴胺D4受體亞型的3H螺旋哌丁苯的替代試驗(yàn)中，據(jù)說該化合物僅給出低于1.5μM的Ki值。
WO專利申請(qǐng)?zhí)?5/33721涉及1-(1，2-二氫化茚甲基、二氫苯并呋喃基甲基或二氫苯并噻吩基(thiophenyl)甲基)哌啶、-四氫吡啶或哌嗪衍生物。此處公開的1-(1，2-二氫化茚)甲基化合物在6位上由含氨基的基團(tuán)取代。該化合物與中樞5-HT受體，特別是5-HT1A和5-HT2A受體相互作用。據(jù)說某些所述化合物具有5-HT重?cái)z取抑制作用。
多巴胺D4受體屬于多巴胺D2受體家族，其被認(rèn)為與精神抑制藥的抗精神病作用有關(guān)。多巴胺D4受體主要位于除紋狀體以外的腦區(qū)域(Van Tol等，Nature，1991年，350，610)。在紋狀體中低水平的D4受體提示對(duì)多巴胺D4受體有選擇性的化合物將沒有錐體束外的活性，可用抗精神病藥氯氮平為例來(lái)說明，其對(duì)多巴胺D4受體具有高親和力并且沒有錐體束外的副作用(Van Tol等，Nature，1991年，350，610)。也已報(bào)道在精神分裂癥患者中多巴胺D4受體水平升高(Seeman等，Nature，1993年，365，441)。
已知論及的化合物的各種作用，這些化合物是在不同的5-羥色胺受體亞型上的配位體。關(guān)于所述5-HT2A受體，其以前稱作為5-HT2受體，下述作用已被報(bào)道抗抑郁作用和睡眠質(zhì)量的改善(Meert，T.F.；Janssen，P.A.J.Drug.Dev.Res.1989年，18，119)。精神分裂癥的違拗(negative)癥狀的減輕和在精神分裂癥患者中由使用傳統(tǒng)的精神抑制藥而引起的錐體束外的副作用的減輕(Gelder，Y.G.，British J.Psychiatry，1989年，155期(增刊5，33))。最后，選擇性的5-HT2A拮抗劑在偏頭痛的預(yù)防和治療中是有效的(Scrip Report；“偏頭痛—當(dāng)前研究和治療的趨勢(shì)”；PJB出版有限公司；1991年五月)。
臨床研究已經(jīng)顯示5-HT1A部分激動(dòng)劑在焦慮性疾病的治療中是有用的，如廣泛性焦慮癥、驚恐性障礙和強(qiáng)迫觀念與行為癥(Glitz，D.A.，Pohl，R.，Drugs 1991年，41，11)。臨床前期研究表明完全激動(dòng)劑在上述提及的與焦慮有關(guān)的疾病的治療中是有用的(Schipper，HumanPsychopharmacol.，1991年，6，S53)。
在抑郁、沖動(dòng)控制障礙和酗酒的治療中，臨床和臨床前期均有證據(jù)支持5-HT1A部分激動(dòng)劑的有益的作用(van Hest，Psychopharmacol.，1992年，107，474；Schipper等，Human Psychopharmacol.，1991年，6，S53；Cervo等，Eur.J.Pharm.，1988年，158，53；Glitz和Poh，Drugs 1991年，41，11；Grof等，Int.Clin.Psychopharmacol.1993年，8，167-172；Ansseau等，Human Psychopharmacol.1993年，8，279-283)。
5-HT1A激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑抑制在雄性小鼠中的隔離-誘導(dǎo)的攻擊行為表明這些化合物可能在攻擊行為的治療中是有用的(Sanchéz等，Psychopharmacology，1993年，110，53-59)。
此外，已報(bào)道5-HT1A配位體在動(dòng)物模型中顯示了抗精神病的作用(Wadenberg和Ahlenius，J.Neural.Transm.，1991年，83，43；Ahlenius，Pharmacol.& Toxicol.，1989年，64，3；Lowe等，J.Med.Chem.，1991年，34，1860；New等，J.Med.Chem，1989年，32，1147；和Martin等，J.Med.Chem.，1989年，32，1052)。
最近的研究也表明5-HT1A受體在氟哌啶醇-誘導(dǎo)的倔強(qiáng)癥的5-羥色胺能調(diào)節(jié)中是重要的(Hicks，Life Science 1990年，47，1609，Wadenberg等，Pharmacol.Biochem.& Behav.1994年，47，509-513)，提示5-HT1A激動(dòng)劑在由傳統(tǒng)的抗精神病藥如氟哌啶醇誘導(dǎo)的錐體束外的副作用的治療中是有效的。
5-HT1A激動(dòng)劑在局部和大腦半球缺血的嚙齒動(dòng)物模型中已顯示出神經(jīng)保護(hù)的特性，因此，其在缺血性疾病狀態(tài)的治療中可能是有用的(Prehn，Eur.J.Pharm.1991年，203，213)。
已公布的藥理學(xué)研究表明5-HT1A拮抗劑在老年期癡呆的治療中是有用的(Bowen等，Trends Neur.Sci.1992年，15，84)。
5-HT重?cái)z取抑制劑是熟知的抗抑郁藥物。
因此，多巴胺D4受體配位體是治療精神病和精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的潛在藥物，并且在多巴胺D4和5-HT受體及/或所述5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上具有結(jié)合作用的化合物可能對(duì)在精神分裂癥患者中其它的精神病癥狀如抑郁和焦慮癥狀的改善作用具有進(jìn)一步的益處。5-HT1A和5-HT2A受體配位體和5-HT重?cái)z取抑制劑在不同的抗焦慮和抗攻擊作用預(yù)測(cè)的動(dòng)物模型中(Perregaard等，抗焦慮藥的進(jìn)展。Current Opinionin Therapeutic Patents 1993年，1,101-128)和/或在其它精神障礙中的作用的預(yù)測(cè)模型中具有不同的活性，并且認(rèn)為具有這種結(jié)合的5-羥色胺能作用是非常有益的。
在神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)疾病，尤其是精神病的治療中，具有多巴胺D4受體活性并也作用于5-HT受體的化合物和具有多巴胺D4受體活性并也對(duì)5-HT重?cái)z取抑制作用的化合物被認(rèn)為是一種新的治療方法。
本發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供具有多巴胺D4活性或在多巴胺D4受體、5-HT受體和/或所述5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上具有結(jié)合作用的化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)部分取代的1，2-二氫化茚或二氫吲哚化合物在多巴胺D4受體上具有作用。此外，許多所述化合物與中樞5-羥色胺能受體，尤其與5-HT1A和/或5-HT2A受體相互作用，以及/或者它們作為5-HT重?cái)z取抑制劑來(lái)起作用。
因此，本發(fā)明涉及下式I的新化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中A是一個(gè)基團(tuán)
Y是形成1，2-二氫化茚環(huán)的烴基、形成二氫吲哚環(huán)的基團(tuán)NR1或經(jīng)由1-位連接形成二氫吲哚環(huán)的基團(tuán)N；·W是一個(gè)鍵，并且n+m是1、2、3、4、5或6；·W是CO、SO或SO2，n是2、3、4或5，m是0、1、2或3，條件是n+m不大于6；或·W是O、S，n是2、3、4或5，m是0、1、2或3，條件是n+m不大于6，并且如果Y是經(jīng)由1-位結(jié)合形成二氫吲哚環(huán)的N，m則是2或3；和如果Y是經(jīng)由2-位連接形成二氫吲哚環(huán)的NR1，m則是1、2或3；從X發(fā)出的點(diǎn)線代表一個(gè)任選的鍵；當(dāng)它不代表一個(gè)鍵時(shí)，X是N、CH或COH；當(dāng)它代表一個(gè)鍵時(shí)，X是C；R1是·氫、C1-6-烷(鏈烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(鏈烯/炔)基、芳基、雜芳基、芳基-C1-6-烷基、雜芳基-C1-6-烷基、?；⒘虼；1-6-烷基磺?；?、三氟甲基磺酰基、芳基磺酰基或雜芳基磺?；15VCO-其中V是O或S，R15是C1-6-烷(鏈烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基或雜芳基；或·基團(tuán)R16R17NCO-或R16R17NCS-，其中R16和R17獨(dú)立為氫、C1-6-烷(鏈烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、雜芳基或芳基，或者R16和R17與它們所連接的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氫化吖庚因基團(tuán)；R2-R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷(鏈烯/炔)基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(鏈烯/炔)基、C1-6-烷基羰基、苯基羰基、鹵素取代的苯基羰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰氧基和C1-6-烷基磺?；蛘逺2-R5中的一個(gè)是基團(tuán)-NR13R14，其中R13是如R1所定義的，R14是氫、C1-6-烷(鏈烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、雜芳基、芳基-C1-6-烷基或雜芳基-C1-6-烷基，或者R13和R14與它們所連接的N-原子一起形成基團(tuán) 其中Q是C＝O、C＝S或CH2；T是NH、N-烷基、S、O或CH2；和p是1-4；或者得自R2-R5的兩個(gè)鄰近基團(tuán)可以連接并稱為-(CH2)3-或-CH＝CH-NH-，因而形成一個(gè)稠合的5元環(huán)；R6-R9和R11-R12獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷(鏈烯/炔)基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、雜芳基、苯基羰基、鹵素取代的苯基羰基、三氟甲基或C1-6-烷基磺酰基，或者得自R6-R9的兩個(gè)鄰近基團(tuán)可以一起形成亞甲二氧基基團(tuán)；R10是如上述R1所定義的；前提為當(dāng)Y是CH2，W是一個(gè)鍵，n+m是1并且所述環(huán)經(jīng)由1-位連接時(shí)，在6位的所述取代基R3或R4不能是-NR13R14。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)多巴胺D4受體顯示出高度親和力，并且也已發(fā)現(xiàn)某些所述化合物對(duì)5-羥色胺能受體包括5-HT1A和/或5-HT2A受體顯示出親和力。按照本發(fā)明的化合物的重要的一組化合物是那些在多巴胺D4受體上起作用并且也具有5-HT重?cái)z取抑制作用的化合物。
因此，認(rèn)為在精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀、其它精神病、焦慮癥如廣泛性焦慮癥、驚恐性障礙、強(qiáng)迫觀念與行為癥、抑郁癥、酗酒、沖動(dòng)控制障礙、攻擊行為、由傳統(tǒng)抗精神病藥物引起的副作用、缺血性疾病狀態(tài)、偏頭痛、老年期癡呆和心血管疾病的治療中以及在睡眠的改善方面，本發(fā)明的所述化合物是有用的。
本發(fā)明的另一方面提供了一種藥用組合物，其包含至少一種如上述所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以治療有效量與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。
本發(fā)明更進(jìn)一步提供利用如上述所定義的式I化合物或其酸加成鹽來(lái)生產(chǎn)用以治療上述提到的疾病的藥用制劑。
本發(fā)明詳述某些通式I的化合物存在旋光異構(gòu)體，本發(fā)明也包括這種旋光異構(gòu)體。
表達(dá)式C1-6-烷(鏈烯/炔)基意指C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-炔基。
表達(dá)式C3-8-環(huán)烷(烯)基意指C3-8-環(huán)烷基基團(tuán)或C3-8-環(huán)烯基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷基指含有一到六個(gè)碳原子的支鏈或無(wú)支鏈的烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
同樣地，C2-6-鏈烯基和C2-6-炔基分別指這種具有二到六個(gè)碳原子并分別包括一個(gè)雙鍵和三鍵的基團(tuán)，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氨基、C1-6-烷基羰基等指這種基團(tuán)其中所述烷基基團(tuán)是如上述所定義的C1-6-烷基。
術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烷基指具有三到八個(gè)C-原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烯基表示具有三到八個(gè)C-原子并含有一個(gè)雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)。
術(shù)語(yǔ)芳基表示碳環(huán)芳族基團(tuán)，如苯基、萘基，尤其是苯基，包括甲基取代的萘基或苯基。
術(shù)語(yǔ)雜芳基表示單-或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，如吲哚基、噻吩基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基和呋喃基，尤其是嘧啶基、吲哚基和噻吩基。
鹵素意指氟、氯、溴或碘。
此處使用的術(shù)語(yǔ)酰基表示甲?；?、C1-6-烷(鏈烯/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(鏈烯/炔)基羰基、C3-8-環(huán)烷(烯)基羰基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(鏈烯/炔)基羰基基團(tuán)，術(shù)語(yǔ)硫代?；窍鄳?yīng)的?；鶊F(tuán)，其中羰基基團(tuán)被硫代羰基基團(tuán)替代。
按照本發(fā)明的化合物的一組化合物是這樣的化合物其中Y形成一個(gè)1，2-二氫化茚環(huán)。
按照本發(fā)明的化合物的另一組化合物是這樣的一組化合物，其中Y是形成二氫吲哚環(huán)的NR1或N。
因此，化合物的一組是這樣的化合物，其中Y是CH2，而A是經(jīng)由2或3位與X連接的基團(tuán)a)，或A是基團(tuán)b)，尤其是基團(tuán)a)。
化合物的另一組是這樣的化合物，其中Y是CH2，而A是經(jīng)由4、5、6或7位與X連接的基團(tuán)c)。
化合物的第三和第四組是這樣的化合物，其中Y是NR1或N，而A是經(jīng)由2或3位與X連接的基團(tuán)a)，或A是基團(tuán)b)，尤其是基團(tuán)a)。
化合物的第五和第六組是這樣的化合物，其中Y是NR1或N，而A是經(jīng)由4、5、6或7位與X連接的基團(tuán)c)。
本發(fā)明的特別的實(shí)施方案是這樣的化合物，其中Y是形成1，2-二氫化茚環(huán)的烴基并且該二氫化茚環(huán)經(jīng)由2位連接且A是經(jīng)由3位連接的基團(tuán)a)；
經(jīng)由2位連接，且A是經(jīng)由2位連接的基團(tuán)a)；經(jīng)由2位連接，且A是基團(tuán)b)；經(jīng)由2位連接，且A是經(jīng)由4、5、6或7位連接的基團(tuán)c)；經(jīng)由1位連接，且A是經(jīng)由3位連接的基團(tuán)a)；經(jīng)由1位連接，且A是經(jīng)由2位連接的基團(tuán)a)；經(jīng)由1位連接，且A是基團(tuán)b)；或經(jīng)由1位連接，且A是經(jīng)由4、5、6或7位連接的基團(tuán)c)。
本發(fā)明的其它特別的實(shí)施方案是這樣的化合物，其中Y是形成二氫吲哚環(huán)的NR1，其是經(jīng)由3位連接，且A是經(jīng)由3位連接的基團(tuán)a)；經(jīng)由3位連接，且A是經(jīng)由2位連接的基團(tuán)a)；經(jīng)由3位連接，且A是基團(tuán)b)；經(jīng)由3位連接，且A是經(jīng)由4、3、6或7位連接的基團(tuán)c)；經(jīng)由2位連接，且A是經(jīng)由3位連接的基團(tuán)a)；經(jīng)由2位連接，且A是經(jīng)由2位連接的基團(tuán)a)；經(jīng)由2位連接，且A是基團(tuán)b)；或經(jīng)由2位連接，且A是經(jīng)由4、5、6或7位連接的基團(tuán)c)。
本發(fā)明的再一個(gè)特別的實(shí)施方案是這樣的化合物，其中Y是形成二氫吲哚環(huán)的N，且A是經(jīng)由3位連接的基團(tuán)a)；A是經(jīng)由2位連接的基團(tuán)a)；A是基團(tuán)b)；或A是經(jīng)由4、5、6或7位連接的基團(tuán)c)。
在一組化合物中，W是一個(gè)鍵，n+m是1到4，或n+m是選自1和/或2。
其它組化合物是這樣的化合物，其中W是一個(gè)鍵，n+m是2到6、2到5、2到4、3到6、3到5或3到4。
當(dāng)W不是鍵時(shí)，其是O或CO。
另外三組化合物是這樣的化合物，其中X分別是CH、C和N。
在特別的實(shí)施方案中，R1是選自氫、C1-6-烷基、甲?；?、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基或C1-6-烷氨基羰基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2到R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰氧基和C1-6-烷基磺?；?，或者R2到R5中的一個(gè)是基團(tuán)-NR13R14，其中R13是氫、C1-6-烷基、?；?、C1-2-烷基磺酰基，或是基團(tuán)-R16R17NCO其中R16是氫、C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，R17是氫或C1-6-烷基，或者R16和R17與它們所連接的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氫吖庚因基團(tuán)，并且R14是氫或C1-6-烷基，或者R13和R14連接在一起形成吡咯烷基、哌啶基、全氫吖庚因或5到7元的未取代的內(nèi)酰胺環(huán)，尤其是R2到R5選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基和三氟甲基磺酰氧基。
在按照本發(fā)明的一組化合物中，R2-R5均不是基團(tuán)NR13R14，并且在按照本發(fā)明的另一組化合物中，R2-R5中至少一個(gè)是基團(tuán)NR13R14，其中R13優(yōu)選選自甲基、甲?；⒁阴；⒓装被驶?、二甲氨基羰基、甲基磺?；?、氨基羰基、環(huán)丙基羰基、吡咯烷基羰基或4-氟苯基氨基羰基，且R14優(yōu)選選自氫或C1-6-烷基。
按照本發(fā)明的另一組特別的化合物是這些化合物，其中來(lái)自R2到R5的兩個(gè)鄰近的基團(tuán)連接并表示為-CH＝CH-NH-，因而形成一個(gè)稠合的5元環(huán)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R6到R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、三氟甲基和C1-6-烷基磺?；蛘邅?lái)自R6-R9的兩個(gè)鄰近的基團(tuán)可以連接并形成亞甲二氧基基團(tuán)，尤其是R6到R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，或來(lái)自R6-R9的兩個(gè)鄰近的基團(tuán)可以連接并形成亞甲二氧基基團(tuán)。
化合物的一個(gè)亞組是這樣的化合物，其中R8和R9中至少一個(gè)是氫，并且R6到R7獨(dú)立為氫或鹵素，尤其是氯。
R11和R12的特殊實(shí)例是氫或C1-6-烷基，并且R10是氫、C1-6-烷基或?；?br> 優(yōu)選的化合物是選自下列的化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽6-氯代-3-[1-(6-溴代-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，3-[1-(1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，3-[1-(1-(1，2-二氫化茚基)甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-(7-甲氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，3-[1-(6-甲氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽，6-氯代-3-[1-(6-氰基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-(6-氰基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫比啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-(5-乙酰氨基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-(6-溴代-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，5-氟代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，5-氟代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-1-基)乙基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚，5-氟代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，5-氟代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-1-基)丁-1-基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-1-基)丁-1-基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氫化茚)-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶4-基]-1H-吲哚，7-氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6，7-二氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫比啶-4-基]-1H-吲哚，3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-5，6-亞甲二氧基-1H-吲哚，5-[4-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基哌嗪-1-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氫化茚)-2-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，
6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-2-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，4-[4-(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基甲基]-1，4，5，6-四氫環(huán)戊并[e]吲哚，6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(6-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-1-基)乙基]1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H吲哚，6-氯代-3-[1-[3-(6-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[4-(6-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，3-[1-(5-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-(5-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶4-基]-6-氯代-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(1-甲?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(1-甲?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，
3-[1-[2-(1-乙?；?5-溴代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-7-氯代-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6，7-二氯代-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-5，6-亞甲二氧基-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，5-[4-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，3-[1-[3-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙?；?5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙?；?5-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，7-氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，6，7-二氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]1H-吲哚，3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-5，6-亞甲二氧基-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氫化茚)-2-基)丙-3-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，6-氟代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-2-基)丁-4-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，4-[4-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，5-[4-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，5-氯代-1-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，1-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，2-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，5-氯代-1-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-H-吲哚，1-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丁基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氫-1-甲氨基羰基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，(+)-(3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，(-)-(3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[4-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丁基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[6-氯代-1-(1，2-二氫化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，
6-氯代-3-[1-[6-硝基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[6-氟代-1-(1，2-二氫化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[5-氯代-1-(1，2-二氫化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[6-甲基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-(1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-(1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1-丙基-1H-吲哚，5-氟代-3-[1-[6-(三氟甲基)-1-(1，2-二氫化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，5-氟代-3-[1-[5-(三氟甲基磺酰氧基)-1-(1，2-二氫化茚基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[1-(1，2-二氫化茚基)甲氧基乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，5-氟代-3-[1-[6-((1，2-二氫化茚)-1-基)己-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙?；?5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(1-甲酰基-5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(5-氟代-2，3-二氫-1-甲氨基羰基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，
6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氫-1-甲磺酰氨基羰基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(5-氟代-2，3-二氫-1-甲磺酰氨基羰基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，3-[1-[(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(1-乙?；?5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙?；?5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)乙基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-2-[4-[((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，6-氯代-2-[4-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，2-[4-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氯代-1H-吲哚，2-[4-[2-(1-乙?；?5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氯代-1H-吲哚，6-氯代-3-[4-[((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，
6-氯代-3-[4-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，3-[4-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[4-[2-(1-乙?；?5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-6-氯代-1H-吲哚，4-[4-[((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，4-[4-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，4-[4-[2-(1-乙?；?5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，7-[4-[((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，7-[4-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，7-[4-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，7-[4-[2-(1-乙?；?5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，2-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，2-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-5-氯代-1H-吲哚，2-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，2-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基]-5-氯代-1H-吲哚，2-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，5-氯代-2-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，5-氯代-2-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，2-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]-1H-吲哚，5-氯代-2-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]-1H-吲哚，2-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，5-氯代-2-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，7-[4-[(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]甲基]-3，6，7，8-四氫環(huán)戊并[e]吲哚，7-[4-[(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]甲基]-1，5，6，7-四氫環(huán)戊并[f]吲哚，6-[4-[(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]甲基]-1，6，7，8-四氫環(huán)戊并[g]吲哚，7-[4-[(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]甲基]-1，6，7，8-四氫環(huán)戊并[g]吲哚，(+)6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氫-1 H-吲哚-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[3-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6-氯代-3-[1-[3-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，
3-[1-[(5-(2-丙基)氧基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(5-(2-丙基)氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(7-甲氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(5-(2-丙基)氧基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(5-(2-丙基)氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(7-甲氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，3-[1-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，或3-[4-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基]-哌嗪-1-基]-6-氯代-1H-吲哚。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽是由無(wú)毒性的酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。這種有機(jī)鹽的典型實(shí)例是與下列酸形成的鹽馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙-亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸，以及與8-鹵代茶堿，例如8-溴代茶堿形成的鹽。這種無(wú)機(jī)鹽的典型實(shí)例是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。
本發(fā)明的藥用組合物或根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的那些物質(zhì)可以經(jīng)任何合適的途徑給予，例如以片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑等形式口服，或以注射溶液的形式胃腸外給予。可以用本領(lǐng)域中已熟知的方法，并且使用本領(lǐng)域中常用的任何藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其它添加劑來(lái)制備這種組合物。
本發(fā)明的所述化合物以含有所述化合物劑量在大約0.01到100mg的單位劑型方便地給予。
本發(fā)明的活性化合物的總的日劑量通常在大約0.05-500mg的范圍內(nèi)，最優(yōu)選約0.1到50mg。
本發(fā)明的所述化合物可以制備如下1)用式III的烷基化衍生物使式II的哌嗪、哌啶或四氫吡啶烷基化 其中R2-R5、X、Y、A、n、m、W和點(diǎn)線是如前述所定義的，并且L是離去基團(tuán)，例如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；2)還原下列式IV化合物中的酰胺羰基
其中R2-R5、X、Y、A、m、W和點(diǎn)線是如前述所定義的，并且r是n-1，n是上述所定義的；3)通過使用反應(yīng)試劑如鹵素或鹵化劑、磺化劑、硝化劑或產(chǎn)生陽(yáng)碳鎓離子(RCO+，R+)的反應(yīng)劑，其中R是烷基炔基、芳基環(huán)烷基或環(huán)烷(烯/炔)基，使下列式V的化合物反應(yīng)來(lái)引入取代基R2′、R3′、R4′或R5′ 其中R2′-R5′中的一個(gè)是氫，其它的是如前述所定義的對(duì)應(yīng)的R2、R3、R4或R5并且X、Y、A、m、n、W和點(diǎn)線是如前述所定義的；4)還原下列式VI的吲哚化合物中的雙鍵 其中R2-R5、R1、X、n、m、W和A是如前述所定義的；
5)還原下列式VII的衍生物中的四氫吡啶基雙鍵 其中R2-R5、Y、n、m、W和A是如前述所定義的；6)用式R1-L的試劑，其中L是離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯且R1是如前述所定義的，或式R1′-hal或R1′-OCOR的試劑，其中式hal是鹵素，R1′是?；?、硫代?；⒒鶊F(tuán)R15VCO-、基團(tuán)R16R17NCO-或R16R17NCS-，其中除了R16和R17均不是氫以外，R15、V、R16和R17是如前述所定義的，或者用低級(jí)烷基磺酰基鹵化物、三氟甲基磺酰鹵化物或式R16-N＝C＝O或R16-N＝C＝S的異氰酸酯或硫代異氰酸酯，其中R16是如前述所定義的，與式VIII的二氫吲哚衍生物反應(yīng) 其中R2-R5、X、A、n、m、W和點(diǎn)線是如前述所定義的；7)用式R13-L的試劑，其中L是離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯且R13是如前述所定義的，或式R13′-hal或R13′-OCOR的試劑，其中在式中hal是鹵素，R13′是?；⒘虼；?、基團(tuán)R15VCO-、基團(tuán)R16R17NCO-或R16R17NCS-，其中除了R16和R17均不是氫以外，R15、V、R16和R17是如前述所定義的，或者用低級(jí)烷基磺?；u化物、三氟甲基磺?；u化物或式R16-N＝C＝O或R16-N＝C＝S的異氰酸酯或硫代異氰酸酯，其中R16是如前述所定義的，與式IX的苯胺基衍生物反應(yīng) 其中R2-R5中的一個(gè)是NHR14，并且R14是如上述所定義的，其它的R2-R5、X、Y、A、n、m、W和點(diǎn)線是如前述所定義的；8)用式XI的烷基化衍生物使式X的二氫吲哚衍生物烷基化 其中R2-R5、X、A、n、m、W和點(diǎn)線是如前述所定義的，并且L是離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；或者9)還原式XII的羰基酰胺化合物
其中R2-R5、X、A、n、W和點(diǎn)線是如前述所定義的，并且s是m-1和m是如上述所定義的；此后將式I化合物作為游離堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽分離出來(lái)。
當(dāng)使用活性酰氯、異氰酸酯或硫代異氰酸酯時(shí)，在方法6)和7)中的反應(yīng)于低溫(如室溫以下)在惰性溶劑如丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃或二甲氧基乙烷中可方便地進(jìn)行。通過在甲酸中與甲酸酯反應(yīng)，或通過與現(xiàn)場(chǎng)制備的混合甲酸酐反應(yīng)，從相應(yīng)的胺制備甲?；陌贰Ｒ话愣?，反應(yīng)溫度是在0℃和所述甲?；绑w化合物的沸點(diǎn)之間。
按照方法1)和8)的烷基化作用通常是在堿如三乙胺或碳酸鉀存在下，通過在合適的溶劑如丙酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、二噁烷、乙醇或2-丙醇中回流來(lái)進(jìn)行。
按照方法4)和5)的雙鍵的還原作用通常是在帕爾儀中于低壓(＜3大氣壓)下催化氫化進(jìn)行，或通過使用還原劑如乙硼烷或在三氟乙酸中由NaBH4現(xiàn)場(chǎng)產(chǎn)生的氫化硼的衍生物，在惰性溶劑如四氫呋喃、二噁烷或乙醚中進(jìn)行。
按照方法2)和9)的還原作用通常是在室溫或偏高的溫度下，通過使用LiAlH4、AlH3或乙硼烷在惰性溶劑如四氫呋喃、二噁烷或乙醚中來(lái)進(jìn)行。
按照方法3)的鹵化作用通常是通過使用氯、溴、N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥自酰亞胺或其它的鹵素前體分子，在催化劑如Fe離子或無(wú)機(jī)酸存在的情況下方便地進(jìn)行。
按照G.Bartoli等的方法(Tetrahedron Lett.1989年，30，2129-2132)制備吲哚類化合物7-氯代-1H-吲哚和6，7-二氯代-1H-吲哚。兩種哌嗪基吲哚類化合物4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚和5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚已在文獻(xiàn)中描述(WO專利公開號(hào)95/33743和美國(guó)專利號(hào)5576319)。
3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚的合成已在文獻(xiàn)EP-A1-465398中描述。
按照已熟知的文獻(xiàn)方法制備關(guān)鍵的中間體如1-(1，2-二氫化茚)羧酸(V.Asham和W.H.Linnell，J.Chem.Soc.1954年，4691-4693，Hansen等，Helv.Chim.Acta 1982年，33，325-343)和6-硝基-1-(1，2-二氫化茚)羧酸(G.Kirsch等，Just.Lieb.Ann.Chem.1976年，10，1914)。((1，2-二氫化茚)-2-基)乙酸、3-((1，2-二氫化茚)-2-基)丙酸、4-((1，2-二氫化茚)-2-基)丁酸和2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙醇已在文獻(xiàn)中描述(Y.Tanaka等，J.Med.Chem.1994年，37，2071-2078)。
實(shí)驗(yàn)部分熔點(diǎn)由Büchi SMP-20儀器測(cè)定并且未校正。由得自VG Biotech，F(xiàn)isons Instruments的Quattro MS-MS系統(tǒng)上獲得質(zhì)譜。該MS-MS系統(tǒng)連接到HP 1050型HPLC系統(tǒng)上。20-50μl體積的溶解于1％乙酸在乙腈/水1∶1中的混合物中的樣品(10μg/ml)經(jīng)自動(dòng)加樣器以30μl/分鐘的流速加入到電子噴射源中。在兩組標(biāo)準(zhǔn)操作條件下獲得光譜。一組獲得分子量信息(MH+)(21eV)，另一組誘導(dǎo)碎片型(70eV)。減去背景。從碎片型獲得離子的相對(duì)豐度。當(dāng)分子離子(MH+)沒有豐度表示時(shí)，那么這個(gè)離子僅在第一組操作條件下存在。在Bruker AC250儀器上于250MHz處或在Bruker Avance DRX 500儀器上于500MHz處記錄所有新化合物的1H NMR譜。氘化的氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.9％D)用作溶劑。TMS用作內(nèi)部參照標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)轉(zhuǎn)移值以ppm-值表示。使用下列縮寫表示NMR信號(hào)的多樣性s＝單峰、d＝雙重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝雙二重峰、dt＝雙三重峰、dq＝雙四重峰、tt＝三三重峰、m＝多重峰。對(duì)應(yīng)于酸性質(zhì)子的NMR信號(hào)通常省略。在結(jié)晶化合物中的水的含量通過Karl Fischer滴定法測(cè)定。標(biāo)準(zhǔn)的處理方法指用指定的有機(jī)溶劑從合適的水溶液中萃取、合并的有機(jī)提取物的干燥(無(wú)水MgSO4或NaSO4)、在真空中所述溶劑的過濾和蒸發(fā)。采用Kieselgel 60型、230-400目ASTM硅膠進(jìn)行柱層析。
實(shí)施例11-(1，2-二氫化茚基)甲醇，1a。
(中間體)向LiAlH4(4.7g)的乙醚(200ml)混懸液中滴加AlCl3的乙醚(200ml)溶液。在10-15℃滴加1-(1，2-二氫化茚)羧酸(10g)(按照Hansen等的方法制備Helv.Chim.Acta 1982年，33，325-343)的無(wú)水四氫呋喃(200ml)溶液。最后在室溫下將該混合物攪拌1.5小時(shí)。通過在0℃加入濃NaOH水溶液(25ml)來(lái)破壞過量的AlH3。過濾出沉淀的無(wú)機(jī)鹽并在真空下蒸發(fā)溶劑，得到6.8g粘性油狀的標(biāo)題化合物1a，其不用進(jìn)一步純化即可使用。
下列1-(1，2-二氫化茚基)甲醇以類似的方式制備6-溴代-1-(1，2-二氫化茚基)甲醇得自相應(yīng)的6-溴代-1-(1，2-二氫化茚)羧酸甲酯的鋁烷還原作用，作為粘性油狀物1b而被分離出。
實(shí)施例26-氰基-1-(1，2-二氫化茚基)甲醇2a。
(中間體)向6-溴代-1-(1，2-二氫化茚基)甲醇(20g)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(380ml)溶液中加入CuCN(79g)。該混合物在160℃加熱6小時(shí)。冷卻到80-90℃以后，將該混合物倒入NaCN(4g)的水溶液(500ml)中。攪拌20分鐘后，濾出過量的CuCN。加入乙酸乙酯(300ml)，分離并處理有機(jī)相。將剩余的油狀物溶于乙醚(300ml)中，并用飽和鹽水(2×100ml)洗滌。分離有機(jī)相并按照通用方法處理獲得14.6g粘性油狀的粗制標(biāo)題化合物2a。在硅膠上經(jīng)柱層析(洗脫液乙酸乙酯/庚烷6∶4)獲得純2a(8.7g)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例36-氰基-1-(1，2-二氫化茚基)甲醇甲磺酸酯，3a。
(中間體)在0℃向6-氰基-1-(1，2-二氫化茚基)甲醇2a(3g)和三乙胺(2.8ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加甲磺酰氟(1.5ml)的二氯甲烷(25ml)溶液。該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(200ml)，隨后分離有機(jī)相并按照上述標(biāo)準(zhǔn)方法處理。剩余的結(jié)晶產(chǎn)物與乙醚一起攪拌并濾出。產(chǎn)量2.7g。熔點(diǎn)62-63℃。
下列甲磺酸酯以類似的方式制備1-(1，2-二氫化茚基)甲醇甲磺酸酯，3b。作為粘性油狀物而被分離出6-溴代-1-(1，2-二氫化茚基)甲醇甲磺酸酯，3c。
6-硝基-1-(1，2-二氫化茚基)甲醇甲磺酸酯，3d。
6-氯代-1-(1，2-二氫化茚基)甲醇甲磺酸酯，3e。
實(shí)施例43-[1-(1-(1，2-二氫化茚基)羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，4a在0-5℃將二氯甲烷(25ml)中的1-(1，2-二氫化茚)酰氯(4.5g)(按照國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 9533721-A1中描述的方法制備)滴加到THF(50ml)中的3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(5g)(參見在Guillaume等，Eur.J.Med.Che m.1987年，22，33-34中的制備的通用方法)和三乙胺(3.8ml)的混合物中。所生成的混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物倒入稀的NH4OH水溶液(500ml)中，并用二氯甲烷(4×100ml)萃取幾次。合并的有機(jī)相按照上述通用方法處理。粗制產(chǎn)品經(jīng)柱層析(用乙酸乙酯/庚烷70/30洗脫)，獲得粘性油狀的純標(biāo)題化合物4a(4.7g)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。
以類似的方式制備以下的酰胺3-[1-(1-(1，2-二氫化茚基)羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，4b作為油狀物被分離。
6-氯代-3-[1-(7-甲氧基-1-(1，2-二氫化茚基)羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，4c。
得自化合物23a和6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚。
3-[1-(6-甲氧基-1-(1，2-二氫化茚基)羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，4d。
得自化合物23b和3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚。
實(shí)施例53-[1-(1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，5a保持在0℃向LiAlH4(1.6g)的無(wú)水THF(100ml)溶液中滴加3-[1-(1-(1，2-二氫化茚基)羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚4a(4.7g)的無(wú)水THF(200ml)溶液。在室溫下攪拌該混合物過夜。小心地加入10％水THF液破壞過量的LiAlH4。濾出沉淀的無(wú)機(jī)鹽。蒸發(fā)溶劑獲得粗制的標(biāo)題化合物(5.2g)。自2-丙醇中重結(jié)晶獲得2.8g純5a。熔點(diǎn)168-170℃。1H NMR(CDCl3)δ1.85-2.00(m，1H)；230-2.45(m，1H)；2.60(dd，1H)；2.60-2.70(m，2H)；2.70-3.00(m，5H)；3.30(寬峰t，2H)；3.45(quin，1H)；6.25(寬峰t，1H)；7.10-7.25(m，6H)；7.30-7.40(m，2H)；7.90(d，1H)；8.10(寬峰s，1H)。MS m/z(％)329(MH+，2％)，160(10％)，131(100％)，91(19％)。
以類似的方式制備下列1，2-二氫化茚甲胺3-[1-(1-(1，2-二氫化茚基)甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚富馬酸鹽，5b。由化合物4b制備。熔點(diǎn)216-218℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.00(m，5H)；2.20-2.35(m，1H)；2.40-2.50(m，2H)；2.65(dd，1H)；2.80-3.00(m，4H)；3.20(寬峰t，2H)；3.45(quin，1H)；6.60(s，2H)；6.95(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15-7.30 (m，4H)；7.30-7.40(m，2H)；7.60(d，1H)；10.80(s，1H)。MS m/z(％)331(MH+，15％)，214(18％)，131(100％)。
6-氯代-3-[1-(7-甲氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，5c。由化合物4c制備。熔點(diǎn)177-178℃。1HNMR(CDCl3)δ 2.15-2.30(m，2H)；2.45(t，1H)；2.55(寬峰s，2H)；2.65-2.70(m，1H)；2.75-2.90(m，2H)；2.90-3.00(m，1H)；3.00-3.10(m，1H)；3.25(d，1H)；3.40(d，1H)；3.60-3.65(m，1H)；3.85(s，3H)；6.20(寬峰s，1H)；6.70(d，1H)；6.85(d，1H)；7.05-7.20(m，3H)；7.30(s，1H)；7.80(d，1H)；8.25(寬峰s，1H)。MS m/z(％)393(MH+)，190(25％)，161(100％)。
3-[1-(6-甲氧基(1，2-二氫化茚)-1-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸鹽，5d。由化合物4d制備。熔點(diǎn)118-120℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.00(m，1H)；2.35-2.45(m，1H)；2.70-2.95(m，4H)；3.15(t，1H)；3.45(寬峰s，2H)；3.50-3.65(m，2H)；3.75(s，3H)；3.95(寬峰s，2H)；6.20(寬峰s，1H)；6.75(d，1H)；6.95(s，1H)；7.10(t，1H)；7.10-7.20(m，2H)；7.45(d，1H)；7.55(s，1H)；7.85(d，1H)；11.35(寬峰s，1H)。MS m/z(％)359(MH+，6％)，190(15％)，161(100％)，147(74％)。
實(shí)施例66-氯代-3-[1-(6-氰基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-甲氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6a將6-氰基-1-(1，2-二氫化茚基)甲醇甲磺酸酯，3a(1.3g)、6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(2.5g)和碳酸鉀(1.9g)在NMP(50ml)中的混合物于110℃加熱5小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒入水(500ml)中并加入乙酸乙酯(100ml)。按照上述通用方法處理獲得4.7g不純的產(chǎn)品。經(jīng)柱層析(用乙酸乙酯/庚烷/乙醇/三乙胺30/60/10/4洗脫)獲得1.5g純化合物。將結(jié)晶的產(chǎn)品與乙醚一起攪拌，隨后過濾。熔點(diǎn)175-177℃。1H NMR(CDCl3)δ1.85-2.00(m，1H)；2.35-2.45(m，1H)；2.50-3.00(m，8H)；3.30(寬峰t，2H)；3.45(quin，1H)；6.15(寬峰t，1H)；7.05(dd，1H)；7.20-7.50(m，4H)；7.70-7.85(m，2H)；10.60(寬峰s，1H)。MSm/z(％)388(MH+，4％)，185(40％)，156(100％)，129(53％)。
以類似的方式制備下列1，2-二氫化茚甲胺6-氯代-3-[1-(6-氰基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，半富馬酸鹽，6b由化合物3a制備。熔點(diǎn)175-177℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-2.00(m，5H)；2.20-2.30(m，3H)；2.40-2.50(m，2H)；2.65(dd，1H)；2.70-3.15(m，4H)；3.45(quin，1H)；6.60(s，1H)；6.95(dd，1H)；7.15(d，1H)；7.35(d，1H)；7.45(d，1H)；7.55-7.65(m，2H)；7.80(s，1H)；10.95(s，1H)。MS m/z(％)392(17％)，390(MH+，47％)，239(100％)，156(69％)。
6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6c。熔點(diǎn)189-190℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.90(m，1H)；2.05(s，3H)；2.10-2.30(m，1H)；2.40-2.95(m，8H)；3.20(寬峰s，2H)；3.45(quin，1H)；6.15(寬峰t，1H)；7.00-7.15(m，3H)；7.40-7.50(m，3H)；7.85(d，1H)；9.25(s，1H)；11.25(s，1H)。MS m/z(％)420(MH+，16％)，217(65％)，188(100％)，146(57％)。
最后提到的化合物是由4-乙酰氨基-1-(1，2-二氫化茚)甲醇甲磺酸酯制備的，后者是如下述從4-氨基-1-(1，2-二氫化茚)甲醇而獲得的4-氨基-1-(1，2-二氫化茚)甲醇按照由G.Kirsch等在Just.Lieb.Ann.Chem.1976年，10，1914中描述的1-(1，2-二氫化茚)羧酸的硝化作用方法，獲得4-硝基-1-(1，2-二氫化茚)羧酸和6-硝基-1-(1，2-二氫化茚)羧酸的混合物。按照在實(shí)例1)中的方法用鋁烷還原該混合物。將由此獲得的4-硝基-和6-硝基(1，2-二氫化茚)-1-甲醇的混合物(21.9g)溶于冰醋酸(600ml)中，并加入5％Pd炭黑(11g)。該混合物在帕爾儀中于2大氣壓下氫化2.5小時(shí)。濾出催化劑并在真空中蒸發(fā)溶劑。保持在0℃加入水(500ml)和乙酸乙酯(200ml)。通過加入NaOH水溶液調(diào)整pH＞10。分離有機(jī)相并按照上述通用方法逐步處理。經(jīng)硅膠柱層析(用乙酸乙酯/庚烷60/40洗脫)分離4-和6-苯胺基異構(gòu)體。獲得粘性油狀的4-氨基-1-(1，2-二氫化茚)甲醇3.6g。
4-乙酰氨基-1-(1，2-二氫化茚)甲醇甲磺酸酯，在-30℃向4-氨基-1-(1，2-二氫化茚)甲醇(3.4g)和三乙胺(8.1ml)的二氯甲烷(150ml)混合物中滴加乙酰氯(1.4ml)的二氯甲烷(20ml)溶液。將該混合物再攪拌一小時(shí)，其間使溫度上升到0℃。在0℃下緩慢加入甲磺酰氯(1.7ml)的二氯甲烷(20ml)溶液。最終將該混合物加熱到室溫。加入水(200ml)和二氯甲烷(50ml)。分離有機(jī)相并如上述處理，獲得油狀的標(biāo)題甲磺酸酯(6.7g粗制產(chǎn)品)。
6-氯代-3-[1-(5-乙酰氨基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚半富馬酸鹽，6d。熔點(diǎn)241-242℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.70-1.90(1H，m)，2.00(3H，s)，2.11-2.30(1H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.60-2.95(5H，m)，3.20(2H，bs)，3.25-3.40(2H，m)，6.10(1H，s)，7.05(1H，d)，7.25(2H，s)，7.40(1H，s)，7.45(1H，d)，7.55(1H，s)，7.85(2，d)，9.80(1H，bs)，11.25(1H，bs)。MS m/z(％)420(MH+，5％)，188(100％)，146(100％)，217(31％)，147(27％)。
最后提到的化合物是由5-乙酰氨基-1-(1，2-二氫化茚)甲醇甲磺酸酯制備的，后者是以如上所述的合成4-乙酰氨基-1-(1，2-二氫化茚)甲醇甲磺酸酯類似的方式，由6-氯代-5-硝基-1-(1，2-二氫化茚)羧酸制備(G.Kirch等，Lieb.Arun.Chem.1976年，10，1914)。
6-氯代-3-[1-(6-溴代-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，6e。由化合物3c制備。熔點(diǎn)153-155℃。1H NMR(CDCl3)d 1.85-1.95(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.50-2.65(m，3H)，2.65-2.90(m，5H)，3.25(寬峰s，2H)，3.45(p，1H)，6.20(寬峰s，1H)，7.00-7.20(m，3H)，7.25(s，1H)，7.30(d，1H)，7.50(s，1H)，7.80(d，1H)，8.15(寬峰s，1H)。MSm/z(％)443(MH+，7％)，441(MH+，7％)，240(50％)，238(49％)，211(59％)，209(62％)，130(100％)。
5-氟代-3-[1-(6-硝基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚半富馬酸鹽，6f。由化合物3d制備。熔點(diǎn)＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.85-1.95(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.50-2.60(m，3H)，2.70-3.05(m，5H)，3.25(寬峰dd，2H)，3.50(p，1H)，6.10(寬峰s，1H)，6.60(s，1H)，6.95(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.55(d，1H)，8.05(d，1H)8.25(s，1H)，11.25(s，1H)。MS m/z(％)392(MH+，5％)，205(29％)，176(46％)，130(100％)。
5-氟代-3-[1-(6-硝基-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚6g。熔點(diǎn)＞300℃。1H NMR(CDCl3)d 1.75-1.95(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，2.25(t，2H)，2.30-2.40(m，1H)，2.45-2.65(m，2H)，2.75(tt，1H)，2.85-3.15(m，4H)，3.45(p，1H)，6.95(dt，1H)，7.15(d，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.95(寬峰s，1H)，8.05(dd，1H)，8.30(s，1H)。MS m/z(％)394(MH+，58％)，259(95％)，176(58％)，130(57％)，98(51％)，84(100％)。
3-[1-(6-氯代-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-5-氟代-1H-吲哚半富馬酸鹽，6h。由化合物3e制備。熔點(diǎn)211-213℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 1.75-1.85(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.55-2.65(m，3H)，2.75-2.90(m，5H)，3.25(寬峰s，2H)，3.45(p，1H)，6.10(寬峰s，1H)，6.60(s，1H)，6.95(t，1H)，7.20(d，1H)，7.25(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.40(s，1H)7.45(s，1H)，7.55(d，1H)，11.25(s，1H)。MS m/z(％)381(MH+，5％)，167(32％)，165(100％)，130(53％)。
3-[1-(6-氯代-1-(1，2-二氫化茚基)甲基)-哌啶-4-基]-5-氟代-1H-吲哚富馬酸鹽，6i。熔點(diǎn)214-216℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.75-1.85(m，3H)，2.00(d，2H)，2.25-2.30(m，1H)，2.40(t，2H)，2.60(t，1H)，2.75-2.90(m，4H)，3.20(寬峰t，2H)，3.45(p，1H)，6.60(s，2H)，6.90(t，1H)，7.15-7.25(m，3H)，7.30-7.35(m，2H)，7.45(s，1H)，10.90(s，1H)。MS m/z(％)383(MH+，16％)，248(19％)，167(31％)，165(100％)。
實(shí)施例76-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-1-基)甲基羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，7a。
將(1，2-二氫化茚)-1-乙酸(Anderson，A.G等，J.Org.Chem.1989年，38(8)，1439-1444)(7.0g，39.7mmol)、DMF(3ml)和SOCl2(17.5g，147mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液回流4小時(shí)。蒸發(fā)該混合物并由甲苯中再蒸發(fā)，得到相應(yīng)的酰氯。用20分鐘向6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(歐洲專利公開號(hào)465398-A1)(9.2g，39.7mmol)和TEA(10ml)的THF(120ml)溶液中滴加所述酰氯的THF(120ml)溶液。將該混合物攪拌1.5小時(shí)并蒸發(fā)。將H2O(50ml)加入到剩余物中，并用CH2Cl2(2×150ml)萃取該混合物。用H2O(20ml)和鹽水(20ml)洗滌后，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。經(jīng)柱層析(EtOAc∶庚烷＝1∶1)純化該產(chǎn)品，獲得標(biāo)題化合物7a(7.8g，50％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.72(1H，m)，2.20-2.60(3H，m)，2.69-2.95(4H，m)，3.48-3.58(1H，m)，3.61-3.81(2H，m)，4.18(2H，bs)，6.12(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.08-7.16(2H，m)，7.17-7.31(2H，m)，7.42(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.81(1H，dd)，11.31(1H，bs)。
實(shí)施例86-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，8a。
用20分鐘向LiAlH4(2.3g，60.0mmol)的THF(150ml)混懸液中滴加6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-1-基)甲基羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，7a(7.8g，20.0mmol)的THF(150ml)溶液。將該混合物回流1.5小時(shí)，然后冷卻至10-15℃。在滴加H2O(3ml)、(15％)NaOH水溶液(3ml)和H2O(12ml)以后，過濾并蒸發(fā)該溶液至幾乎干燥。剩余物溶解于CH2Cl2中，并且用MgSO4干燥后，蒸發(fā)該溶液獲得標(biāo)題化合物8a(5.7g，77％)熔點(diǎn)181-183℃，1H NMR(DMSO-d6)d 1.45-1.70(2H，m)，1.95-2.15(1H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.45-2.60(4H，m)，2.60-2.95(4H，m)，3.00-3.20(3H，m)，6.10-6.15(1H，m)，7.00(1H，dd)，7.10-7.25(4H，m)，7.40(2H，d)，7.80(1H，d)，11.25(1H，bs)。MS m/z(％)377(MH+，38％)，131(100％)。
根據(jù)實(shí)施例7和8所述的類似方法制備下述化合物5-氟-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，8b。熔點(diǎn)172-176℃，1H NMR(CDCl3)d 1.70-1.80(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.75-2.85(m，2H)，2.85-2.90(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.20-3.30(m，3H)，6.10(寬峰s，1H)，6.95(t，1H)，7.15-7.30(m，6H)，7.50(d，1H)，8.15(寬峰s，1H)。MSm/z(％)361(MH+，67％)，174(74％)，131(100％)。
通過在帕爾儀中于3個(gè)大氣壓下，用催化劑PtO2在乙酸中催化對(duì)化合物8b的氫化作用，獲得5-氟代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-1-基)乙基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚草酸鹽8c。熔點(diǎn)107-115。1H NMR(DMSO-d6)d 1.55-1.85(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.10(寬峰d，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.00-3.20(m，6H)，3.55(寬峰d，2H)，6.90(t，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.25(d，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.35(d，1H)，11.00(s，1H)。MS m/z(％)363(MH+，9％)，117(10％)，98(100％)。
5-氟代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，8d。熔點(diǎn)172-176℃，1H NMR(CDCl3)d 1.40-1.70(m，6H)，1.85-1.95(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.50(t，2H)，2.60(寬峰s，2H)，2.70(t，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.25(寬峰s，2H)，6.10(寬峰s，1H)，6.95(t，1H)，7.10-7.30(m，6H)，7.50(d，1H)，8.10(s，1H)。MS m/z(％)389(MH+，9％)，202(100％)，171(44％)，129(73％)。
通過在帕爾儀內(nèi)于3個(gè)大氣壓下，用催化劑PtO2在乙酸中催化對(duì)化合物8d的氫化作用，獲得5-氟代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-1-基)丁-1-基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚，8e。熔點(diǎn)83-86℃，1H NMR(CDCl3)d1.25-1.90(m，9H)，1.95-2.10(m，4H)，2.20-2.30(m，1H)，2.35-2.45(m，2H)，2.70-2.90(m，3H)，3.05-3.15(m，3H)，6.90(t，1H)，6.95(s，1H)，7.10-7.30(m，6H)，8.15(s，1H)。MS m/z(％)391(MH+，61％)，256(78％)，98(100％)。
6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-1-基)丁-1-基]-哌啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽8f。熔點(diǎn)206-208℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.40-1.50(m，3H)，1.60-1.65(m，1H)，1.65-1.70(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.95-2.10(m，4H)，2.20-2.30(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.95-3.10(m，6H)，3.55(寬峰d，2H)，6.95(d，1H)，7.10-7.30(m，5H)，7.40(s，1H)，7.65(d，1H)，11.10(s，1H)。MS m/z(％)407(MH+，69％)，256(100％)，117(39％)，98(51％)。
6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氫化茚)-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，8g。熔點(diǎn)198-200℃，1H NMR(CHCl3-d)d 140-1.55(1H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.75-1.95(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.45-2.60(4H，m)，2.70(2H，t)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.15(1H，m)，3.20-3.25(2H，m)，6.15(1H，s)，7.05-7.30(6H，m)，7.30(1H，d)，7.80(1H，d)，8.25(1H，bs)。MSm/z(％)391(MH+，5％)，157(100％)，129(76％)，188(56％)。
6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸鹽，8h。熔點(diǎn)191-192℃，1H NMR(IDMSO-d6)d1.40-1.50(3H，m)，1.60-1.65(1H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.30-2.25(1H，m)，2.25-2.30(3H，m)，2.30-2.90(1H，m)，3.05-3.20(3H，m)，3.35(2H，bs)，3.80(2H，bs)，6.10(1H，s)，7.10(1H，d)，7.10(2H，m)，7.20(2H，m)，7.45(1H，s)，7.55(1H，s)，7.80(1H，d)。MS m/z(％)405(MH+，6％)，202(100％)，129(54％)，171(36％)。
A Mukhopadhyay等在J.Indian Chem.Soc.1985年，62(9)，第690-2頁(yè)中對(duì)3-((1，2-二氫化茚)-1-基)丙酸和4-((1，2-二氫化茚)-1-基)丁酸的合成進(jìn)行了說明。
實(shí)施例9(1，2-二氫化茚)-2-羧酸9a。
(中間體)將(1，2-二氫化茚)-2，2-二羧酸(17g，Baeyer和Perkin，Ber.1884年，17，122)的NMP(200ml)溶液加熱到150℃持續(xù)1小時(shí)。冷卻至20℃后，將該溶液倒入水(300ml)中，并加入濃鹽酸至pH＝1。用乙醚常規(guī)處理獲得所述標(biāo)題產(chǎn)物(4.7g)。熔點(diǎn)132-33℃(得自乙醚)。
實(shí)施例106-氯代-3-[1-[((1，2-二氫化茚)-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，10a。
向9a(2.1g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入亞硫酰氯(1.4ml)和DMF(2ml)?；亓?.5小時(shí)以后，將該混合物真空濃縮并溶于DMF(50ml)中。將該溶液滴加到冰冷的6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(歐洲專利公開號(hào)465398-A1)(3.0g)的DMF(200ml)和三乙胺(9ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后倒入飽和的氯化鈉溶液(500ml)中。用乙酸乙酯常規(guī)處理獲得所述標(biāo)題產(chǎn)物(4.7g)，其對(duì)進(jìn)一步反應(yīng)來(lái)說是足夠純的。
以類似的方式制備下列化合物3-[1-[((1，2-二氫化茚)-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，10b。由化合物9a和3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚制備。
7-氯代-3-[1-[((1，2-二氫化茚)-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，10c。由化合物9a和7-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚制備。
6，7-二氯代-3-[1-[((1，2-二氫化茚)-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，10d。由化合物9a和6，7-二氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚制備。
3-[1-[((1，2-二氫化茚)-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-5，6-亞甲二氧基-1H-吲哚，10e。由化合物9a和5，6-亞甲二氧基-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚制備。
5-[4-[((1，2-二氫化茚)-2-基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，10f。由化合物9a和5-(哌嗪基)-1H-吲哚制備。
6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，10g。由2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙酸和6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚制備。
6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，10h。由3-((1，2-二氫化茚)-2-基)丙酸和6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚制備。
6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-2-基)丙基羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，10i。由4-((1，2-二氫化茚)-2-基)丁酸和6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚制備。
實(shí)施例116-氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽11a。
在5℃，將10a(3.2g)的THF(100ml)溶液加入到冷卻的LiAlH4(0.9g)的THF(150ml)混懸液中。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。然后在冰上冷卻該混合物，在水(1.5ml)、15％NaOH(1ml)和水(3.5ml)滴加以后，將其過濾并真空蒸發(fā)。殘余物溶解于CH2Cl2中并以常規(guī)方式處理獲得黃色結(jié)晶(3.2g)，其由丙酮重結(jié)晶得到1.1g，熔點(diǎn)161-63℃。所述標(biāo)題草酸鹽是由丙酮重結(jié)晶，獲得0.45g，熔點(diǎn)203-5℃。1H NMR(DMSO-d6)d 2.65-2.80(m，5H)，2.80-2.95(m，1H)，2.95-3.30(m，5H)，3.65(s，2H)，6.15(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，11.45(s，1H)。MS m/z(％)363(MH+，100％)，245(17％)，230(20％)。
以類似的方式制備下列化合物3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚11b。由10b制備。熔點(diǎn)156-157℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.40(d，2H)，2.45-2.85(m，7H)，2.90-3.10(m，2H)，3.15(d，2H)，6.15(s，1H)，6.95-7.25(m，6H)，7.30-7.40(m，2H)，7.80(d，1H)，11.10(s，1H)。MS m/z(％)329(MH+，84％)，160(87％)，131(100％)。
7-氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽11c。由10c制備。熔點(diǎn)135-136℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.70-3.05(m，5H)，3.05-3.20(m，2H)，3.30(d，2H)，3.40(t，2H)，3.90(s，2H)，6.20(s，1H)，7.05-7.30(m，6H)，7.60(d，1H)，7.85(d，1H)，11.75(s，1H)。MS m/z(％)365，363(MH+，46％，81％)，160(100％)，131(53％)，98(81％)。
6，7-二氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，11d。由10d制備。熔點(diǎn)151-152℃。1H NMR(CDCl3)δ2.45-2.65(m，4H)，2.65-2.90(m，5H)，3.00-3.20(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，6.15(寬峰s，1H)，7.05-7.30(m，6H)，7.70(d，1H)，8.35(寬峰s，1H)。399，397(MH+，33％，53％)，160(100％)，131(24％)。
3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-5，6-亞甲二氧基-1H-吲哚11e。由10e制備。熔點(diǎn)192-193℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.40(d，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.55-2.80(m，5H)，2.95-3.05(m，2H)，3.15(s，2H)，5.95(s，2H)，6.00(s，1H)，6.90(s，1H)，7.05-.7.15(m，2H)，7.15-7.20(m，3H)，7.25(s，1H)，11.90(s，1H)。MS m/z(％)373(MH+，100％)，160(100％)，131(73％)，114(80％)。
5-[4-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基哌嗪-1-基]-1H-吲哚，二鹽酸鹽11f。由10f制備。熔點(diǎn)263-265℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.80-2.90(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.05-3.25(m，2H)，3.40(d，2H)，3.45-3.95(m，8H)，6.45(s，1H)，7.05-7.25(m，5H)，7.35-7.65(m，3H)，11.25(s，1H)。MS m/z(％)332(MH+，31％)，159(100％)，131(72％)。
6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，11g。由10g制備。熔點(diǎn)217-218℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.70(q，2H)，2.35-2.70(m，9H)，2.90-3.20(m，4H)，6.10(寬峰s，1H)，6.95-7.25(m，5H)，7.40(d，2H)，7.80(d，1H)，11.25(寬峰s，1H)。MSm/z(％)379，377(MH+，7％，16％)，174(93％)，143(100％)。
6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氫化茚)-2-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，11h。由10h制備。熔點(diǎn)176-177℃。1H NMR (DMSO-d6)δ1.40-1.70(m，4H)，2.30-2.70(m，9H)，2.90-3.15(m，4H)，6.10(寬峰s，1H)，6.95-7.25(m，5H)，7.40(d，2H)，7.80(d，1H)，11.25(寬峰s，1H)。MS m/z(％)391(MH+，6％)，188(100％)，129(47％)。
6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-2-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，11i。由10i制備。熔點(diǎn)211-214℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.65(m，6H)，2.25-2.70(m，9H)，2.90-3.15(m，4H)，6.10(寬峰s，1H)，6.95-7.25(m，5H)，7.40(d，2H)，7.80(d，1H)，11.25(寬峰s，1H)。MSm/z(％)407，405(MH+，4％，10％)，202(100％)，129(93％)。
用化合物40a作為原料，按照實(shí)施例10和11的方法制備下列化合物6-氯代-3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽，11j，熔點(diǎn)119-126℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.26(3H，d)，1.27(3H，d)，1.95-2.2(4H，m)，2.60(1H，dd)，2.74(1H，dd)，2.91(1H，quin)，3.0-3.2(2H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，4.57(1H，h)，6.77(2H，t)，7.0(1H，dd)，7.09(1H，t)，7.20(1H，s)，7.41(1H，s)，7.66(1H，d)。MS m/z(％)423(MH+，59％)，249(21％)，147(20％)，98(100％)。
5-氟代-3-[1-[(4-(2-丙基)氧基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽，11k，熔點(diǎn)181-189℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.26(3H，d)，1，26(3H，d)，2.61(1H，dd)，2.74(1H，dd)，2.7-2.8(2H，m)，2.92(1H，h)，3.0-3.2(2H，m)，3.15-3.3(2H，m)，3.3-3.45(2H，m)，3.7-3.9(2H，m)，4.57(1H，h)，6.11(1H，s)，6.76(1H，d)，6.79(1H，d)，6.99(1H，dt)，7.42(1H，dd)，7.5-7.65(2H，m)。MS m/z(％)405(M[H+，7％)，231(4％)，147(5％)，98(9％)，44(100％)。
用化合物40b作為原料，按照實(shí)施例10和11的方法制備下列化合物6-氯代-3-[1-[(5，6-二甲氧基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，11l，熔點(diǎn)68-79℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.68(2H，dq)，1.91(2H，ddd)，2.06(2H，dt)，2.31(2H，d)，2.58(2H，dd)，2.65-2.77(2H，m)，2.91(1H，dd)，3.70(6H，s)，6.80(2H，s)，6.96(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.36(1H，d)，7.54(1H，d)，10.91(1H，s)。MS m/z(％)425(MH+，7％)，249(11％)，191(16％)，98(100％)。
實(shí)施例124-甲基-1-(2，3-二氫-1-茚酮)-3-羧酸，12a。
(中間體)向鄰-甲苯甲醛(500g)、氰基乙酸乙酯(445g)和乙醇(500ml)的混合物中加入哌啶(16ml)。在共沸蒸餾(desti11ation)(200ml)后，再加入乙醇(200ml)，將該混合物回流2小時(shí)。將溶液冷卻至40℃，并用20分鐘加入NaCN(225g)的水(300ml)溶液。在室溫下攪拌該混合物一小時(shí)，然后放置16小時(shí)。緩慢加入濃HCl(5L)，然后蒸餾出水/乙醇直到溫度達(dá)到100℃。然后將該混合物回流4小時(shí)并在室溫下攪拌16小時(shí)。過濾該混合物，并用水洗滌結(jié)晶。將該結(jié)晶溶于4M NaOH(3L)中并過濾。然后用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1，過濾結(jié)晶并干燥，獲得610g，將其溶于亞硫酰氯(2L)中。加入DMF(10ml)，并將該溶液回流2.5小時(shí)，真空蒸發(fā)。在0-5℃將該殘余物溶于CH2Cl2(1.2L)中，并在1小時(shí)內(nèi)加入到冷卻的AlCl3(600g)在CH2Cl2(4L)中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后倒入冰/水(5L)和濃鹽酸(500ml)中。常規(guī)處理得到粗制的標(biāo)題產(chǎn)物(605g)，其通過在硅膠上經(jīng)柱層析純化，用CH2Cl2-乙醚-乙酸(50∶50∶2)洗脫，獲得236g所述標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例137-甲基-(1，2-二氫化茚)-1-羧酸，13a。
(中間體)向12a(100g)的三氟乙酸溶液中加入三乙基硅烷(141g)。將該混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，然后真空干燥。殘余物溶于乙酸乙酯中，并用稀NaOH溶液萃取。含水相用乙酸乙酯洗滌，然后用濃鹽酸酸化。用乙酸乙酯常規(guī)處理得到80.4g粗制的產(chǎn)物。在硅膠上用乙酸乙酯-庚烷-乙酸洗脫純化，獲得所述標(biāo)題化合物(76.6g)。
實(shí)施例143，6，7，8-四氫環(huán)戊并[e]吲哚-8-羧酸，14a。
(中間體)在-50℃，于20分鐘內(nèi)攪拌下將13a(61.2g)的CH2Cl2(100ml)溶液加至濃硝酸(150ml)和CH2Cl2(40ml)的混合物中。在-52℃攪拌30分鐘后，將該混合物倒入冰和飽和NaCl溶液中。用乙酸乙酯常規(guī)處理得到58.2g粗制的產(chǎn)物，將其經(jīng)硅膠層析純化，用庚烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，獲得45.6g含有32％的與其它硝基化合物在一起的5-硝基化合物的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于DMF(200ml)中，并加熱至88℃。加入三-(二甲氨基)甲烷(34.5g)，使溫度升高到123℃，并且將該混合物攪拌2小時(shí)。使該混合物冷卻到27℃，用8分鐘加入氨基脲(semicarbazid)、HCl(19g)的水(200ml)溶液。然后在室溫下攪拌該混合物70分鐘。在50℃加入乙醇(500ml)并且分批加入鐵粉(30g)和乙酸(120ml)。回流45分鐘后，過濾該混合物并真空濃縮至500ml。加入水并用乙酸乙酯處理該混合物。殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯洗脫，獲得5.7g標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)166-7℃。
實(shí)施例158-[4-(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基羰基]-3，6，7，8-四氫環(huán)戊并[e]吲哚，15a。
將14a(1.4g)、6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.6g)、二環(huán)己基碳二亞胺(1.9g)和4-二甲氨基吡啶(0.1g)的THF(100ml)溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾該混合物并真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯-庚烷(3∶2)洗脫，獲得1.1g非晶形粉末狀的所述標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例168-[4-(6-氯代-1H-吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-基甲基]-3，6，7，8-四氫環(huán)戊并[e]吲哚，草酸鹽16a。
如實(shí)施例3中所描述的方法，由15a(1.05g)制備所述標(biāo)題產(chǎn)物。獲得0.59g，熔點(diǎn)155-7℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.40(m，2H)，2.75-2.95(m，3H)，2.95-3.25(m，2H)，3.35-3.65(m，3H)，3.85-4.10(m，3H)，6.15(s，1H)，6.50(s，1H)，6.95(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.35(t，1H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，11.15(s，1H)，11.55(s，1H)。MS rm/z(％)402(MH+，6％)，170(96％)，156(100％)。
實(shí)施例174-硝基(1，2-二氫化茚)-2-酰氯，17a。
(中間體)將3-硝基-鄰二甲苯(100g)、N-溴代琥珀酰亞胺和過氧化二苯甲酰(2g)的混合物加熱至回流14小時(shí)。過濾該混合物并真空蒸發(fā)得到油狀物(202g)，將其在硅膠上純化，用庚烷-乙醚(10∶1)洗脫獲得86.4溴代化合物，將其溶于NMP(850ml)中并在53-60℃加入丙二酸二乙酯(38g)和30％甲醇鈉鹽的甲醇(105ml)在NMP(1L)中的混合物中。在60℃攪拌30分鐘后，冷卻該混合物，倒入冷水中，用乙醚和乙酸乙酯的混合物處理。殘余物在硅膠上純化用甲苯-乙酸乙酯(6∶1)洗脫。將該產(chǎn)物(25.1g)溶于乙醇(250ml)和THF(50ml)中。加入KOH(27g)的水(150ml)溶液，并且在室溫下將該混合物攪拌16小時(shí)。真空濃縮該混合物至100ml，并經(jīng)活性炭過濾。用濃鹽酸酸化該濾液，并用乙醚和乙酸乙酯的混合物進(jìn)一步處理。將殘余物(16.46g)溶于NMP(150ml)中，加熱至145℃持續(xù)10分鐘。該溶液冷卻至室溫并倒入飽和NaCl溶液中。用乙醚/乙酸乙酯以通常的方式處理得到10.7g固體，將其6.0g溶于CH2Cl2(100ml)和DMF(1ml)中。加入亞硫酰氯(8.4ml)，并將該溶液回流1 6小時(shí)。真空蒸發(fā)獲得半結(jié)晶體的標(biāo)題化合物(8.4g)。
5-硝基(1，2-二氫化茚)-2-酰氯，17b。
將(1，2-二氫化茚)-2-羧酸9a(18.8g)的乙醚(250ml)溶液加入到濃硫酸(300ml)中(溫度＝3-13℃)。向該混合物中加入濃硝酸(4.4ml)和濃硫酸(100ml)溶液(溫度＝-1℃)。在2-8℃攪拌該混合物1小時(shí)，倒在冰上，并用乙醚萃取水相。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，并在真空中蒸發(fā)至干燥。殘余物由乙醚結(jié)晶，得到5-硝基(1，2-二氫化茚)-2-羧酸(6.0g)。將該固體溶于CH2Cl2(100ml)和DMF(1ml)中。加入亞硫酰氯(8.4ml)，該溶液在回流下煮沸5小時(shí)。真空蒸發(fā)獲得所述標(biāo)題化合物(8.6g)。
實(shí)施例186-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽18a。
在3-5℃，于25分鐘內(nèi)向6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(6.4g)的DMF(250ml)溶液和三乙胺(14g)中加入17a(8.4g)的DMF(50ml)溶液。然后在室溫下將該混合物攪拌45分鐘，然后倒入水中。濾出沉淀物，用水洗滌并干燥獲得9.11g固體，將其在回流的90％乙醇(450ml)中成漿。于15分鐘內(nèi)分批加入鐵粉(9g)和濃鹽酸(1.8ml)，使該混合物再回流一小時(shí)。真空濃縮該混合物，加入冰和濃氫氧化銨。用乙酸乙酯常規(guī)處理得到4.67g，如在實(shí)施例11中所描述，將其用LiAlH4處理得到3.2g固體，取其2g溶于THF(50ml)和三乙胺(3.5ml)中。在1-4℃向該冰冷的溶液中加入乙酰氯(0.43g)的THF(15ml)溶液。溫?zé)嶂潦覝匾院?，過濾該混合物并真空蒸發(fā)，殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯-乙醇-三乙胺(100∶4∶4)洗脫得到1.51g，所述標(biāo)題產(chǎn)物由2-丙醇結(jié)晶成為草酸鹽。產(chǎn)量1.29g，熔點(diǎn)143-4℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.0(s，3H)，2.55-3.00(m，5H)，3.00-3.15(m，4H)，3.25(寬峰s，2H)，3.70(s，2H)，6.15(s，1H)，7.0(d，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.35(d，1H)，7.45(d，1H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，9.40(s，1H)，11.45(s，1H)。MS m/z(％)420(MH+，11％)，217(87％)，174(100％)。
以類似的方式制備下列化合物6-氯代-3-[1-(4-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽，18b。得自6-氯代-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和17a。熔點(diǎn)153-5℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.10(m，7H)，2.55-3.15(m，10H)，3.40(寬峰d，2H)，6.95-7.05(m，2H)，7.10(t，1H)，7.20(d，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.60(d，1H)，9.35(s，1H)，11.05(s，1H)。MSm/z(％)422(MH+，100％)，249(2％)，98(16％)。
如實(shí)施例17中所描述的方法，將合適的w-(6-乙酰氨基-1-(1，2-二氫化茚基))-鏈烷酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，并且如實(shí)施例18中所描述的方法與6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚反應(yīng)，獲得下列化合物6-氯代-3-[1-[2-(6-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-1-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸鹽，18c。
熔點(diǎn)153-155℃，1H NMR(DMSO-d6)d 1.60-1.90(2H，m)，2.00(3H，s)，2.10-2.35(2H，m)，2.65-2.90(4H，m)，3.05-3.30(3H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.90(2H，bs)，6.10(1H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.25(2H，d)，7.45(1H，s)，7.60(2H，m)，7.85(1H，d)，9.90(1H，bs)，11.50(1H，bs)。MSm/z(％)434(MH+，3％)，188(100％)，231(14％)，174(12％)。
6-氯代-3-[1-[3-(6-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸鹽，18d。
熔點(diǎn)110-115℃，1H NMR(DMSO-d6)d 1.35-1.50(1H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.80(3H，bs)，2.00(3H，s)，2.20-2.39(1H，m)，2.65-2.90(4H，m)，3.05-3.20(3H，m)，3.90(2H，bs)，3.80(2H，bs)，6.10(1H，s)，7.05-7.10(2H，m)，7.25(2H，d)，7.45(1H，s)，7.55(1H，d)，7.80(1H，d)，9.80(1H，bs)，11.50(1H，bs)。MS m/z(％)448(MH+，5％)，245(100％)，214(35％)，246(16％)。
6-氯代-3-[1-[4-(6-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-1-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸鹽，18e。
熔點(diǎn)125-128℃，1H NMR(DMSO-d6)d 1.25-1.50(3H，m)，1.50-1.90(4H，m)，2.00(3H，s)，2.10-2.30(1H，m)，2.60-2.90(4H，m)，2.90-3.15(3H，m)，3.40(2H，bs)，3.80(2H，bs)，6.10(1H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.25(1H，d)，7.45(1H，s)，7.55(1H，d)，7.80(1H，d)，9.85(1H，bs)，11.50(1H，bs)。MS m/z(％)462(MH+，4％)，259(100％)，186(43％)，228(17％)。
通過使用KCN或丙二酸二乙酯，由經(jīng)典的鏈延伸從6-硝基-1-(1，2-二氫化茚)羧酸制備2-(6-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-1-基)乙酸、3-(6-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-1-基)丙酸和4-(6-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-1-基)丁酸。R.Gruber等在Tetrahedron 1974年，30，3605-10頁(yè)中描述了用于類似的1，2-二氫化茚系列的方法。使用鋁烷來(lái)還原中間體羧酸。
3-[1-(5-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，草酸鹽，18f。由17b制備。熔點(diǎn)201-203℃，1HNMR(DMSO-d6)d 2.00(s，3H)，2.55-3.20(m，11H)，3.55(寬峰s，2H)，6.15(寬峰s，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.25(d，1H)，7.45(d，1H)，7.50(寬峰s，2H)，7.85(d，1H)，9.80(s，1H)，11.40(寬峰s，1H)。MS m/z(％)420(MH+，5％)，217(12％)，174(100％)。
3-[1-(5-乙酰氨基(1，2-二氫化茚)-2-基)甲基哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，半富馬酸鹽，18g。由17b制備。熔點(diǎn)151-152℃，1H NMR(DMSO-d6)d 1.65-2.05(m，7H)，2.30(t，2H)，2.45-2.90(，6H)，2.90-3.20(m，4H)，6.55(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.50(s，1H)，7.60(d，1H)，9.80(s，1H)，10.95(寬峰s，1H)。MSm/z(％)424，422(MH+，19％，54％)，249(13％)，98(100％)。
實(shí)施例191-乙?；?2，3-二氫-3-[2-(甲磺基)乙基]-1H-吲哚，19a。
(中間體)向吲哚-3-乙酸(100g)的甲醇(1L)溶液中加入用HCl飽和的乙醚(200ml)，將該溶液在室溫下放置3小時(shí)。真空蒸發(fā)該溶液，殘余物溶于THF(1.2L)中，并在冷卻下緩慢加至攪拌的LiAlH4(28.6g)的THF(1L)混懸液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，該混合物在冰浴中冷卻，加入水(57ml)、15％NaOH(29ml)和水(143ml)。過濾并真空蒸發(fā)該混合物，將殘余物(84.9g)溶解于二噁烷(1.5L)中。加入甲硼烷三乙胺配合物(200g)，并在1小時(shí)內(nèi)向攪拌的混合物中加入濃鹽酸(150ml)。該混合物加熱到40℃持續(xù)30分鐘，然后回流2.5小時(shí)。加入6M鹽酸(460ml)并繼續(xù)回流30分鐘。真空濃縮該溶液，將殘余物倒在冰上。用乙醚洗滌該溶液并用濃NaOH調(diào)成堿性，然后用乙醚萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物溶于CH2Cl2(680ml)和三乙胺(68ml)中。在5℃、于1小時(shí)內(nèi)加入乙酰氯(36ml)。在室溫下再攪拌1小時(shí)后，用稀鹽酸和NaHCO3溶液洗滌該混合物。經(jīng)MgSO4干燥并真空蒸發(fā)以后，將殘余物溶于甲醇(500ml)中，并加入30％甲醇鈉鹽(Na-methanolat)(10ml)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后真空蒸發(fā)，溶解于CH2Cl2中并用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物(75.4g)溶于CH2Cl2(1L)和三乙胺(100ml)中。在10℃冷卻下加入甲磺酰氯(27ml)的CH2Cl2(175ml)溶液。在0℃攪拌30分鐘后，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空蒸發(fā)該混合物并在硅膠上純化，用乙酸乙酯洗脫獲得油狀的所述標(biāo)題產(chǎn)物(74g)。
以類似的方式制備下列化合物1-甲?；?2，3-二氫-3-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-吲哚，19b。用甲酸和乙酸酐的混合物來(lái)進(jìn)行甲?；饔?。該化合物是油狀物。
1-乙?；?5-溴代-2，3-二氫-3-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-吲哚，19c。通過在乙酸和二氯甲烷的混合物中，用溴處理19a來(lái)進(jìn)行溴化作用。該化合物是油狀物。
1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氫-3-[2-(甲磺?；?乙基]-1H-吲哚，19d。用二碳酸二-叔-丁酯來(lái)進(jìn)行叔-丁氧基羰基化作用。該化合物是油狀物。
1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氫-3-[4-(甲磺?；?丁-1-基]-1H-吲哚，19e。得自4-(1H-吲哚-3-基)丁酸。
1-乙?；?5-氟代-2，3-二氫-3-(2-溴代乙基)-1H-吲哚，19f將5-氟代-吲哚(15.0g，135.2mmol)溶于無(wú)水Et2O(450ml)中并冷卻至0℃，然后用15分鐘加入草酰氯的無(wú)水Et2O(50ml)溶液。在0℃將該混合物攪拌30分鐘并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾收集結(jié)晶，并用Et2O洗滌得到19.5g固體，將該固體溶于EtOH(140ml)中并冷卻至0℃，然后滴加三乙胺(9.6g)。該混合物回流3小時(shí)并在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾收集結(jié)晶并用H2O和Et2O洗滌，得到18.0g的固體，在真空爐中干燥以后，將其溶于無(wú)水THF(150ml)中，并滴加到冷卻的LiAlH4(16.1g)的無(wú)水THF(350ml)混懸液(5-15℃)中。將該混合物回流4小時(shí)并冷卻到10℃。滴加H2O(16ml)、(15％)NaOH(16ml)水溶液和H2O(80ml)以后，將該溶液過濾并蒸發(fā)至幾乎干燥。剩余物溶于EtOAc中，并用MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到油狀物2-(5-氟代吲哚-3-基)乙醇(15.2g)，將其用如實(shí)施例19中描述的方法處理，先用甲硼烷三甲胺還原，隨后?；?，得到所述標(biāo)題化合物的甲磺酸酯，其在丙酮(200ml)中與LiBr(8.0g)回流2小時(shí)。冷卻該混合物、過濾、蒸發(fā)并通過使用EtOAc∶庚烷＝1∶2作為洗脫液來(lái)經(jīng)柱層析純化，獲得所述標(biāo)題化合物(9.0g)。
1-乙酰基-5-甲基-2，3-二氫-3-(2-溴代乙基)-1H-吲哚，19g以與19f類似的方式制備。
實(shí)施例203-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，20a。
將6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(1.6g)、19a(2.0g)、K2CO3(4.0g)和甲基異丁基酮(20ml)混合物回流16小時(shí)。過濾并真空蒸發(fā)該混合物，殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(90∶5∶5)洗脫。由乙醇中結(jié)晶獲得所述標(biāo)題產(chǎn)物(0.3g)。熔點(diǎn)172-4℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.75-1.95(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.50-2.65(m，4H)，2.75(t，2H)，3.25(寬峰s，2H)，3.45-3.60(m，1H)，3.80(dd，1H)，4.20(t，1H)，6.15(寬峰s，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.25(d，1H)，7.45(d，2H)，7.80(d，1H)，8.15(s，1H)，8.25(d，1H)。MS m/z(％)420(MH+，7％)，174(100％)，144(55％)。
以類似的方式制備下列化合物3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，20b。得自19a和6-氯代-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(歐洲專利公開號(hào)465398-A1)。熔點(diǎn)188-90℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.70-1.90(m，3H)，1.95-2.20(m，5H)，2.25(s，3H)，2.40-2.55(m，2H)，2.80(tt，1H)，3.00-3.10(m，2H)，3.40-3.55(m，1H)，3.75(dd，1H)，4.20(t，1H)，6.95(d，1H)，7.05(ddd，1H)，7.25(dt，1H)，7.35(d，1H)，7.55(d，1H)，8.00(s，1H)，8.25(d，1H)。MS m/z(％)422(MH+，100％)，249(15％)，146(19％)。
6-氯代-3-[1-[2-(1-甲?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，20c。得自19b和6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔點(diǎn)183-5℃(得自丙酮)。1H NMR(DMSO-d6，色譜顯示位阻旋轉(zhuǎn)，通過加熱至100℃以上消去)δ1.60-1.80(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，2.35-2.55(m，4H)，2.70(t，2H)，3.15(s，2H)，3.35-3.55(m，1H)，3.65(dd，0.76H)，3.90(dd，0.24H)，4.10(t，0.76H)，4.30(t，0.24H)，6.15(s，1H)，6.95-7.15(m，2H)，7.25(t，1H)，7.35(d，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.80(d，0.76H)，7.90(d，0.24H)，8.50(s，0.24H)，9.05(s，0.76H)，11.20(s，1H)。MS m/z(％)406(MH+，100％)，377(5％)，244(15％)。
6-氯代-3-[1-[2-(1-甲?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽，20d。得自19b和6-氯代-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚。熔點(diǎn)143-145℃。1H NMR(DMSO-d6色譜顯示受阻)δ1.75-2.30(m，6H)，2.65-3.10(m，5H)，3.30-3.55(m，3H)，3.65(dd，0.8H)，3.90(dd，0.2H)，4.10(t，0.8H)，4.25(t，0.2H)，6.95(dd，1H)，7.00-740(m，5H)，7.45(d，0.8H)，7.60(d，1H)，7.95(d，0.2H)，8.50(s，0.2H)，9.05(s，0.8H)，11.10(s，1H)。MS m/z(％)410，408(MH+，9％，25％)，146(11％)，98(100％)。
3-[1-[2-(1-乙酰基-5-溴代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，草酸鹽20e。得自19c和6-氯代-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔點(diǎn)157-159℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.00(m，1H)，2.10-2.40(m，1H)，2.20(s，3H)，2.70(寬峰s，2H)，2.90-3.15(m，2H)，3.20(寬峰s，2H)，3.45-3.60(m，1H)，3.65(寬峰s，2H)，3.85(dd，1H)，4.25(t，1H)，6.15(寬峰s，1H)，7.10(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.55(s，2H)，7.85(d，1H)，8.00(d，1H)，11.45(寬峰s，1H)。MS m/z(％)502，500，498(MH+，8％，27％，22％)，297(95％)，295(100％)。
3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-7-氯代-1H-吲哚，草酸鹽20f。得自19a和7-氯代-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔點(diǎn)171-173℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.00(m，1H)，2.20(s，3H)，2.20-2.30(m，1H)，2.80(寬峰s，2H)，3.10-3.30(m，2H)，3.40(寬峰s，2H)，3.50(t，1H)，3.80-3.95(m，3H)，4.25(t，1H)，6.15(寬峰s，1H)，6.95-7.15(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.35(d，1H)，7.60(s，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，11.65(寬峰s，1H)。MS m/z(％)422，420(MH+，3％，7％)，174(100％)，144(43％)。
3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6，7-二氯代-1H-吲哚，草酸鹽20g。得自19a和6，7-二氯代-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔點(diǎn)115-117℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m，1H)，2.20(s，3H)，2.20-2.35(m，1H)，2.80(寬峰s，2H)，3.10-3.30(m，2H)，3.40(寬峰s，2H)，3.50(寬峰s，1H)，3.80-3.95(m，3H)，4.25(t，1H)，6.15(寬峰s，1H)，7.05(t，1H)，7.20(t，1H)，7.25(d，1H)，7.35(d，1H)，7.65(s，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，11.90(寬峰s，1H)。MS m/z(％)456，454(MH+，4％，6％)，217(36％)，174(100％)，144(36％)。
3-[1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-5，6-亞甲二氧基-1H-吲哚，草酸鹽20h。得自19a和5，6-亞甲二氧基-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔點(diǎn)182-183℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.00(m，1H)，2.20(s，3H)，2.20-2.30(m，1H)，2.75(寬峰s，2H)，3.10-3.30(m，2H)，3.40(寬峰s，2H)，3.50(寬峰s，1H)，3.80-3.90(m，3H)，4.20(t，1H)，5.95(s，2H)，6.05(寬峰s，1H)，6.95(s，1H)，7.05(t，1H)，7.20(t，1H)，7.25-7.40(m，3H)，8.05(d，1H)，11.15(寬峰s，1H)。MS m/z(％)430(MH+，6％)，217(26％)，174(100％)，144(62％)。
3-[1-[2-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，草酸鹽20i。得自19d和6-氯代-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚。熔點(diǎn)132-135℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(s，9H)，1.90-2.00(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.80(寬峰s，2H)，3.10-3.25(m，2H)，3.40(寬峰s，3H)，3.65(dd，1H)，3.85(寬峰s，2H)，4.10(t，1H)，6.15(寬峰s，1H)，6.95(t，1H)，7.10(d，1H)，7.20(t，1H)，7.30(d，1H)，7.50(s，1H)，7.55(s，1H)，7.60-7.80(寬峰s，1H)，7.85(d，1H)，11.60(寬峰s，1H)。MS m/z(％)478(MH+，10％)，219(100％)，144(27％)。
5-[4-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，鹽酸鹽20j。由19a和5-哌嗪基-1H-吲哚制備。熔點(diǎn)241-243℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.15(m，1H)，2.20(s，3H)，2.25-2.35(m，1H)，3.15-3.50(m，6H)，3.55(寬峰s，1H)，3.70(d，4H)，3.90(dd，1H)，4.25(t，1H)，6.40(s，1H)，6.95-7.10(m，2H)，7.20(t，1H)，7.25-7.45(m，4H)，8.05(d，1H)，11.10(s，1H)。MS m/z(％)389(MH+，71％)，159(71％)，118(100％)。
3-[1-[3-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，草酸鹽20k。得自化合物22a。熔點(diǎn)112-115℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.60(m，1H)，1.70-1.90(m，3H)，2.20(s，3H)，2.80(寬峰s，2H)，3.15(寬峰s，2H)，3.30-3.50(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，4.25(t，1H)，6.15(寬峰s，1H)，7.00(t，1H)，7.10(d，1H)，7.20(t，1H)，7.30(d，1H)，7.45(s，1H)，7.55(s，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)，11.60(寬峰s，1H)。MS m/z(％)436，434(MH+，2％，5％)，231(100％)，189(36％)，158(70％)。
3-[1-[2-(1-乙?；?5-氟代-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，20l。由19f和6-氯代-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚制備。熔點(diǎn)183-185℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.65-1.75(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.15(s，3H)，2.40-2.55(m，4H)，2.60-2.75(m，2H)，3.05-3.25(dd，2H)，3.45(bs，1H)，3.80-3.90)(m，1H)，4.25(t，1H)，6.10(bs，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(d，1H)，7.40(s，2H)，7.80(d，1H)，8.05(m，1H)，11.20(bs，1H)。MS m/z(％)438(MH+，7％)，162(100％)，192(63％)，235(58％)。
3-[1-[2-(1-乙酰基-5-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，20m。由19g和6-氯代-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚制備。熔點(diǎn)179-181℃。1H NMR(DMSO-d6)d1.60-1.70(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40-2.60(m，4H)，2.65(bs，2H)，3.05-3.20(dd，2H)，3.40(bs，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.20(t，1H)，6.10(bs，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.05(s，1H)，7.40(s，2H)，7.80(d，1H)，7.90(d，1H)，1 1.25(bs，1H)。MS m/z(％)434(MH+，3％)，188(100％)，158(31％)，231(21％)。
實(shí)施例216-氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚草酸鹽，21a向11a(0.51g)的乙醇(40ml)和乙酸(10ml)溶液中加入氧化鉑(0.12g)。在3個(gè)大氣壓的氫氣壓下將該混合物振搖4.5小時(shí)。過濾并真空蒸發(fā)該混合物。將殘余物溶于CH2Cl2中，并將有機(jī)相與稀氫氧化銨一起振搖，然后以常規(guī)方式進(jìn)一步處理得到0.46g的粗制產(chǎn)物，使其由丙酮結(jié)晶為所述標(biāo)題產(chǎn)物的草酸鹽。產(chǎn)量0.36g，熔點(diǎn)229-30℃。1H NMR(DMSO-d6)d 1.85-2.10(m，4H)，2.65-3.15(m，10H)，3.50(d，2H)，7.00(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.40(d，1H)，7.65(d，1H)，11.05(s，1H)。MS m/z(％)365(MH+，100％)，249(17％)，131(20％)。
以類似的方式制備下列化合物3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚21b。由11b制備。熔點(diǎn)146-147℃。1H NMR(CDCl3)δ1.85(q，2H)，2.05(d，2H)，2.20(t，2H)，2.45(d，2H)，2.65-2.90(m，4H)，3.00-3.20(m，4H)，6.95(s，1H)，7.05-7.30(m，6H)，7.35(d，1H)，7.65(d，1H)，7.95(寬峰s，1H)。MSm/z(％)331(MH+，11％)，131(11％)，98(100％)。
7-氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽21c。由11c制備。熔點(diǎn)218-219℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.25(m，4H)，2.70-2.85(m，2H)，2.85-3.35(m，8H)，3.55(d，2H)，7.00(t，1H)，7.10-7.30(m，6H)，7.65(d，1H)，11.30(寬峰s，1H)。MS m/z(％)367，365(MH+，9％，25％)，131(14％)，98(100％)。
6，7-二氯代-3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚，21d。由11d制備。熔點(diǎn)141-142℃。1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.90(m，2H)，2.00(d，2H)，2.15(t，2H)，2.45(d，2H)，2.65-2.85(m，4H)，3.00-3.15(m，4H)，7.00(s，1H)，7.10-7.25(m，5H)，7.45(d，1H)，8.20(寬峰s，1H)。MS m/z(％)401，399(MH+，17％，26％)，131(19％)，98(100％)。
3-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基甲基)哌啶-4-基]-5，6-亞甲二氧基-1H-吲哚，21e。由11e制備。熔點(diǎn)187-188℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.70(m，2H)，1.90(d，2H)，2.05(t，2H)，2.30(d，2H)，2.60-2.75(m，4H)，2.85-3.05(m，4H)，5.90(s，2H)，6.85(s，1H)，6.90(s，1H)，7.00(s，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，10.55(寬峰s，1H)。MS m/z(％)375(MH+，10％)，131(9％)，98(100％)。
6-氯代-3-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，21f。由11g制備。熔點(diǎn)155-156℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.75(m，4H)，1.90(d，2H)，2.05(t，2H)，2.35-2.45(m，3H)，2.45-2.60(m，2H)，2.70(t，1H)，2.90-3.05(m，4H)，6.95(d，1H)，7.05-7.20(m，5H)，7.35(s，1H)，7.55(d，1H)，10.90(寬峰s，1H)。MS m/z(％)381，379(MH+，33％，89％)，228(45％)，145(44％)，98(100％)。
6-氯代-3-[1-[3-((1，2-二氫化茚)-2-基)丙-1-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，21g。由11h制備。熔點(diǎn)134-135℃。1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.60(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.05(d，2H)，2.10(t，2H)，2.35-2.55(m，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.80(t，1H)，2.95-3.15(m，4H)，6.95(s，1H)，7.00-7.25(m，5H)，7.30(s，1H)，7.55(d，1H)，8.10(寬峰s，1H)。MS m/z(％)395，393(MH+，8％，21％)，242(53％)，117(52％)，98(100％)。
6-氯代-3-[1-[4-((1，2-二氫化茚)-2-基)丁-1-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，21h。由11i制備。熔點(diǎn)139-140℃。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.70(m，6H)，1.70-1.95(m，2H)，1.95-2.20(m，4H)，2.35-2.65(m，5H)，2.70-2.90(m，1H)，2.95-3.15(m，4H)，6.95(d，1H)，7.00-7.25(m，5H)，7.35(d，1H)，7.55(d，1H)，8.05(寬峰s，1H)。MS m/z(％)409，407(MH+，32％，90％)，256(96％)，98(100％)。
實(shí)施例221-乙?；?3-(3-溴代丙-1-基)-2，3-二氫-1H-吲哚，22a(中間體)在室溫下，將3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(10g)、甲醇(200ml)和HCl的乙醚(75ml)飽和溶液的混合物攪拌4天。真空除去溶劑，通過使用稀氫氧化銨和乙酸乙酯，將該殘余物以常規(guī)方式進(jìn)一步處理獲得油狀物(10.6g)。將該油狀物溶于乙酸(200ml)中并以1g的量分次加入NaCNBH4(12g)。在室溫下將該混合物攪拌48小時(shí)，然后倒入冰冷的水中。用氫氧化銨(25％)將該溶液的pH調(diào)節(jié)至8，并用乙醚萃取水相。用1M HCl溶液萃取合并的有機(jī)相。用氫氧化銨將所述水相的pH調(diào)節(jié)至8，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)并且真空除去溶劑。殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶1)洗脫得到油狀物(6.1g)。在大約30℃將該殘余物溶于THF(50ml)中并加入到LiAlH4(2.0g)的THF(100ml)混懸液中。在室溫下攪拌該混合物15分鐘，然后冷卻至5℃。通過滴加加入水(4.0ml)、15％NaOH溶液(2.0ml)和水(10ml)。干燥(MgSO4)并真空濃縮該混合物。將油狀物溶于THF(200ml)中，加入三乙胺(11ml)并冷卻至-20℃。向該混合物中加入乙酰氯(2.1ml)的THF(50ml)溶液，并將該混合物溫?zé)嶂?℃。向該混合物中加入甲磺酰氯(2.1ml)的THF(50ml)溶液。加入乙醚(200ml)并過濾該混合物。真空濃縮母液并將其在硅膠上純化，用乙酸乙酯-庚烷(4∶1)洗脫得到結(jié)晶的化合物(7.3g)。將該化合物溶于丙酮(500ml)中，加入溴化鋰(10.3g)，并且在回流下將該混合物煮沸1小時(shí)。冷卻、過濾并真空蒸發(fā)該混合物至干燥，獲得所述標(biāo)題化合物。
以類似的方式制備下列化合物1-乙酰基-2，3-二氫-3-(2-碘代乙基)-1H-吲哚，22b。得自19a和碘化鋰。
2-碘代甲基(1，2-二氫化茚)，22c。得自2-(1，2-二氫化茚)甲醇甲磺酸酯，后者是由在實(shí)施例3中所描述的9a制備的。
實(shí)施例237-甲氧基-1-(1，2-二氫化茚)羧酸，23a(中間體)將三甲基硅烷基氰化物(25ml并且3小時(shí)后再15ml)加入到在甲苯(300ml)中的根據(jù)J.Am.Chem.Soc.1948年，70，1386頁(yè)制備的7-甲氧基-1-(2，3-二氫-1-茚酮)(25g)、ZnI2(0.5g)混合物中，并且將該反應(yīng)混合物在60℃攪拌5小時(shí)。加入水，并且在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。分離各相，并且干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)有機(jī)相至干燥。殘余物在硅膠上純化，用二氯甲烷(25g)洗脫。將殘余物溶于乙酸(100ml)和6M HCl溶液(100ml)中，并且將該混合物在100℃加熱7小時(shí)。真空除去乙酸，并用乙醚萃取水相。干燥(MgSO4)、真空蒸發(fā)合并的有機(jī)相至干燥，并在硅膠上純化，用二氯甲烷(5g)洗脫。將殘余物溶于乙醇(200ml)中，加入鈀炭(5％)(2g)，并在3個(gè)大氣壓的氫氣壓下將該混合物振搖3小時(shí)。過濾并真空蒸發(fā)該混合物得到5g。將殘余物溶于乙酸(10ml)、濃硫酸(5ml)和水(5ml)中，將該混合物在110℃加熱3小時(shí)。冷卻該混合物并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，加入乙醚并用2M NaOH溶液萃取。用鹽酸將含水相的pH調(diào)節(jié)至1并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)至干燥，獲得所述標(biāo)題化合物(2g)。
以類似的方式制備下列化合物6-甲氧基-1-(1，2-二氫化茚)羧酸，23b。得自6-甲氧基-1-(2，3-二氫-1-茚酮)。
實(shí)施例242-(2-碘代乙基)(1，2-二氫化茚)，24a(中間體)將2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙醇(19.3g)、咪唑(12.1g)、三苯膦(34.3g)和甲苯(250ml)的混合物加熱到90℃。向該混合物中加入碘化物(33.2g)，所得混合物在90℃攪拌20分鐘。將該混合物冷卻至室溫，過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗脫得到油狀物(28.4g，87％)。
實(shí)施例254-[4-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，25a。
將4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚(1.5g)、2-(2-碘代乙基)(1，2-二氫化茚)(2.0g)、K2CO3、甲基異丁基酮(150ml)和N-甲基吡咯烷酮(10ml)的混合物在回流下煮沸3小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，過濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶2)洗脫得到結(jié)晶的化合物，將其重結(jié)晶(乙酸乙酯)獲得所述標(biāo)題化合物(1.2g，47％)。熔點(diǎn)146-147℃。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.85(m，2H)，2.40-2.70(m，5H)，2.75(寬峰s，4H)，3.00-3.15(m，2H)，3.30(寬峰s，4H)，6.55(s，1H)，6.60(d，1H)，7.00-7.30(m，7H)，8.20(寬峰s，1H)。MS m/z(％)346(MH+，34％)，159(88％)，145(100％)。
以類似的方式制備下列化合物5-[4-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌嗪-1-基]-1H-吲哚，鹽酸鹽25b。由24a和5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚制備2.40-2.55。熔點(diǎn)251-253℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m，2H)，(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，3.25(寬峰s，2H)，3.50(寬峰s，2H)，3.75(寬峰s，6H)，6.45(s，1H)，7.05-7.30(m，5H)，7.40(s，1H)，7.45(d，1H)，7.55(寬峰s，1H)，11.30(寬峰s，1H)。MS m/z(％)346(MH+，44％)，159(87％)，145(100％)。
實(shí)施例265-氯代-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚，26a。
(中間體)在150℃將5-氯代-1H-吲哚(20g)、4-溴代吡啶、HCl(45g)、K2CO3(55g)、CuBr(5g)和Cu(2g)的混合物加熱24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻、倒入水(700ml)中，通過過濾收集粗制產(chǎn)物。將該粗制產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(1000ml)中，并用稀氫氧化銨和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相。將該有機(jī)相干燥(MgSO4)并真空濃縮(150ml)。過濾收集結(jié)晶的5-氯代-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚(18.0g，60％)。
以類似的方式制備下列化合物1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚，26b。
實(shí)施例272-(吡啶-4-基)-1H-吲哚，27a。
(中間體)將異煙酸(7.1g)和亞硫酰氯(150ml)的混合物在回流下煮沸2小時(shí)并真空蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶于DMF(100ml)中并加入到2-氨基芐基三苯基溴化鎓(L.Capuano等，Chem.Ber.1986年，119，2069-2074)的二氯甲烷混懸液中。所得澄清溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)并真空濃縮。粗制產(chǎn)物重結(jié)晶(乙醇)得到21.3g的結(jié)晶。將相當(dāng)于1.0g的化合物混懸于甲苯(25ml)中，并將該混合物加熱至回流溫度。立即加入叔丁醇鉀(0.44g)，并且將該反應(yīng)混合物在回流下煮沸15分鐘，趁熱過濾并真空濃縮。在硅膠上純化，用乙酸乙酯-庚烷-TEA(80∶20∶5)洗脫獲得所述標(biāo)題化合物。
實(shí)施例285-氯代-1-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚28a。
將5-氯代-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚26a(4.0g)、2-(2-碘代乙基)(1，2-二氫化茚)24a(4.8g)和甲基異丁基酮(100ml)的混合物在回流下煮沸20小時(shí)。冷卻該混合物，過濾收集結(jié)晶的化合物(6.5g)。將相當(dāng)于5.5g的化合物混懸于甲醇(100ml)中，并以0.5g的量分次加入NaBH4(1.5g)。所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并真空除去溶劑。用乙酸乙酯和水常規(guī)進(jìn)一步處理，隨后在硅膠上純化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶1)洗脫得到粗制產(chǎn)物，將其結(jié)晶(乙酸乙酯)獲得所述標(biāo)題化合物(1.1g，27％)。
熔點(diǎn)93-94℃。1H NMR(CDCl3)δ 1.75-1.90(m，2H)，2.45-2.55(m，1H)，2.55-2.70(m，6H)，2.75-2.90(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.25(d，2H)，5.90(寬峰s，1H)，6.45(s，1H)，7.05-7.25(m，6H)，7.45(d，1H)，7.60(s，1H)。MS m/z(％)377(MH+，6％)，143(100％)，128(50％)。
以類似的方式制備下列化合物1-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽28b。由24a和26b制備。熔點(diǎn)176-178℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.85-1.95(m，2H)，2.40-2.55(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，2.85(寬峰s，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.15(t，2H)，3.40(寬峰s，2H)，3.85(寬峰s，2H)，5.95(寬峰s，1H)，6.60(d，1H)，7.05-7.25(m，6H)，7.55(d，1H)，7.60-7.70(m，2H)。MS m/z(％)343(MH+)，143(100％)，128(80％)。
2-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，28c。由27a和24a制備。熔點(diǎn)175-176℃。1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.85(m，2H)，2.45-2.55(m，1H)，2.55-2.60(m，2H)，2.60-2.70(m，4H)，2.70-2.80(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.25(寬峰s，2H)，6.05(寬峰s，1H)，6.45(s，1H)，7.05(t，1H)，7.10-7.25(m，5H)，7.35(d，1H)，7.55(d，1H)，8.10(寬峰s，1H)。MS m/z(％)343(MH+，8％)，174(32％)，143(100％)。
2-[1-((1，2-二氫化茚)-2-基)甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，28d。由22c和27a制備。1H NMR(CDCl3)d 2.50-2.55(m，2H)，2.65(寬峰s，2H)，2.70-2.85(m，5H)，3.00-3.15(m，2H)，3.25(d，2H)，6.05(寬峰s，1H)，6.45(s，1H)，7.05(t，1H)，7.10-7.25(m，5H)，7.30(d，1H)，7.55(d，1H)，8.10(寬峰s，1H)。MS m/z(％)329(MH+，5％)，160(4％)，131(4％)，91(6％)，44(100％)。
2-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚28e。得自22b和27a。
1H NMR(DMSO-d6)d 1.65-1.80(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，2.15(s，3H)，2.45-2.60(m，4H)，2.65(寬峰s，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.20(t，1H)，6.30(s，1H)，6.40(s，1H)，6.90(t，1H)，6.95-7.10(m，2H)，7.15(t，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45(d，1H)，8.05(d，1H)，11.05(寬峰s，1H)。MS m/z(％)386(MH+，13％)，217(20％)，174(10％)，144(87％)，132(45％)，44(100％)。
實(shí)施例295-氯代-1-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，29a。
在3個(gè)大氣壓的氫氣壓下，將5-氯代-1-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶4-基]-1H-吲哚28a(1.9g)、乙酸(50ml)和氧化鉑(0.1g)的混合物振搖3小時(shí)。過濾并真空蒸發(fā)該混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并將有機(jī)相與稀氫氧化銨一起振搖，然后以常規(guī)方式進(jìn)一步處理。在硅膠上純化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶1)洗脫得到2.0g的粗制產(chǎn)物。使該粗制產(chǎn)物結(jié)晶(乙酸乙酯)，并過濾收集所述標(biāo)題化合物(1.1g，58％)。
熔點(diǎn)108-109℃。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.80(m，2H)，2.00-2.10(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，2.40-2.55(m，3H)，2.55-2.70(m，2H)，3.00-3.20(m，4H)，4.10-4.25(m，1H)，6.45(d，1H)，7.05-7.35(m，7H)，7.60(s，1H)。MS m/z(％)379(MH+，3％)，228(13％)，145(29％)，143(28％)，98(100％)。
以類似的方式制備下列化合物1-[1-[2-((1，2-二氫化茚)-2-基)乙基]哌啶-4-基]-1H-吲哚，29b。由28b制備。熔點(diǎn)80-81℃。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.85(m，2H)，2.00-2.25(m，6H)，2.40-2.55(m，3H)，2.55-2.70(m，2H)，3.00-3.20(m，4H)，4.15-4.30(m，1H)，6.50(d，1H)，7.05-7.30(m，7H)，7.40(d，1H)，7.65(d，1H)。MS m/z(％)345(MH+，4％)，228(9％)，145(30％)，143(34％)，98(100％)。
實(shí)施例306-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，草酸鹽30a。
在冰浴中將為游離堿的3-[1-[2-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚草酸鹽20i(4.0g)、二氯甲烷(50ml)和THF(25ml)的混合物冷卻，并向該混合物中加入三氟乙酸(40ml)。在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物16小時(shí)并倒入到冰冷的稀氫氧化銨溶液中。用乙酸乙酯常規(guī)進(jìn)一步處理得到粗制產(chǎn)物。將相當(dāng)于1.4g的粗制產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為草酸鹽，使其重結(jié)晶(甲醇-乙醚-庚烷)獲得所述標(biāo)題化合物(0.5g)。
熔點(diǎn)109-111℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.80-2.00(m，1H)，2.10-2.30(m，1H)，2.80(寬峰s，2H)，3.05-3.35(m，4H)，3.35-3.65(m，3H)，3.90(寬峰s，2H)，6.15(寬峰s，1H)，6.45-6.65(m，2H)，6.95(t，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.45(d，1H)，7.60(d，1H)，7.85(d，1H)，11.55(d，1H)。MS m/z(％)378(MH+，4％)，169(19％)，168(38％)，144(100％)。
以類似的方式制備下列化合物6-氯代-3-[1-[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚30b。得自19e。
實(shí)施例316-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氫-1-甲氨基羰基-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸鹽，31a。
將二氯甲烷(20ml)中的異氰酸甲酯(1.4g)加入在二氯甲烷(100ml)中的為游離堿的6-氯代-3-[1-[2-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚草酸鹽30a(3.6g)的溶液中。在室溫下攪拌該混合液16小時(shí)，真空除去溶劑，在硅膠上純化殘余物用乙酸乙酯-乙醇-三乙胺(90∶10∶5)洗脫，得到粗品產(chǎn)物，將其用甲醇-乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.8g)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.70(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.40-2.60(m，4H)，2.60-2.75(m，5H，3.15(q，2H)，3.35-3.50(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，4.00(t，1H)，6.10(寬峰s，1H)，6.55(d，1H)，6.85(t，1H)，7.05(d，1H)，7.10(t，1H)，7.20(d，1H)，7.45(s，2H)，7.80(d，1H)，7.85(d，1H)，11.25(寬峰s，1H)。MS m/z(％)437，435(MH+，2％，6％)，201(54％)，189(100％)，144(64％)。
實(shí)施例32(+/-)-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯32a(中間體)在室溫下攪拌(1H-吲哚-3-基)乙酸(62g)，甲醇(800ml)和乙醚中的飽和HCl溶液(200ml)混合液4天。真空除去溶質(zhì)，采用常規(guī)方法用稀氫氧化銨和乙酸乙酯進(jìn)一步處理殘余物，得到油狀物(64g)。將該油狀物溶于乙酸(600ml)中，并分次加入分成1g/每份的NaCNBH4(27.6g)。室溫下攪拌該混合液48小時(shí)，然后注入冰冷的水中。用氫氧化銨(25％)將溶液的pH調(diào)節(jié)到8，用乙酸乙酯(3×1L)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，真空除去溶劑得殘余物(73g)。將該殘余物溶于THF(500ml)中，并將在THF(500ml)中的-二碳酸二叔丁酯(89g)溶液加入所述混合液中。室溫下攪拌該反應(yīng)混合液24小時(shí)，真空除去溶劑。用乙酸乙酯-庚烷(1∶4)洗脫過硅膠柱，純化粗品產(chǎn)物得到為油狀物的標(biāo)題化合物(92g)。
實(shí)施例33(+)-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸33a(中間體)將Candida Antarctica Lipase(CAL，SP-43 5，Novo Nordisk，Denmark)(2.5g)懸浮于(+/-)-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯32a(50g)中，然后在劇烈攪拌下將該混合物再懸浮于0.1M磷酸鹽緩沖液(pH＝7.0)(3L)中。將該反應(yīng)混合物維持于25℃，通過加入0.5MNaOH溶液將pH維持在7。根據(jù)加入NaOH的量可以監(jiān)測(cè)該反應(yīng)，在加入大約0.45當(dāng)量的堿后，反應(yīng)停止(約120小時(shí))，過濾酶(enzym)并用乙醚(1L)洗滌。將水相pH調(diào)節(jié)為8。并用乙醚(2×1L)萃取水相。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物并真空蒸發(fā)至干燥，得到富含單一對(duì)映體的原料酯。用冰冷卻水相，通過加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為1.5。用乙醚(3×1L)萃取水相。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，并真空除去溶劑，得到對(duì)映體過量約80-85％的標(biāo)題化合物。在二異丙基醚中重結(jié)晶，得到對(duì)映體過量96.5％的標(biāo)題化合物。[α]D＝+12.8°(c＝0.45，甲醇)，熔點(diǎn)137-138℃。
(-)-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸33b按照對(duì)外消旋物32a所述方法，將得自33a合成的富含酯再處理一遍，用同33a類似的方法處理該反應(yīng)混合物，將相當(dāng)于33.7g的富含單一對(duì)映體的酯溶于乙醇(500ml)中，并用1M氫氧化鈉溶液(500ml)處理。室溫下攪拌該混合液30分鐘，真空除去乙醇。用乙醚洗滌水相，并加入冰冷卻，將pH調(diào)節(jié)到1。用乙醚(3×400ml)萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到殘余物(31g，對(duì)映體過量94.6％)。在二異丙基醚(50ml)中重結(jié)晶殘余物，得到對(duì)映體過量97.7％的標(biāo)題化合物(26g)。[α]D＝-12.6°(c＝0.47，甲醇)。熔點(diǎn)136-137℃。在裝有紫外檢測(cè)僅(設(shè)置于230nm處)的裝置上進(jìn)行手性HPLC分析。該分析在Ultron ES OVM 150×4.6mm進(jìn)行，流速1.0ml/分，用25mM磷酸鹽緩中液(pH 4.6)/甲醇/異丙醇/THF(90/5/5/0.5)洗脫，T＝30℃，由峰面積計(jì)算以對(duì)映體過量(ee)表示的對(duì)映體純度。
實(shí)施例34(+)-(3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲噪，34a。
將(+)-(1-叔-丁氧基羰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸33a(5.0g)、甲醇(200ml)和飽和HCl的乙醚(50ml)溶液的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑，并將殘余物溶于冰冷的水中。用乙醚洗滌水相，并用飽和NaHCO3溶液將pH調(diào)節(jié)至8。用乙酸乙酯(3×150ml)萃取該水相，并且合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)至干燥(3.4g)。將殘余物溶于THF(50ml)中，并在大約30℃加入到LiAlH4(1.6g)的THF(150ml)混懸液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后冷卻至5℃。滴加入水(3.2ml)、15％ NaOH溶液(1.6ml)和水(8ml)。干燥(MgSO4)并真空濃縮該混合物。殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯-乙醇(200∶5)洗脫得到油狀物(2.6g)。將該油狀物溶于二氯甲烷(80ml)中，加入三乙胺(2.7ml)并冷卻至-30℃。向該混合物中加入乙酰氯(1.1ml)的二氯甲烷(10ml)溶液，并將該混合物溫?zé)嶂?℃。加入三乙胺(2.7ml)，并向該混合物中加入甲磺酰氯(1.3ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。在硅膠上純化該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯-庚烷(4∶1)洗脫，得到油狀物(4.5g)。將該油狀物溶于甲基異丁基酮(100ml)中，并在回流下加入到6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(5.5g)、K2CO3(4.4g)、甲基異丁基酮(100ml)和N-甲基比咯烷酮(10ml)的混合物中。該混合物在回流下煮沸6小時(shí)，并真空蒸發(fā)至干燥。殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯-乙醇(10∶1)洗脫得到粗制產(chǎn)物，將其重結(jié)晶(乙酸乙酯)獲得對(duì)映體過量97.4％的所述標(biāo)題化合物(2.9g)。[α]D＝+35.9°(c＝0.25，甲醇)。熔點(diǎn)169-170℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.80(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.15(s，3H)，2.45-2.60(m，4H)，2.65(寬峰s，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.80(dd，1H)，4.25(t，1H)，6.10(寬峰s，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.15(t，1H)，7.30(d，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，11.20(寬峰s，1H)。MSm/z(％)422，420(MH+，3％，8％)，217(30％)，174(100％)，144(41％)。
以類似的方式制備下列化合物得自33b。
(-)-(3-[1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]6-氯代-1H-吲哚，34b。對(duì)映體過量98.4％。[α]D＝-34.9°(c＝0.27，甲醇)。熔點(diǎn)168-169℃。在裝有紫外檢測(cè)儀(設(shè)置于230nm處)的儀器上進(jìn)行手性HPLC分析。該分析在Chiral AGP 100×4mm上進(jìn)行，流速0.8ml/分，洗脫劑25mM磷酸鹽緩沖液(pH＝6.0)/甲醇/異丙醇/THF 90/5/5/1，T＝25℃。由峰面積計(jì)算以對(duì)映體過量(ee)表示的對(duì)映體純度。
實(shí)施例353-[1-[4-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-6-氯代-1H-吲哚，35。
冷卻(5℃)6-氯代-3-[1-[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚30b(4.9g)、三乙胺(3.7g)和THF(200ml)的混合物，并將乙酰氯(1.0g)的THF(50ml)溶液加入該混合物中。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀^濾并真空濃縮。殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯-乙醇-三乙胺(90∶10∶5)洗脫得到粗制產(chǎn)物，將其重結(jié)晶(甲醇-乙酸乙酯)獲得所述標(biāo)題化合物(2.7g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.45-1.60(m，3H)，1.75-1.85(m，1H)，2.15(s，3H)，2.40(t，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，3.10(寬峰s，2H)，3.40(寬峰s，1H)，3.70-3.80(m，1H)，4.20(t，1H)，6.10(寬峰s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(t，1H)，7.25(d，1H)，7.40(s，2H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，11.20(寬峰s，1H)。MS m/z(％)448(MH+，3％)，245(17％)，172(100％)。
實(shí)施例362，3-二甲基-1-(2-丙基)苯酚，36a。
(中間體)在回流下用30分鐘向攪拌的2，3-二甲基苯酚(10g)和碳酸鉀(6.8g)的丙酮(150ml)溶液/混懸液中滴加2-溴代丙烷(46ml)。在回流下將該溶液加熱4天。冷卻后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于乙醚和水中。分離乙醚相并根據(jù)通用方法處理。在硅膠上經(jīng)柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶19)獲得流性的、淺棕色油狀物的純品2，3-二甲基-1-(2-丙基)苯酚(13.2g)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例372，3-二(溴代甲基)-1-(2-丙基)苯酚，37a。
(中間體)向攪拌的2，3-二甲基-1-(2-丙基)苯酚(10g)的四氯化碳(150ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(22g)和過氧化二苯甲酰(370mg)，并在回流下將該混合物加熱1.5小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫并過濾。用四氯化碳(100ml)洗滌殘余物，蒸發(fā)合并的濾液，獲得為黃/橙色油狀物的2，3-二(溴代甲基)-1-(2-丙基)苯酚(21.0g)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。
1，2-二甲氧基-4，5-雙(氯甲基)苯，37b用冰水浴冷卻攪拌的藜蘆醚(20g)、氯化鋅(3.2g)和氯化鈉(420mg)的乙醚(400ml)溶液/混懸液至＞20℃，并將HCl氣通入該混合物10分鐘。繼續(xù)通氣，并用20分鐘滴加甲醛溶液(26ml，12.3M在水中)。繼續(xù)攪拌/通氣4小時(shí)，此后溫度不再升高。在此期間通過加冰至冷浴中來(lái)維持溫度在20-30℃之間。然后停止通入HCl，塞好燒瓶，并將該混合物攪拌過夜。蒸發(fā)該溶液，然后溶于乙酸乙酯和水中。有機(jī)提取物用碳酸氫鈉溶液、鹽水連續(xù)洗滌，在硫酸鎂干燥并蒸發(fā)獲得白/黃色固體。該物質(zhì)通過硅膠柱層析純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶9到1∶4)，獲得白色固體的1，2-二甲氧基-4，5-雙(氯甲基)苯(19.98g)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例384-(2-丙基)羥(1，2-二氫化茚)-2，2-二羧酸二乙酯，38a。
(中間體)通過用庚烷洗滌兩次將氫化鈉(7.7g，50-60％油分散液)煉成無(wú)油狀態(tài)。然后將其加入2，3-二(溴甲基)-1-(2-丙基)苯酚(21g)的THF(600ml)溶液中，并將該溶液加熱至回流。用1小時(shí)滴加丙二酸二乙酯(10.4g)的THF(150ml)溶液。再1小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫，并滴加水(200ml)以分解多余的氫化鈉。將該混合物倒入鹽酸水溶液(500ml，3M)中，并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。常規(guī)方法處理得到深色的油狀物，將其經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶9)得到澄清的油狀物，4-(2-丙基)羥(1，2-二氫化茚)-2，2-二羧酸二乙酯(11.5g)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例394-(2-丙基)羥(1，2-二氫化茚)-2，2-二羧酸，39a。
(中間體)在回流下，將在氫氧化鉀溶液(50ml，3M)中的4-(2-丙基)羥(1，2-二氫化茚)-2，2-二羧酸二乙酯(11.5g)的溶液/懸浮液加熱18小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，并用乙醚萃取。用鹽酸水溶液(3M)將水相酸化至pH＜1，并用乙酸乙酯萃取。標(biāo)準(zhǔn)處理獲得棕色固體的4-(2-丙基)羥(1，2-二氫化茚)-2，2-二羧酸(8.5g)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例404-(2-丙基)羥(1，2-二氫化茚)-2-羧酸，40a。
(中間體)將4-(2-丙基)羥(1，2-二氫化茚)-2，2-二羧酸(11.5g)的NMP(20ml)溶液加熱至150℃。15分鐘后，使該溶液冷卻至室溫，并將其倒入鹽酸水溶液(1500ml，1M)中。用乙酸乙酯(2×500ml)萃取混合物，標(biāo)準(zhǔn)處理得到為深褐色固體的4-(2-丙基)羥(1，2-二氫化茚)-2-羧酸(3.98g)，其不用進(jìn)一步純化即可使用。
按照實(shí)施例38，39和40的方法，用化合物37b作為原料制備下述化合物5，6-二甲氧基羥(1，2-二氫化茚)-2-羧酸，40b實(shí)施例41
6-氯代-3-[1-[3-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-3-氧代丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，41a。
在5-9℃下，向二氫吲哚(6.0g)和三乙胺(15.8g)的THF(200ml)溶液中加入3-氯代丙酰氯(6.6g)和THF(100ml)的混合物使該混合液溫?zé)岬绞覝?，真空蒸發(fā)至干燥，并經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯-庚烷(1∶2)洗脫，得到結(jié)晶的化合物(5.6g)。將該化合物溶于丁酮(200ml)中，并加入到沸騰的6-氯代-3-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚(5.8g)、三乙胺(18.6ml)和丁酮(400ml)的混合液中。在回流下將所產(chǎn)生的混合液煮沸3小時(shí)，真空蒸發(fā)，在硅膠上純化殘余物，用THF-三乙胺(95∶5)洗脫，得到結(jié)晶的化合物(5.4g)。結(jié)晶(THF-乙酸乙酯-庚烷)后，獲得所述標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)d 2.50(寬峰s，3H)，2.65-2.85(m，5H)，3.05-3.20(m，4H)，4.15(t，2H)，6.10(寬峰s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(t，1H)，7.25(d，1H)，7.40(寬峰s，2H)，7.80(d，1H)，8.10(d，1H)，11.20(寬峰s，1H)。
以同樣方法制備下述化合物6-氯代-3-[1-[4-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-4-氧代丁-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，41b。1H NMR(DMSO-d6)d 1.85(t，2H)，2.40-2.55(m，6H)，2.65(t，2H)，3.10(寬峰s，4H)，4.10(t，2H)，6.10(寬峰s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(t，1H)，7.20(d，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.80(d，1H)，8.10(d，1H)，11.20(寬峰s，1H)。
實(shí)施例426-氯代-3-[1-[3-(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)丙-1-基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-1H-吲哚，42a。
按照實(shí)施例11所述的方法，從41a中制備所述化合物，但在還原時(shí)用鋁烷代替LiAlH4。
1H NMR(DMSO-d6)d 1.75(q，2H)，2.40-2.60(m，4H)，2.65(t，2H)，2.90(t，2H)，3.00-3.20(m，4H)，3.25-3.40(m，2H)，6.10(寬峰s，1H)，6.40-6.60(m，2H)，6.90-7.10(m，3H)，7.40-7.50(m，2H)，7.80(d，1H)，11.20(寬峰s，1H)。
藥理學(xué)試驗(yàn)用公認(rèn)的和可信的方法，對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行測(cè)試。試驗(yàn)如下3H-YM-09151-2結(jié)合試驗(yàn)通過這一方法，對(duì)多巴胺D4拮抗劑3H-YM-09151-2與克隆的人多巴胺受體亞型4.2膜上的多巴胺D4受體結(jié)合的藥物抑制作用進(jìn)行了體外測(cè)定。因此，這是一個(gè)測(cè)定多巴胺D4受體親和力的試驗(yàn)。應(yīng)用克隆的多巴胺D4細(xì)胞膜的制備物CRM-016(Duoharma A/S，Denmark)，按照產(chǎn)品說明書的方法進(jìn)行該試驗(yàn)。結(jié)果以IC50-值列于下述表1中。
表1結(jié)合數(shù)據(jù)(在nM處的IC50值或50nM處結(jié)合抑制率的百分率)(*表示該實(shí)驗(yàn)結(jié)果是初步的，nt.表示未測(cè)定)3H-8-OH-DPAT結(jié)合試驗(yàn)通過這一方法，對(duì)5-HT1A激動(dòng)劑3H-8-OH-DPAT(1nM)與大鼠腦minus小腦膜上的5-HT1A受體結(jié)合的藥物抑制作用進(jìn)行了體外測(cè)定。因此，這是一個(gè)測(cè)定5-HT1A受體親和力的試驗(yàn)。按照由Hyttel等在Drug.Dev.Res.1988，15，389-404頁(yè)中描述的方法來(lái)進(jìn)行該試驗(yàn)。
3H-Ketanserin結(jié)合試驗(yàn)通過這一方法，對(duì)3H-Ketanserin(0.5nM)與大鼠的膜上的5-HT2A受體結(jié)合的藥物抑制作用進(jìn)行了體外測(cè)定。Hyttel在Pharmacology &Toxicology 1987，61，126-129頁(yè)中描述了該方法。
除上述試驗(yàn)以外，采用Hyttel等在J.Neurochem.1985，44，1615中所描述的方法，通過測(cè)定其抑制3H-螺環(huán)哌啶酮與D2受體結(jié)合的能力，來(lái)測(cè)試本發(fā)明的化合物對(duì)多巴胺D2受體的親和性。此外，通過體外測(cè)定所述化合物抑制將3H-5-羥色胺攝取進(jìn)入整個(gè)大鼠腦中突觸小體的能力，來(lái)測(cè)試其有關(guān)5-HT重?cái)z取抑制作用，按照Hyttel在J.Psychopharmacology 1978，60，13中所描述的方法進(jìn)行測(cè)定。
總之，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)氚標(biāo)記的YM-09151-2與多巴胺D4受體的結(jié)合有抑制作用。此外，在體外已證明許多化合物是有效的5-HT重?cái)z取抑制劑，并且已發(fā)現(xiàn)許多化合物可抑制氚標(biāo)記的8-羥基-2-二丙氨基四氫化萘(8-OH-DPAT)與5-HT1A受體結(jié)合和/或3HKetanserin與5-HT2A受體結(jié)合。某些化合物僅與兩種5-羥色胺受體亞型(5-HT1A或5-HT2A)的一種結(jié)合。這些化合物對(duì)多巴胺D4受體基本沒有或僅有微弱的親和力。
使用VTA模型檢測(cè)在經(jīng)口治療下對(duì)腹被蓋區(qū)(VTA)中的自主活性的DA神經(jīng)元的作用。在VTA中活性DA神經(jīng)元的數(shù)量的抑制表明化合物的抗精神病的作用。在EP-A2-392959第4頁(yè)中更詳盡地描述了VTA模型。
已測(cè)試并發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物對(duì)減少VTA中的活性DA神經(jīng)元的數(shù)量有效。
因此，認(rèn)為在精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀、其它精神病、焦慮癥如廣泛性焦慮癥、驚恐性障礙、強(qiáng)迫行為與觀念癥、抑郁癥、酗酒、沖動(dòng)控制障礙、攻擊行為、由傳統(tǒng)抗精神病藥物引起的副作用、缺血性疾病狀態(tài)、偏頭痛、老年期癡呆和心血管疾病的治療中以及在睡眠的改善方面，本發(fā)明的所述化合物是有用的。特別是在精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀的治療中而不誘導(dǎo)錐體束外的副作用方面，本發(fā)明的化合物被認(rèn)為是有用的。
制劑實(shí)施例本發(fā)明的藥用制劑可通過本領(lǐng)域中的常規(guī)方法來(lái)制備。
例如可通過將活性成分與普通輔助劑和/或稀釋劑混合，隨后在傳統(tǒng)制片機(jī)中壓制該混合物來(lái)制備片劑。輔助劑或稀釋劑的實(shí)例包含玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等等。通常用于此目的其它輔助劑或添加劑諸如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等也可使用，條件是它們與所述活性成分相容。
通過將所述活性成分和可能的添加劑溶于注射用的部分溶劑(優(yōu)選無(wú)菌水)中，調(diào)節(jié)該溶液至所需容積，將該溶液滅菌并注入到合適的安瓿或管制瓶中可以制備注射溶液?？梢约尤肴魏纬Ｒ?guī)用于本領(lǐng)域中的合適的添加劑，如張力劑(tonicity agent)、防腐劑、抗氧化劑等。以下是本發(fā)明的制劑配方的典型實(shí)施例1)含有5.0mg以游離堿計(jì)算的化合物4a的片劑化合物5a 5.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg羥丙基纖維素 2.4mg微晶纖維素 19.2mgA型交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.4mg硬脂酸鎂 0.84mg2)含有0.5mg以游離堿計(jì)算的化合物21的片劑化合物21 0.5mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚乙烯吡咯烷酮 1.8mg微晶纖維素 14.4mgA型交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.8mg硬脂酸鎂 0.63mg3)每毫升糖漿含有化合物21 25mg山梨醇 500mg羥丙基纖維素 15mg甘油 50mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯 1mg對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.1mg乙醇 0.005ml
調(diào)味劑 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1ml4)每毫升注射溶液含有化合物4a0.5mg山梨醇 5.1mg乙酸0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1ml
權(quán)利要求
1.式I的取代的1，2-二氫化茚或二氫吲哚化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 其中A是一個(gè)基團(tuán) Y是形成1，2-二氫化茚環(huán)的烴基團(tuán)、形成二氫吲哚環(huán)的基團(tuán)NR1或經(jīng)由1-位連接形成二氫吲哚環(huán)的基團(tuán)N；·W是一個(gè)鍵，并且n+m是1、2、3、4、5或6；·W是CO、SO或SO2，n是2、3、4或5，m是0、1、2或3，條件是n+m不大于6；或·W是O、S，n是2、3、4或5，m是0、1、2或3，條件是n+m不大于6，并且條件是如果Y是形成經(jīng)由1-位連接的二氫吲哚環(huán)的N，m則是2或3；和如果Y是形成經(jīng)由2-位連接的二氫吲哚環(huán)的NR1，m則是1、2或3；X是N；R1是·氫、C1-6-烷或鏈烯或炔基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基-C1-6-烷或鏈烯或炔基、芳基、雜芳基、芳基-C1-6-烷基、雜芳基-C1-6-烷基、?；?、硫代?；1-6-烷基磺?；⑷谆酋；⒎蓟酋；螂s芳基磺?；15VCO-其中V是O或S，R15是C1-6-烷(鏈烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(鏈烯/炔)基、芳基或雜芳基；或·基團(tuán)R16R17NCO-或R16R17NCS-其中R16和R17獨(dú)立為氫、C1-6-烷或鏈烯或炔基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基-C1-6-烷或鏈烯或炔基、雜芳基或芳基，或者R16和R17與它們所連接的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氫吖庚因基團(tuán)；并且R2-R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷或鏈烯或炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基-C1-6-烷或鏈烯或炔基、C1-6-烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰氧基和C1-6-烷基磺?；蛘逺2-R5各自是基團(tuán)-NR13R14，其中R13是·氫、C1-6-烷或鏈烯或炔基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基-C1-6-烷或鏈烯或炔基、?；?、硫代?；?、C1-6-烷基磺?；?、三氟甲基磺?；15VCO-其中V是O或S，R15是C1-6-烷或鏈烯或炔基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基-C1-6-烷或鏈烯或炔基；或·基團(tuán)R16R17NCO-或R16R17NCS-其中R16和R17獨(dú)立為氫、C1-6-烷或鏈烯或炔基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基-C1-6-烷或鏈烯或炔基、或者R16和R17與它們所連接的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氫吖庚因基團(tuán)；并且R14是氫、C1-6-烷或鏈烯或炔基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基-C1-6-烷或鏈烯或炔基、或者R2-R5中的兩個(gè)相鄰基團(tuán)可以連接并成為-(CH2)3-或-CH＝CH-NH-，因而形成一個(gè)稠合的5元環(huán)；R6-R9和R11-R12獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷或鏈烯或炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基、C3-8-環(huán)烷或環(huán)烯基-C1-6-烷或鏈烯或炔基、三氟甲基或C1-6-烷基磺酰基，或者R6-R9中的兩個(gè)相鄰基團(tuán)一起形成亞甲二氧基基團(tuán)；R10是如上述R1所定義的；條件是當(dāng)Y是CH2，W是一個(gè)鍵，n+m是1并且所述環(huán)經(jīng)由1-位連接時(shí)，在6位的所述取代基R3或R4可以不是-NH13R14；
2.權(quán)利要求1的化合物，特征在于Y是CH2。
3.權(quán)利要求1的化合物，特征在于Y是形成二氫吲哚環(huán)的NR1或N。
4.權(quán)利要求3的化合物，特征在于Y是NR1，并且所形成的二氫吲哚環(huán)是經(jīng)由2-或3-位與(CH2)n-W-(CH2)m基團(tuán)連接。
5.權(quán)利要求3的化合物，特征在于Y是N，并且所形成的二氫吲哚環(huán)是經(jīng)由1-位與(CH2)n-W-(CH2)m基團(tuán)連接。
6.權(quán)利要求2的化合物，特征在于A是經(jīng)由2或3位與X連接的基團(tuán)a)，或是基團(tuán)b)。
7.權(quán)利要求6的化合物，特征在于A是經(jīng)由2或3位與X連接的基團(tuán)a)。
8.權(quán)利要求2的化合物，特征在于A是經(jīng)由4、5、6或7位與X連接的基團(tuán)c)。
9.權(quán)利要求3至5之一的化合物，特征在于A是經(jīng)由2或3位與X連接的基團(tuán)a)，或是基團(tuán)b)。
10.權(quán)利要求9的化合物，特征在于A是經(jīng)由2或3位與X連接的基團(tuán)a)。
11.權(quán)利要求3至5之一的化合物，特征在于A是經(jīng)由4、5、6或7位與X連接的基團(tuán)c)。
12.權(quán)利要求1的化合物，特征在于Y是形成二氫吲哚環(huán)的NR1或N，并且A是經(jīng)由2或3位與X連接的基團(tuán)a)。
13.權(quán)利要求2的化合物，特征在于1，2-二氫化茚是經(jīng)由2位連接，并且A是經(jīng)由3位連接的基團(tuán)a)。
14.權(quán)利要求2的化合物，特征在于1，2-二氫化茚是經(jīng)由2位連接，并且A是經(jīng)由2位連接的基團(tuán)a)。
15.權(quán)利要求2的化合物，特征在于1，2-二氫化茚是經(jīng)由2位連接，并且A是基團(tuán)b)。
16.權(quán)利要求2的化合物，特征在于1，2-二氫化茚是經(jīng)由2位連接，并且A是經(jīng)由4、5、6或7位連接的基團(tuán)c)。
17.權(quán)利要求2的化合物，特征在于1，2-二氫化茚是經(jīng)由1位連接，并且A是經(jīng)由3位連接的基團(tuán)a)。
18.權(quán)利要求2的化合物，特征在于1，2-二氫化茚是經(jīng)由1位連接，并且A是經(jīng)由2位連接的基團(tuán)a)。
19.權(quán)利要求2的化合物，特征在于1，2-二氫化茚是經(jīng)由1位連接，并且A是基團(tuán)b)。
20.權(quán)利要求2的化合物，特征在于1，2-二氫化茚是經(jīng)由1位連接，并且A是經(jīng)由4、5、6或7位連接的基團(tuán)c)。
21.權(quán)利要求4的化合物，特征在于二氫吲哚環(huán)是經(jīng)由3位連接，并且A是經(jīng)由3位連接的基團(tuán)a)。
22.權(quán)利要求4的化合物，特征在于二氫吲哚環(huán)是經(jīng)由3位連接，并且A是經(jīng)由2位連接的基團(tuán)a)。
23.權(quán)利要求4的化合物，特征在于二氫吲哚環(huán)是經(jīng)由3位連接，并且A是基團(tuán)b)。
24.權(quán)利要求4的化合物，特征在于二氫吲哚環(huán)是經(jīng)由3位連接，并且A是經(jīng)由4、5、6或7位連接的基團(tuán)c)。
25.權(quán)利要求4的化合物，特征在于二氫吲哚環(huán)是經(jīng)由2位連接，并且A是經(jīng)由3位連接的基團(tuán)a)。
26.權(quán)利要求4的化合物，特征在于二氫吲哚環(huán)是經(jīng)由2位連接，并且A是經(jīng)由2位連接的基團(tuán)a)。
27.權(quán)利要求4的化合物，特征在于二氫吲哚環(huán)是經(jīng)由2位連接，并且A是基團(tuán)b)。
28.權(quán)利要求4的化合物，特征在于二氫吲哚環(huán)是經(jīng)由2位連接，并且A是經(jīng)由4、5、6或7位連接的基團(tuán)c)。
29.權(quán)利要求5的化合物，特征在于A是經(jīng)由3位連接的基團(tuán)a)。
30.權(quán)利要求5的化合物，特征在于A是經(jīng)由2位連接的基團(tuán)a)。
31.權(quán)利要求5的化合物，特征在于A是基團(tuán)b)。
32.權(quán)利要求5的化合物，特征在于A是經(jīng)由4、5、6或7位連接的基團(tuán)c)。
33.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是一個(gè)鍵并且m+n是1到4。
34.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是一個(gè)鍵并且m+n是1到2。
35.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是一個(gè)鍵并且m+n是1。
36.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是一個(gè)鍵并且m+n是2。
37.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是一個(gè)鍵并且m+n是2到6。
38.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是一個(gè)鍵并且m+n是2到5。
39.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是一個(gè)鍵并且m+n是2到4。
40.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是一個(gè)鍵并且m+n是3到6。
41.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是一個(gè)鍵并且m+n是3到5。
42.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是一個(gè)鍵并且m+n是3到4。
43.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是O。
44.權(quán)利要求1至8之一的化合物，特征在于W是CO。
45.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，特征在于R1是氫、C1-6-烷基、甲?；1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基或C1-6-烷氨基羰基，并且R2到R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰氧基和C1-6-烷基磺?；蛘逺2到R5獨(dú)立地是基團(tuán)-NR13R14，其中R13是氫、C1-6-烷基、酰基、C1-2-烷基磺?；蛘呤腔鶊F(tuán)-R16R17NCO，其中R16是氫、C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，R17是氫或C1-6-烷基，或者R16和R17與它們所連接的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氫吖庚因基團(tuán)并且R14是氫或C1-6-烷基。
46.按照權(quán)利要求45的化合物，特征在于R2到R5選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、三氟甲基和三氟甲基磺酰氧基。
47.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，特征在于R2-R5均不是基團(tuán)-NR13R14。
48.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，特征在于R2-R5中至少有一個(gè)是基團(tuán)-NR13R14。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中R13是甲基、甲?；?、乙?；⒓装被驶?、二甲氨基羰基、甲基磺?；被驶?、環(huán)丙基羰基、吡咯烷基羰基或4-氟苯基氨基羰基，且R14是氫或C1-6-烷基。
50.權(quán)利要求1-8之一的化合物，特征在于來(lái)自R2到R5的兩個(gè)相鄰的基團(tuán)連接并表示為-CH＝CH-NH-，因而形成一個(gè)稠合的5元環(huán)。
51.權(quán)利要求45至50之一的化合物，特征在于R6到R9獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、C3-8-環(huán)烷基，C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、三氟甲基或C1-6-烷基磺?；?，或者來(lái)自R6-R9的兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可以連接并形成亞甲二氧基基團(tuán)；R11和R12是氫或C1-6-烷基、并且R10是氫、C1-6-烷基或?；?。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中R6到R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，或者來(lái)自R6-R9的兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可以連接并形成亞甲二氧基基團(tuán)。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中R9是氫。
54.權(quán)利要求53的化合物，其中R8是氫。
55.權(quán)利要求54的化合物，其中R6到R7獨(dú)立為氫或鹵素。
56.權(quán)利要求55的化合物，其中R6到R7獨(dú)立為氫或氯。
57.一種藥用組合物，其特征在于其含有與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑在一起的治療有效量的權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)的化合物。
58.權(quán)利要求1至56中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)治療精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀、其它精神病、焦慮癥如廣泛性焦慮癥、驚恐性障礙、強(qiáng)迫觀念與行為癥、抑郁癥、酗酒、沖動(dòng)控制障礙、攻擊行為、由傳統(tǒng)抗精神病藥物引起的副作用、缺血性疾病狀態(tài)、偏頭痛、老年期癡呆和心血管疾病以及改善睡眠的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的取代的1，2－二氫化茚或二氫吲哚化合物，其中A是吲哚。這些化合物對(duì)D4受體具有高度的親和性。
文檔編號(hào)G11C7/10GK1515551SQ0310885
公開日2004年7月28日 申請(qǐng)日期1997年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月20日
發(fā)明者J·K·佩雷加爾德, B·邦-安德森, H·佩德森, I·米克爾森, R·丹瑟爾, J K 佩雷加爾德, 安德森, 律, 碩 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司