制造固體劑型的方法
【專利摘要】在一個(gè)方面，本發(fā)明表征了一種制造固體劑型的方法，所述方法包括以下步驟：(a)在投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第一粉末共混物，其中第一粉末共混物包含藥物活性劑；(b)將測(cè)量的量的第一粉末共混物從投配噴嘴排放進(jìn)底模內(nèi)的成形腔體中，所述成形腔體具有內(nèi)壁、在底模的一側(cè)的表面處的第一開(kāi)口、以及在底模的相對(duì)側(cè)上的表面處的第二開(kāi)口；(c)穿過(guò)成形腔體的第一開(kāi)口將第一成形工具移動(dòng)進(jìn)成形腔體中，使得第一粉末共混物在成形腔體內(nèi)在內(nèi)壁、第一成形工具和第二成形工具之間成形為劑型的形狀，第二成形工具位于腔體內(nèi)或附近；(d)在第一電極和第二電極之間施加射頻能，使得所述能量對(duì)成形腔體內(nèi)的第一粉末共混物進(jìn)行加熱以形成劑型；以及(e)從成形腔體取出劑型。
【專利說(shuō)明】制造固體劑型的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年5月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/640910和2012年9 月24日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/704773的優(yōu)先權(quán)。前述相關(guān)美國(guó)專利申請(qǐng)的整個(gè) 公開(kāi)內(nèi)容據(jù)此以引用方式并入以用于所有目的。

【背景技術(shù)】
[0003] 藥物片劑和其它糖果壓縮片劑形式是非常常見(jiàn)且被廣泛接受的、用于藥物活性物 質(zhì)或粉末的遞送媒介物。它們會(huì)提供方便的方式以將相對(duì)大體積的低密度粉末壓縮成更小 的容易操作、吞咽或咀嚼的緊湊形式。在市場(chǎng)上常見(jiàn)不同的形狀、大小和構(gòu)型。這些片劑 形式中的絕大部分是由可壓縮的粉末或顆粒的干混物制成，所述干混物然后被喂送進(jìn)旋轉(zhuǎn) 式片劑壓縮機(jī)（例如，諸如可商購(gòu)得自Fette America Inc. (Rockaway，N.J.)或Manesty Machines LTD(Liverpool, UK)的那些）中。這些片劑壓縮機(jī)準(zhǔn)確地將預(yù)定量的粉末投配到 模腔中。然后使用沖壓機(jī)壓縮粉末，所述沖壓機(jī)沖擊粉末并將其在模腔內(nèi)壓實(shí)。操作的最終 步驟是，將完成的片劑形式從模腔頂出，從而結(jié)束制造順序。大多數(shù)從該工藝制成的片劑構(gòu) 造是簡(jiǎn)單的單組分形式；但是，有時(shí)可通過(guò)添加多個(gè)進(jìn)料工位和壓縮工位來(lái)改進(jìn)這些機(jī)器 以生產(chǎn)更復(fù)雜的多層片劑。通過(guò)該方式生產(chǎn)的多層片劑是呈現(xiàn)連續(xù)且逐步方式的規(guī)程，其 中將多個(gè)層或部分逐層疊加。每個(gè)層需要額外的投配組件沖壓機(jī)和額外的壓縮組件。由于 這些機(jī)器具有相對(duì)巨大的構(gòu)造，這歸因于使制劑適當(dāng)?shù)鼐o湊所需的非常高的壓實(shí)力（能夠 產(chǎn)生高達(dá)20, 000磅力的機(jī)器是非常常見(jiàn)的），所以多層機(jī)器可變得非常昂貴和難以維護(hù)。 以此方式生產(chǎn)片劑的另一個(gè)缺點(diǎn)是，分層的幾何形狀的限制。具有與片劑頂出方向垂直的 取向的片劑區(qū)域非常難以生產(chǎn)，并且需要更精細(xì)的和復(fù)雜的改進(jìn)。
[0004] 基于片劑制造順序的層的另一個(gè)缺點(diǎn)是口腔崩解片劑的生產(chǎn)所特有的。這些片劑 需要低密度和高孔隙度的片劑構(gòu)造，由此口腔的唾液會(huì)快速地滲透進(jìn)片劑以分解顆粒粘結(jié) 從而產(chǎn)生速溶效應(yīng)。逐層方法要求，首先將粉末狀材料的第一層裝填到模腔中，刮擦模腔的 表面，以形成所需的填充體積。然后用沖壓機(jī)在模腔中將該第一填充層壓縮至受控的滲透 深度。必須精確地控制該滲透深度，并且必須均勻地使粉末緊湊，以形成用于第二粉末材料 填充的受控體積。操作的下一步是，用第二粉末填充該新形成的體積，然后刮擦該粉末以與 模腔的頂表面齊平，并且最終步驟是，用沖壓機(jī)第二次將第二層壓實(shí)在第一層上，這會(huì)壓縮 片劑的兩個(gè)層。該雙重壓實(shí)會(huì)破碎顆粒之間的微小氣阱，從而造成對(duì)口腔崩解片劑所期望 的多孔結(jié)構(gòu)的有害作用。在藥物制造中，不可能跳過(guò)該雙重壓縮步驟，因?yàn)橹旅艿木鶆虻谝?層是實(shí)現(xiàn)對(duì)第二層的粉末狀藥物的準(zhǔn)確投配的先決條件。藥物制造商對(duì)藥物的準(zhǔn)確投配對(duì) 于維護(hù)患者的健康和安全而言是關(guān)鍵性的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在一個(gè)方面，本發(fā)明表征了一種制造固體劑型的方法，所述方法包括以下步驟： (a)在投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第一粉末共混物，其中第一粉末共混物包含藥物活性劑； (b)將測(cè)量的量的第一粉末共混物從所述投配噴嘴排放進(jìn)底模內(nèi)的成形腔體中，所述成形 腔體具有內(nèi)壁、在底模的一側(cè)的表面處的第一開(kāi)口、以及在底模的相對(duì)側(cè)上的表面處的第 二開(kāi)口；（C)穿過(guò)成形腔體的第一開(kāi)口將第一成形工具移動(dòng)進(jìn)成形腔體中，使得第一粉末 共混物在成形腔體內(nèi)在內(nèi)壁、第一成形工具和第二成形工具之間成形為劑型的形狀，第二 成形工具位于腔體內(nèi)或附近；（d)在第一電極和第二電極之間施加射頻能，使得能量對(duì)成 形腔體內(nèi)的第一粉末共混物加熱以形成劑型；以及（e)從成形腔體取出劑型。
[0006] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明表征了一種制造固體劑型的方法，所述方法包括以下步驟： (a)在第一投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第一粉末共混物，其中第一粉末共混物包含藥物活性 劑；(b)將測(cè)量的量的第一粉末共混物從第一投配噴嘴排放進(jìn)底模內(nèi)的成形腔體中，所述 成形腔體具有內(nèi)壁、在底模的一側(cè)的表面處的第一開(kāi)口、以及在底模的相對(duì)側(cè)上的表面處 的第二開(kāi)口；（C)在第二投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第二粉末共混物；（d)將測(cè)量的量的第二 粉末共混物從投配噴嘴排放進(jìn)成形腔體中；（e)穿過(guò)成形腔體的第一開(kāi)口將第一成形工具 移動(dòng)進(jìn)成形腔體中，使得第一粉末共混物和第二粉末共混物在成形腔體內(nèi)在內(nèi)壁、第一成 形工具和第二成形工具之間成形為劑型的形狀，第二成形工具位于腔體內(nèi)或附近；（f)在 第一電極和第二電極之間施加射頻能，使得能量對(duì)成形腔體內(nèi)的第一粉末共混物進(jìn)行加熱 以形成劑型；以及（g)從成形腔體取出劑型。
[0007] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明表征了一種制造固體劑型的方法，所述方法包括以下步驟： (a)在第一投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第一粉末共混物，其中第一粉末共混物包含藥物活性 劑；(b)將測(cè)量的量的第一粉末共混物從第一投配噴嘴排放進(jìn)底模內(nèi)的成形腔體中，所述 成形腔體具有內(nèi)壁、在底模的一側(cè)的表面處的第一開(kāi)口、以及在底模的相對(duì)側(cè)上的表面處 的第二開(kāi)口，其中成形腔室還包括能夠在成形腔體內(nèi)形成第一腔室和第二腔室的可移動(dòng)式 分隔器，并將第一粉末共混物排放進(jìn)所述第一腔室中；（c)在第二投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量 的第二粉末共混物；（d)將測(cè)量的量的第二粉末共混物從投配噴嘴排放進(jìn)第二腔室中；（e) 從成形腔體取出可移動(dòng)式分隔器，使得第一粉末共混物在成形腔體內(nèi)與第二粉末共混物接 觸；（f)穿過(guò)成形腔體的第一開(kāi)口將第一成形工具移動(dòng)進(jìn)成形腔體中，使得第一粉末共混 物和第二粉末共混物在成形腔體內(nèi)在內(nèi)壁、第一成形工具和第二成形工具之間成形為劑型 的形狀，第二成形工具位于腔體內(nèi)或附近；（g)在第一電極和第二電極之間施加射頻能，使 得能量對(duì)成形腔體內(nèi)的第一粉末共混物進(jìn)行加熱以形成劑型；以及（h)從成形腔體取出劑 型。
[0008] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將從本發(fā)明的詳細(xì)描述和從權(quán)利要求中顯而易見(jiàn)。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0009] 圖IA-G是多區(qū)域片劑的透視圖。
[0010] 圖2A是多組分片劑壓縮機(jī)200的俯視圖。
[0011] 圖2B是多組分片劑壓縮機(jī)200的透視圖。
[0012] 圖3A-3B是在第一粉末托盤(pán)15之上的投配底模14的橫截面。
[0013] 圖4A是在第一粉末托盤(pán)15之上的投配底模14的橫截面。
[0014] 圖4B-4C是從第一粉末托盤(pán)15向第二粉末托盤(pán)16移動(dòng)的投配底模14的透視圖。
[0015] 圖5A-5B是在第二粉末托盤(pán)16之上的投配底模14的橫截面。
[0016] 圖6A是在第二粉末托盤(pán)16之上的投配底模14的橫截面。
[0017] 圖6B是從第二粉末托盤(pán)16向底模19之上的位置移動(dòng)的投配底模14的透視圖。
[0018] 圖7A和7C是在底模19之上的投配底模14的橫截面。
[0019] 圖7B是底模19的一部分、成形工具20以及噴嘴3和4的一部分的透視圖。
[0020] 圖8A-8B是在底模19之上的投配底模14的橫截面。
[0021] 圖9是成形工位202的透視圖。
[0022] 圖10是顯示處于打開(kāi)位置的可移動(dòng)電極板340和可移動(dòng)電極板341的橫截面。
[0023] 圖11是顯示處于閉合位置的可移動(dòng)電極板340和可移動(dòng)電極板341的橫截面。
[0024] 圖12A是顯示具有由射頻能絕緣材料制成的附接件440和430的成形工具420和 421的橫截面。
[0025] 圖12B和12C是片劑頂出工位203的橫截面。
[0026] 圖13A-C是分隔板的各種實(shí)施例的透視圖。
[0027] 圖14A是外部投配噴嘴630和內(nèi)部投配噴嘴631的透視圖。
[0028] 圖14B-J是外部投配噴嘴630和內(nèi)部投配噴嘴631的橫截面。
[0029] 圖15A是多組分片劑壓縮機(jī)1500的俯視圖。
[0030] 圖15B是多組分片劑壓縮機(jī)1500的透視圖。
[0031] 圖16A-16B是在第一粉末托盤(pán)15之上的投配底模714的橫截面。
[0032] 圖17A是在第一粉末托盤(pán)15之上的投配底模714的橫截面。
[0033] 圖17B是從第一粉末托盤(pán)15向底模19之上的位置移動(dòng)的投配底模714的透視圖。
[0034] 圖18A和18B是在底模19之上的投配底模714的橫截面。
[0035] 圖19是成形工位202的透視圖。
[0036] 圖20是顯示處于打開(kāi)位置的可移動(dòng)電極板340和可移動(dòng)電極板341的橫截面。
[0037] 圖21是顯示處于閉合位置的可移動(dòng)電極板340和可移動(dòng)電極板341的橫截面。
[0038] 圖22A和22B是片劑頂出工位203的橫截面。

【具體實(shí)施方式】
[0039] 據(jù)信，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本文中的描述可以在最大程度上使用本發(fā)明。下述具 體實(shí)施例僅僅作為示例來(lái)解釋，并且無(wú)論如何不以任何方式限制本公開(kāi)內(nèi)容的其它部分。
[0040] 除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員所通常理解的相同含義。并且，在本文中提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其 它參考文獻(xiàn)以引用方式并入。除非另外指出，否則本文中使用的所有百分比均按重量計(jì)。
[0041] 如以上所討論的，在一個(gè)方面，本發(fā)明表征了一種制造固體劑型的方法，所述方 法包括以下步驟：(a)在投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第一粉末共混物，其中第一粉末共混物 包含藥物活性劑；(b)將測(cè)量的量的第一粉末共混物從投配噴嘴排放進(jìn)底模內(nèi)的成形腔體 中，所述成形腔體具有內(nèi)壁、在底模的一側(cè)的表面處的第一開(kāi)口、以及在底模的相對(duì)側(cè)上的 表面處的第二開(kāi)口；（c)穿過(guò)成形腔體的第一開(kāi)口將第一成形工具移動(dòng)進(jìn)成形腔體中，使 得第一粉末共混物在成形腔體內(nèi)在內(nèi)壁、第一成形工具和第二成形工具之間成形為劑型的 形狀，第二成形工具位于腔體內(nèi)或附近；（d)在第一電極和第二電極之間施加射頻能，使得 能量對(duì)成形腔體內(nèi)的第一粉末共混物進(jìn)行加熱以形成劑型；以及（e)從成形腔體取出劑 型。
[0042] 盡管本文中的具體實(shí)施例聚焦于片劑，但是其它劑型諸如錠劑和口香糖也可以通 過(guò)這樣的機(jī)器和方法來(lái)制備。
[0043] 粉末共混物
[0044] 在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)向粉末共混物施加能量來(lái)制造片劑，所述粉末共混物含有： 至少一種藥物活性劑（如本文中討論的）和任選的至少一種第一材料（如本文中討論的）、 至少一種第二材料（如本文中討論的）、至少一種可溶性粘合劑（如本文中討論的）和/或 其它合適的賦形劑。
[0045] 在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物具有小于約0. 5g/cc的密度，諸如小于約0. 4g/cc， 諸如小于約0. 3g/cc。在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物基本上不含液體材料（例如，小于1%， 諸如小于0. 5 %，諸如小于0. 01 %，諸如0 % )。
[0046] 在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物含有至少一種第一材料和至少一種第二材料。在一 個(gè)實(shí)施例中，至少一種藥物活性劑被包含在顆粒內(nèi)，諸如聚合物包被的顆粒。在一個(gè)實(shí)施例 中，此類顆粒、至少一種第一材料和至少一種第二材料的總量占粉末共混物/片劑的重量 的至少90%，諸如粉末共混物/片劑的重量的至少95%，諸如至少98%。
[0047] 在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物/片劑包括至少60重量％的至少一種第一材料和至 少一種第二材料，諸如至少75%，諸如至少90%。在一個(gè)實(shí)施例中，至少一種第一材料與所 述至少一種第二材料的比率為約20:80至約70:30,諸如約25:75至約60:40,諸如約35:65 至約45:55。
[0048] 合適的賦形劑的例子包括但不限于：潤(rùn)滑劑、助流劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、抗 氧化劑、防腐劑、質(zhì)感增強(qiáng)劑、著色劑、以及它們的混合物。以上成分中的一種或多種可以存 在于粉末共混物的相同顆粒上。
[0049] 合適的潤(rùn)滑劑包括但不限于：長(zhǎng)鏈脂肪酸和它們的鹽，諸如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑 石粉、甘油酯蠟類、以及它們的混合物。
[0050] 合適的助流劑包括但不限于：膠體二氧化硅。
[0051] 用于本發(fā)明的甜味劑的例子包括但不限于：高強(qiáng)度甜味劑諸如合成的或天然的 糖；人造甜味劑諸如糖精、糖精鈉、天冬甜素、丁磺氨、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氫 查耳酮、阿力甜、奇異果素、應(yīng)樂(lè)果甜蛋白和甜菊糖。
[0052] 調(diào)味劑和芳香劑的例子包括但不限于：精油，包括切碎花朵、葉子、果皮或打漿全 果的蒸餾物、溶劑萃取物或冷榨出物，其含有醇、酯、醛和內(nèi)酯的混合物；香精，包括精油的 稀釋溶液，或者經(jīng)共混以匹配水果（例如草莓、樹(shù)莓和黑醋栗）的天然香味的合成化學(xué)品 的混合物；釀造酒和蒸餾酒（例如科涅克白蘭地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、 波爾多紅葡萄酒和葡萄酒）的人造和天然調(diào)味劑；煙草、咖啡、茶葉、可可和薄荷；果汁，包 括從洗擦過(guò)的水果（諸如檸檬、橙和酸橙）榨出的果汁；荷蘭薄荷、胡椒薄荷、冬青、肉桂、 可可/可可粉、香草、甘草、薄荷醇、桉樹(shù)、大茴香、堅(jiān)果（例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃 和可樂(lè)果）、杏仁、葡萄干；和粉末、面粉或植物材料部分，包括煙草植物部分（例如煙草屬 (Nicotiana)，其量不顯著促進(jìn)煙堿水平），和姜。
[0053] 抗氧化劑的例子包括但不限于：生育酚、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁 羥茴香醚、依地酸和依地酸鹽、以及它們的混合物。
[0054] 防腐劑的例子包括但不限于：檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋(píng)果酸、乙酸、苯甲酸和山梨 酸、以及它們的混合物。
[0055] 質(zhì)感增強(qiáng)劑的例子包括但不限于：果膠、聚環(huán)氧乙烷和角叉菜膠、以及它們的混合 物。在一個(gè)實(shí)施例中，以約0. 1重量％至約10重量％的水平使用質(zhì)感增強(qiáng)劑。
[0056] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物具有小于500微米的平均粒度，諸如約50 微米至約500微米，諸如約50微米和300微米。在該尺寸范圍內(nèi)的顆粒對(duì)于直接壓實(shí)工藝 而言是特別有用的。
[0057] 在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物基本上不含聚乙二醇類、水合的纖維素聚合物、樹(shù)膠 (諸如黃原膠和角叉菜膠）和明膠。如本文所用，"基本上不含"是指小于5%，諸如小于 1 %，諸如小于0. 1 %，諸如完全不含（例如，0%)。這樣的組合物對(duì)于維持立即釋放溶解特 性、使加工成本和材料成本最小化、以及為片劑提供最佳物理和化學(xué)穩(wěn)定性而言是有利的。
[0058] 在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物/片劑基本上不含可直接壓縮的水不溶性填充劑。 水不溶性填充劑包括但不限于：微晶纖維素、可直接壓縮的微晶纖維素、纖維素、水不溶性 纖維素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。如在該實(shí)施例中所述，基本上不含是小于2%，例如小 于1 %或沒(méi)有。
[0059] 在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物基本上不含超級(jí)崩解劑。超級(jí)崩解劑包括交聯(lián)羧甲 纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉和交聯(lián)聚維酮。由于減小的水吸收性，基本上不含超級(jí)崩解劑的組 合物對(duì)于增強(qiáng)口感和片劑穩(wěn)定性而言是有利的。
[0060] 在一個(gè)實(shí)施例中，片劑的至少90重量％由具有大于60°C (諸如至少70°C，諸如至 少80°C )的熔點(diǎn)的材料構(gòu)成。
[0061] 第一材料
[0062] 本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種第一材料，其為含水介電材料，該材料 (i)包括約1至約5重量％的結(jié)合水，諸如約1. 5至約3. 2重量％的結(jié)合水，諸如約1. 7至 約3重量％的結(jié)合水，且（ii)當(dāng)在介于0. 15-0. 5g/cc之間的密度進(jìn)行測(cè)量時(shí)，具有約0.05 至約0. 7的介電損耗，諸如約0. 1至約0. 5,諸如0. 25至約0. 5。
[0063] 在一個(gè)實(shí)施例中，第一材料是淀粉。此類淀粉的例子包括但不限于：水解淀粉諸如 麥芽糖糊精和玉米糖漿固體。此類淀粉可以源自多種植物來(lái)源，諸如谷物、豆類和塊莖，并 且例子包括但不限于源自玉米、小麥、水稻、豌豆、菜豆、木薯和馬鈴薯的淀粉。
[0064] 在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)被加入所述粉末共混物中時(shí)，所述第一材料具有小于約0. 4g/ cc的堆密度，諸如小于約0. 3g/cc，諸如小于0. 2g/cc。
[0065] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述第一材料的平均粒度小于500微米，諸如小于150微米。
[0066] 所述第一材料可以以片劑的至少約15重量％的水平存在，諸如粉末共混物/片劑 的至少約20 %，諸如約20 %至約45 %，諸如粉末共混物/片劑的約20 %至約42 %，諸如粉 末共混物/片劑的約20 %至約40%。
[0067] 第二材料
[0068] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種第二材料，該材料（i) 在25°C具有約20至約400g/100g水的水溶性，（ii)當(dāng)在0. 5-1. lg/cc之間的密度測(cè)量時(shí)， 具有小于約〇. 05的介電損耗，諸如小于約0. 01，諸如小于0. 005,諸如約0。在一個(gè)實(shí)施例 中，所述第二材料在25 °C結(jié)晶。
[0069] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述第二材料是糖或醇或其水合物。糖的例子包括但不限于：?jiǎn)?糖類和二糖類諸如蔗糖、果糖、麥芽糖、右旋糖和乳糖和醇及其水合物。
[0070] 糖醇的例子包括但不限于：赤蘚醇、異麥芽酮糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、拉克替醇、 山梨醇和木糖醇。
[0071] 所述第二材料可以以粉末共混物/片劑的約18%至約72%的水平存在，諸如粉末 共混物/片劑的約20 %至約64%，諸如粉末共混物/片劑的約39 %至約56%。
[0072] 可溶件粘合劑
[0073] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種可溶性粘合劑。在一 個(gè)實(shí)施例中，所述可溶性粘合劑具有約40°C至約140°C的熔點(diǎn)，諸如約55°C至約100°C。通 過(guò)軟化或熔化的粘合劑與壓實(shí)的粉末共混物內(nèi)的藥物活性劑和/或其它成分的結(jié)合，可溶 性粘合劑的軟化或熔化會(huì)導(dǎo)致片劑形狀的壓結(jié)。
[0074] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述可溶性粘合劑是射頻可溶性粘合劑。射頻可溶性粘合劑是 指，在暴露于射頻能以后可以軟化或熔化的固體粘合劑。所述射頻可溶性粘合劑通常是極 性的，并且具有在冷卻后重新硬化或重新固化的能力。
[0075] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述可溶性粘合劑不是射頻可溶性粘合劑。在這樣的實(shí)施例中， 所述粉末共混物含有在暴露于射頻能以后變熱的賦形劑（例如，極性的賦形劑），使得由其 產(chǎn)生的熱能夠軟化或熔化可溶性粘合劑。這樣的賦形劑的例子包括但不限于：極性液體諸 如水和甘油；金屬粉末和金屬鹽諸如鐵粉、氯化鈉、氫氧化鋁和氫氧化鎂；硬脂酸；和硬脂 酸鈉。
[0076] 合適的可溶性粘合劑的例子包括：脂肪諸如可可脂、氫化植物油諸如棕櫚仁油、棉 籽油、葵花子油和大豆油；甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；磷脂；鯨蠟醇；蠟類諸如巴西棕 櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹(shù)蠟、蟲(chóng)膠蠟、微晶蠟和石蠟；水溶性聚合物諸如聚乙二醇、聚己內(nèi) 酯、糖蠟（glycowax)-932、月桂?；垡叶?32甘油酯和硬脂?；垡叶?32甘油酯； 聚環(huán)氧乙烷；和蔗糖酯。
[0077] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述可溶性粘合劑是射頻可溶性粘合劑，且所述射頻可溶性粘 合劑是聚乙二醇（PEG)，諸如PEG-4000。一種特別優(yōu)選的射頻可溶性粘合劑是如下PEG :其 具有至少95重量％的小于100微米（通過(guò)常規(guī)方式測(cè)量，諸如光或激光散射或篩分析）的 PEG顆粒和3000-8000道爾頓之間的分子量。
[0078] 所述可溶性粘合劑可以以粉末共混物/片劑的約0. 01 %至約70%的水平存在，諸 如粉末共混物/片劑的約1 %至約50%，諸如約10 %至約30%。
[0079] 碳水化合物
[0080] 在一個(gè)實(shí)施例中，除了任意第一材料、第二材料或可溶性粘合劑（其也為碳水化 合物）以外，所述粉末共混物/片劑還含有至少一種碳水化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，所述粉 末共混物/片劑含有可溶性粘合劑和碳水化合物。所述碳水化合物可以促進(jìn)片劑的溶解性 和口感，輔助將其它成分分布在更寬的表面積，以及稀釋和緩沖藥物活性劑。碳水化合物的 例子包括但不限于：水溶性的可壓縮的碳水化合物諸如糖（例如，右旋糖、蔗糖、麥芽糖、異 麥芽酮糖醇和乳糖）、淀粉（例如，玉米淀粉）、糖-醇（例如，甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、赤 蘚醇、拉克替醇和木糖醇）和淀粉水解物（例如，糊精和麥芽糖糊精）。
[0081] 所述碳水化合物可以以粉末共混物/片劑的約5%至約95%的水平存在，諸如粉 末共混物/片劑的約20 %至約90 %、或約40 %至約80 %。當(dāng)在所述粉末共混物內(nèi)含有可溶 性粘合劑時(shí)，所述碳水化合物的粒度可以影響使用的可溶性粘合劑的水平，其中較高的碳 水化合物粒度會(huì)提供較低的表面積，并因此需要較低的可溶性粘合劑水平。在一個(gè)實(shí)施例 中，其中所述碳水化合物是所述粉末共混物的大于50重量％，且所述碳水化合物的平均粒 度大于100微米，那么所述可溶性粘合劑是所述粉末共混物/片劑的約10至約30重量％。
[0082] 藥物活件劑
[0083] 本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含含有至少一種藥物活性劑的顆粒。"藥物活性劑" 是指經(jīng)美國(guó)食品和藥品管理局、歐洲藥品管理局或它們的任何繼承實(shí)體許可或批準(zhǔn)的用于 口服治療病癥或疾病的試劑（例如，化合物）。合適的藥物活性劑包括但不限于：鎮(zhèn)痛藥、 抗炎劑、解熱藥、抗組胺藥、抗生素（例如，抗細(xì)菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑）、抗抑郁藥、抗 糖尿病劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管治療劑（例如，他汀類藥物）、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)治療劑、鎮(zhèn)咳劑、解充血藥、利尿劑、祛痰藥、胃腸治療劑、麻醉藥、粘液溶解藥、肌肉 松弛藥、骨質(zhì)疏松治療劑、興奮劑、煙堿和鎮(zhèn)靜劑。
[0084] 合適的胃腸治療劑的例子包括但不限于：抗酸劑，例如含鋁的藥物活性劑（例如， 碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸二羥鋁鈉和磷酸鋁）、含碳酸氫鹽的藥物活性劑、含鉍的藥物活性劑 (例如，鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式掊酸鉍和堿式硝酸鉍）、含鈣的藥物活性劑（例 如，碳酸鈣）、甘氨酸、含鎂的藥物活性劑（例如，鎂加鋁、鋁硅酸鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫 氧化鎂、氧化鎂和三硅酸鎂）、含磷酸鹽的藥物活性劑（例如，磷酸鋁和磷酸鈣）、含鉀的藥 物活性劑（例如，碳酸氫鉀）、含鈉的藥物活性劑（例如，碳酸氫鈉）以及硅酸鹽；瀉藥，例 如軟便劑（例如，多庫(kù)酯）和刺激性瀉藥（例如，比沙可啶）；H2受體拮抗劑，諸如法莫替 丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替?。毁|(zhì)子泵抑制劑諸如奧美拉唑、dextansoprazole、埃索 美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑；胃腸細(xì)胞保護(hù)劑，諸如硫糖鋁和米索前列醇；胃 腸促動(dòng)力藥諸如普蘆卡必利；針對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的抗生素，諸如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán) 素和甲硝唑；止瀉藥，諸如次水楊酸鉍、高嶺土、地芬諾酯和洛哌丁胺；格隆溴銨；鎮(zhèn)痛藥， 諸如美沙拉秦；止吐藥諸如昂丹司瓊、賽克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、異丙嗪和 羥嗪；益生菌細(xì)菌，包括但不限于乳酸桿菌；乳糖酶；消旋卡多曲；和抗氣脹藥諸如聚二甲 基硅氧烷（例如，聚二甲基硅氧烷和西甲硅油，包括在美國(guó)專利號(hào)4, 906, 478、5, 275, 822， 和6, 103, 260中公開(kāi)的那些）；它們的異構(gòu)體；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥（例如， 酯）。
[0085] 合適的鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和解熱藥的例子包括但不限于：非留體類抗炎藥（NSAID) 諸如丙酸衍生物（例如，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、 酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬和舒洛芬）和COX抑制劑諸如塞來(lái)考 昔；對(duì)乙酰氨基酚；乙酰基水楊酸；乙酸衍生物諸如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美??； 芬那酸衍生物諸如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯(lián)苯羧酸衍生物諸如二氟尼柳和氟 苯柳；和昔康類諸如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構(gòu)體；和它們的 藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
[0086] 抗組胺藥和解充血藥的例子包括但不限于：溴苯那敏、氯環(huán)利嗪、右溴苯那敏、溴 己新、苯諱胺、非尼拉敏、美批拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻黃 堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、 萘甲唑林、羥甲唑啉、孟魯司特、丙己君、曲普利陡、氯馬斯汀、阿伐斯汀、異丙嗪、奧索馬嗪、 美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那定、依巴斯汀、苯咪唑嗪、賽洛唑啉、氯雷他定、 地氯雷他定和西替利嗪；它們的異構(gòu)體；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
[0087] 鎮(zhèn)咳劑和祛痰藥的例子包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、那可丁、氯苯達(dá)諾、薄 荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、氨溴索、莨菪類生物堿、索布 瑞醇、愈創(chuàng)木酚和愈創(chuàng)甘油醚；它們的異構(gòu)體；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
[0088] 肌肉松弛藥的例子包括但不限于：環(huán)苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奧芬那君和美 索巴莫；它們的異構(gòu)體；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
[0089] 興奮劑的例子包括但不限于：咖啡因。
[0090] 鎮(zhèn)靜劑的例子包括但不限于：安眠藥諸如抗組胺藥（例如，苯海拉明）、左旋佐匹 克隆和唑吡坦和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
[0091] 食欲抑制劑的例子包括但不限于：苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮和它們的藥 學(xué)上可接受的鹽和前藥
[0092] 麻醉藥（例如，用于治療咽喉痛）的例子包括但不限于：達(dá)克羅寧、苯佐卡因和果 膠和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
[0093] 合適的他汀類藥物的例子包括但不限于：阿托伐他汀、羅舒伐他汀、氟伐他汀、洛 伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
[0094] 在一個(gè)實(shí)施例中，在片劑內(nèi)包含的藥物活性劑選自去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻 黃堿、對(duì)乙酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、煙堿、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫 替丁、碳酸鈣、西甲硅油、氯苯那敏、美索巴莫、氯苯達(dá)諾、抗壞血酸、果膠、達(dá)克羅寧、苯佐卡 因和薄荷醇和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
[0095] 如以上所討論的，本發(fā)明的藥物活性劑還可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在， 例如酸式/陰離子鹽或堿式/陽(yáng)離子鹽。藥學(xué)上可接受的酸式/陰離子鹽包括但不限于 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、 碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽（estolate)、乙磺酸 鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰基對(duì)氨基苯胂酸鹽、己基間苯二 酚鹽、哈胺（hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸 鹽、乳糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫 酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水 楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸 鹽和三乙基碘。藥學(xué)上可接受的堿式/陽(yáng)離子鹽包括但不限于鋁、芐星青霉素、鈣、氯普魯 卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、葡甲胺、鉀、普魯卡因、鈉和鋅。
[0096] 如以上所討論的，本發(fā)明的藥物活性劑還可以以藥物活性劑的前藥形式存在。一 般而言，這樣的前藥將是藥物活性劑的功能衍生物，所述功能衍生物在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化成 所需的藥物活性劑。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法參見(jiàn)：例如，"Design of Prodrugs"，H. Bundgaard編，Elsevier, 1985。除了鹽外，本發(fā)明還提供了所述化合物的酯、 酰胺和其它受保護(hù)的或衍生化的形式。
[0097] 在根據(jù)本發(fā)明的藥物活性劑具有至少一個(gè)手性中心的情況下，它們可以相應(yīng)地作 為對(duì)映異構(gòu)體存在。在所述藥物活性劑具有兩個(gè)或更多個(gè)手性中心的情況下，它們還可作 為非對(duì)映異構(gòu)體存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有這樣的異構(gòu)體以及它們的混合物均被包括在本發(fā)明 范圍內(nèi)。此外，藥物活性劑的某些晶體形式可以作為多晶型物存在，并且這樣的多晶型物意 圖被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，某些藥物活性劑可以與水形成溶劑合物（例如，水合 物）或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，這樣的溶劑合物也意圖包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 [0098] 在一個(gè)實(shí)施例中，一種或多種藥物活性劑以治療有效量存在于片劑中，所述治療 有效量為口服施用后產(chǎn)生期望的治療反應(yīng)的量，并且可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地確 定。在確定該量時(shí)，如本領(lǐng)域已知的，必須考慮所施用的具體藥物活性劑、藥物活性劑的生 物利用度特性、給藥方案、患者的年齡和重量以及其它因素。
[0099] 藥物活性劑可以以不同形式存在。例如，藥物活性劑可以在片劑內(nèi)在分子水平上 分散（例如，熔化），或者可以呈顆粒形式，所述顆粒又可以具有包衣或沒(méi)有包衣。如果藥物 活性劑呈顆粒形式，那么所述顆粒（不管是否具有包衣）通常具有約1至約500微米的平 均粒度。在一個(gè)實(shí)施例中，此類顆粒為具有約1至約300微米的平均粒度的晶體。
[0100] 在添加掩味包衣之前，藥物活性劑可以以純晶體形式存在，或者以顆粒形式存在。 可以使用制粒技術(shù)來(lái)改善藥物活性劑的流動(dòng)特性或粒度，以使其更適于壓實(shí)或隨后包衣。 適用于制粒的粘合劑包括但不限于淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖 維素和羥丙基纖維素。通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何制粒方法將藥物活性劑與合適的基質(zhì)顆粒共 同制粒，可以制成包含藥物活性劑的顆粒。這樣的制粒方法的例子包括但不限于高剪切濕 法制粒和流化床制粒諸如旋轉(zhuǎn)流化床制粒。
[0101] 如本領(lǐng)域已知的，如果藥物活性劑具有令人不快的味道,那么可以用掩味包衣 包裹所述藥物活性劑。合適的掩味包衣的例子參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)4, 851，226、美國(guó)專利號(hào) 5, 075, 114,和美國(guó)專利號(hào)5, 489, 436。也可以采用商購(gòu)可得的經(jīng)掩味處理的藥物活性劑。 例如，通過(guò)凝聚法用乙基纖維素或其它聚合物包封的對(duì)乙酰氨基酚顆?？梢杂迷诒景l(fā)明 中。凝聚包封的對(duì)乙酰氨基酚可從Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio)商購(gòu)獲得。
[0102] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑摻有調(diào)釋包衣顆粒（例如含有至少一種藥物活性劑的 顆粒，所述顆粒傳遞這種藥物活性劑的調(diào)釋特性）。本文中使用的"調(diào)釋"應(yīng)適用于活性劑 在溶解介質(zhì)（例如胃腸液）中的改變的釋放或溶解。調(diào)釋的類型包括但不限于持續(xù)釋放或 延遲釋放。一般而言，將調(diào)釋片劑配制成使得活性劑在攝取后在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可以利用，由此使 得與常規(guī)片劑中相同活性劑的給藥相比，給藥頻率降低。調(diào)釋片劑還允許使用活性劑組合， 其中一種藥物活性劑的持續(xù)時(shí)間可以不同于另一種藥物活性劑的持續(xù)時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施例 中，所述片劑含有一種以立即釋放方式釋放的藥物活性劑和另一種活性劑或與調(diào)釋的第一 活性劑相同的活性劑的第二部分。
[0103] 用作在調(diào)釋包衣中使用的調(diào)釋賦形劑的可溶脹的、可侵蝕的親水材料的例子包括 水可溶脹的纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性的聚環(huán)氧烷烴、丙烯酸聚合物、水膠體、粘 土和膠化淀粉。水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括羧甲纖維素鈉、交聯(lián)的羥丙基纖維素、 羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥基異丙基纖維素、羥基丁基纖維素、羥 基苯基纖維素、羥乙基纖維素（HEC)、羥基戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維 素和羥丙基乙基纖維素。聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性的聚環(huán)氧烷烴 的例子包括聚環(huán)氧乙烷。丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲 基丙烯酸甲酯和高分子量交聯(lián)的丙烯酸同聚物和共聚物。
[0104] 用作在調(diào)釋包衣中使用的調(diào)釋賦形劑的合適的pH依賴性聚合物包括：腸溶纖維 素衍生物，諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯和鄰苯二甲酸 乙酸纖維素；天然樹(shù)脂，諸如紫膠和玉米醇溶蛋白；腸溶醋酸酯衍生物，諸如聚乙酸乙烯鄰 苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和乙醛乙酸二甲基纖維素；和腸溶丙烯酸酯衍生物例 如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物諸如聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:2 (可以商品名 EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:1(可以商品 名 EUDRAGIT L 得自 Rohm Pharma GmbH)。
[0105] 在一個(gè)實(shí)施例中，用水不溶性成膜聚合物（例如但不限于乙酸纖維素或乙基纖維 素）和水溶性聚合物（例如但不限于聚維酮、聚甲基丙烯酸共聚物（例如Rohm America以 商品名Eudragit E-100銷售的那些）以及羥丙基纖維素）的組合來(lái)包被藥物活性劑。在 該實(shí)施例中，水不溶性成膜聚合物與水溶性聚合物的比率為約50至約95 %的水不溶性聚 合物和約5至約50%的水溶性聚合物，并且以掩味包衣顆粒的重量計(jì)，包衣的重量百分比 為約5%至約40%。在一個(gè)實(shí)施例中，在藥物活性劑的包衣顆粒中使用的包衣劑基本上不 含在85°C以下熔化的材料（諸如聚乙二醇），以便防止在射頻加熱步驟中損害包衣的完整 性。
[0106] 在一個(gè)實(shí)施例中，可以將一種或多種藥物活性劑或藥物活性劑的一部分結(jié)合至離 子交換樹(shù)脂，以用于對(duì)藥物活性劑進(jìn)行掩味或以調(diào)釋方式遞送該活性劑的目的。
[0107] 在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑能夠在接觸諸如水、胃酸、腸液等流體后溶解。在一 個(gè)實(shí)施例中，片劑內(nèi)的藥物活性劑的溶解特性符合包含該藥物活性劑的立即釋放片劑的美 國(guó)藥典（USP)規(guī)范。例如，對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚片劑，USP24規(guī)定，在pH 5. 8磷酸緩沖液中， 以50rpm使用USP裝置2 (平槳），在定量給藥后30分鐘內(nèi)片劑中所含的對(duì)乙酰氨基酚的至 少80%從該片劑釋放，對(duì)于布洛芬片劑，USP24規(guī)定，在pH 7. 2磷酸鹽緩沖液中，以50rpm 使用USP裝置2 (平槳），在定量給藥后60分鐘內(nèi)片劑中所含的布洛芬的至少80%從該片 劑釋放。參見(jiàn)USP24, 2000年版，19-20和856(1999)。在另一個(gè)實(shí)施例中，調(diào)節(jié)藥物活性劑 的溶解特性：例如控釋、緩釋、延釋、阻釋、長(zhǎng)效、遲釋等。
[0108] 在一個(gè)實(shí)施例中，將藥物活性劑包含在聚合物包被的顆粒（例如，掩味的和/或持 續(xù)釋放的包衣顆粒）內(nèi)。
[0109] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述包含藥物活性劑的顆?？梢砸云瑒?粉末共混物的約10% 至約40重量％的水平存在，諸如片劑/粉末共混物的15 %至約35重量％，諸如片劑/粉末 共混物的20 %至約30重量％。在一個(gè)實(shí)施例中，所述包含藥物活性劑的顆粒可以以粉末共 混物/片劑的至少約15重量％的水平存在，諸如粉末共混物/片劑的至少約20重量％。
[0110] 多區(qū)域片劑
[0111] 多區(qū)域片劑含有2個(gè)或更多個(gè)具有明顯不同物理組成的區(qū)域，諸如在圖1A-1G中 所示。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑的每個(gè)區(qū)域具有獨(dú)特的功能或感官屬性。其一個(gè)例子是 由具有速溶口服崩解組合物的組分區(qū)域和鄰近組分區(qū)域構(gòu)成的片劑，所述鄰近組分區(qū)域具 有含有緩慢溶解錠劑樣組合物的制劑?？商鎿Q地，片劑可以由含有明顯不同的藥物活性物 的單獨(dú)組分區(qū)域構(gòu)成，諸如含有緩解疼痛的藥物（諸如對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬）的第一組 分和含有上呼吸道藥物（諸如解充血藥諸如去氧腎上腺素或偽麻黃堿，或抗組胺藥諸如苯 海拉明或西替利嗪）的第二組分區(qū)域。類似地，可以用特定組合物制造片劑，所述特定組合 物具有與含有控釋藥物的組分組合的立即釋放藥物。在一個(gè)替代實(shí)施例中，還可以用具有 類似組成和功能性、但是具有不同美學(xué)屬性（諸如顏色、味道或質(zhì)感）的多組分區(qū)域構(gòu)造片 劑。
[0112] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述第二區(qū)域具有比所述第一區(qū)域更高的密度。在一個(gè)實(shí)施例 中，所述第二區(qū)域的密度比所述第一區(qū)域的密度大至少10%。在一個(gè)實(shí)施例中，所述第二區(qū) 域是錠劑。在其中所述第二區(qū)域是錠劑的實(shí)施例中，所述區(qū)域（例如，用于建立區(qū)域的粉末 共混物）含有至少一種無(wú)定形的碳水化合物聚合物。"無(wú)定形的碳水化合物聚合物"是指具 有多個(gè)碳水化合物單體的分子，其中這樣的分子具有小于20%的結(jié)晶度，諸如小于10%， 諸如小于5%。無(wú)定形的碳水化合物聚合物的例子包括但不限于：氫化的淀粉水解物、聚葡 萄糖和寡糖。寡糖的例子包括但不限于：果糖寡糖、半乳糖寡糖、麥芽糖寡糖、菊糖和異麥芽 糖寡糖。
[0113] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述區(qū)域之間的界面是沿著片劑的主要面中的至少一個(gè)。在一 個(gè)實(shí)施例中，所述界面是沿著片劑的2個(gè)主要面（例如，穿過(guò)片劑延伸的界面）。
[0114] 具有2個(gè)此類組分區(qū)域的片劑顯示在圖IA中。在該圖示中，片劑100具有第一主 要面107、第二主要面108和側(cè)壁109。所述片劑由第一區(qū)域101和鄰近的第二區(qū)域102組 成。分離所述區(qū)域的界面103在該片劑構(gòu)型中為直線。第一區(qū)域101和第二區(qū)域102可以 具有類似的外觀，這可以使得界面103不能與片劑的其它區(qū)域區(qū)分開(kāi)。但是，在本發(fā)明的一 個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，第一區(qū)域101和第二區(qū)域102可以具有不同的顏色、不同的質(zhì)感和/或不 同的光學(xué)特性，諸如不透明性或透明性，以建立視覺(jué)上顯著的界面103。
[0115] 本發(fā)明的新穎性不僅在于片劑的多組分構(gòu)造，而且在于以下事實(shí)：所述片劑的 組分區(qū)域具有與片劑側(cè)壁104平行的界面，所述片劑側(cè)壁104在圖IA中以垂直取向顯 示。在基于壓縮的片劑制造技術(shù)中，這些壁是直線的且平行的，以便促進(jìn)片劑從在制造 過(guò)程中形成所述片劑的腔體頂出。所述片劑以直線方式滑出成形腔體。通過(guò)現(xiàn)有技術(shù) 生產(chǎn)的片劑（諸如在 Korsch America Inc. (South Easton，MA)和 Fette Compacting America(Rockaway，NJ)制造的機(jī)器上生產(chǎn)的雙層片劑）可以具有多個(gè)區(qū)域,但是它們需要 連續(xù)的層加層構(gòu)造，其具有通常與模具壁垂直的界面。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明允許制造這 樣的片劑：其具有在2個(gè)或更多個(gè)區(qū)域之間的與模具壁平行的界面。
[0116] 本發(fā)明的另一個(gè)新穎的方面是，可以生產(chǎn)具有曲線以及直線幾何形狀的區(qū)域界 面，所述幾何形狀可以被構(gòu)造成實(shí)現(xiàn)獨(dú)特的視覺(jué)或功能效果。這圖示在圖IB中，其中第一 區(qū)域112和第二區(qū)域113之間的界面114是波浪狀曲線。圖IC圖示了具有弧形界面115 的片劑。圖ID圖示了具有第一區(qū)域117和第二區(qū)域118的片劑，所述第一區(qū)域117和第二 區(qū)域118具有混合的界面區(qū)域119。在該實(shí)施例中，界面不是離散的線，而是提供獨(dú)特美學(xué) 的混合粉末制劑的區(qū)域。圖IE代表了另一種變型，在該片劑中，第一區(qū)域122被具有圓形 界面122的第二區(qū)域121完全包圍，從而形成靶心幾何形狀。到目前為止描述的片劑都具 有2個(gè)區(qū)域，但是，還可以使用3個(gè)或更多個(gè)區(qū)域。圖IF剛好顯示了具有第一區(qū)域124、第 二區(qū)域125和第三區(qū)域126的這樣的片劑。圖IG圖示了三組分片劑，其中第一區(qū)域128和 第二區(qū)域130被屏障區(qū)域129隔開(kāi)。隨著該片劑收縮，不相容的或反應(yīng)性的藥物產(chǎn)品可以 被屏障組分彼此隔開(kāi)。
[0117] 公開(kāi)的實(shí)施例都會(huì)提供獨(dú)特的片劑美學(xué)，它們可以用作片劑標(biāo)識(shí)符來(lái)幫助將一種 藥物與另一種藥物區(qū)分開(kāi)。片劑的獨(dú)特性和鑒別性越高，錯(cuò)誤地?cái)z入不對(duì)藥物的可能性越 小。
[0118] 多區(qū)域片劑的制誥方法
[0119] 在一個(gè)方面，本發(fā)明表征了一種能夠生產(chǎn)多區(qū)域片劑的機(jī)器，其中第一區(qū)域和第 二區(qū)域之間的界面是沿著片劑的主要面。這樣的機(jī)器的一個(gè)實(shí)施例描繪在圖2A和2B中。 圖2A圖示了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的平面圖，圖2B圖示了該實(shí)施例的三維視圖。多區(qū)域片 劑壓縮機(jī)200由4個(gè)主要組件組成：即粉末投配工位201、旋轉(zhuǎn)桌組件204、成形工位202和 片劑頂出工位203。
[0120] 粉末投配工位201被設(shè)計(jì)成準(zhǔn)確地配制多種粉末共混物。它包含：含有粉末共混 物床1的第一粉末共混物托盤(pán)15和含有粉末共混物床2的第二粉末共混物托盤(pán)16。分別 通過(guò)進(jìn)料漏斗27和28,將粉末共混物供料進(jìn)第一粉末共混物托盤(pán)15和第二粉末共混物托 盤(pán)16中。投配頭組件13定位在粉末共混物床1和2上面以及旋轉(zhuǎn)桌組件204上面。在一 個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所述投配頭組件13包含3個(gè)相同的投配底模14,它們從中央輪軸11徑 向地排列。在該實(shí)施例中，旋轉(zhuǎn)式投配頭組件相繼地首先轉(zhuǎn)位到粉末共混物床1上面，以從 粉末共混物床1得到一定體積的粉末共混物。它然后轉(zhuǎn)位到粉末共混物床2上面以從粉末 共混物床2得到一定體積的粉末共混物。它然后轉(zhuǎn)位以將2個(gè)粉末共混物體積Ib和2b排 放進(jìn)標(biāo)度盤(pán)22 (如在圖8A中所示）上的底模19中，所述標(biāo)度盤(pán)22在粉末投配工位201、成 形工位202和片劑頂出工位203之間轉(zhuǎn)位。盡管在這里解釋了 2個(gè)粉末共混物體積，可以 用其它粉末共混物床和任選的其它投配頭組件進(jìn)行3個(gè)或更多個(gè)單獨(dú)粉末共混物體積的 投配。
[0121] 在一個(gè)實(shí)施例中，使粉末共混物床1和2變松，以幫助維持均勻密度和防止粉末床 的致密化。在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物托盤(pán)15和16旋轉(zhuǎn)，而成角度的混合刀片24保持 靜止，從而使粉末共混物床1和2向上移動(dòng)并超過(guò)成角度的混合刀片24。粉末共混物隨后 在混合刀片24的后緣上面提升和下降，造成粉末顆粒隨著它們自由落回粉末共混物床而 分離和解團(tuán)。控制混合刀片24的角度，以實(shí)現(xiàn)不同的下降距離，由此實(shí)現(xiàn)期望的變松作用。 由于粉末共混物床1和2是圓形的，且由于在粉末共混物床1和2上的任何點(diǎn)處的切向速度 隨它的半徑而變化，所述刀片可以具有沿著它的通路而逐漸變小的幾何形狀，以補(bǔ)償沿著 床的半徑的速度變化。還可以將扭曲幾何形狀并入混合刀片24中以控制在沿著粉末共混 物床的半徑的不同點(diǎn)處的提升距離和持續(xù)時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施例（未顯示）中，可以將一 系列成角度的混合刀片放置在粉末共混物床內(nèi)的不同位置處，呈與所述床垂直的取向。這 些刀片以不同角度布置，以使粉末共混物從粉末共混物床的外半徑移動(dòng)至內(nèi)半徑或反之亦 然。該混合效應(yīng)也有助于處理剛才描述的切向速度效應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物 床1和2保持靜止，且在第一粉末共混物托盤(pán)15和16內(nèi)的旋轉(zhuǎn)臂（未顯示）對(duì)粉末共混 物床1和2進(jìn)行。
[0122] 圖3A顯示了穿過(guò)投配底模14之一的橫截面。在該視圖中，投配底模14定位在第 一粉末共混物托盤(pán)15上面，準(zhǔn)備好開(kāi)始投配順序的第一步。投配底模14包含多個(gè)投配噴 嘴3和4,它們具有空心管形狀。在每個(gè)噴嘴內(nèi)是過(guò)濾器7,其具有在所述管內(nèi)可調(diào)節(jié)的位 置，從而設(shè)定噴嘴腔體3a和4a的期望劑量體積。每個(gè)噴嘴分別連接至流動(dòng)通路5a和6a， 所述流動(dòng)通路5a和6a允許分別通過(guò)真空管23b和23抽真空。投配噴嘴4安裝在管匯板6 上的距離越長(zhǎng)，則投配噴嘴3安裝在管匯板5上的距離越短。管匯板5和管匯板6是可直 線移動(dòng)的，并分別由軸17和軸31上的軸承18和33引導(dǎo)，所述軸17和軸31安裝在附接到 輪軸11的支架25上。分隔板32將投配噴嘴隔開(kāi)，所述分隔板32附接到分隔器安裝板8。
[0123] 圖3B顯示了在方向A向下移動(dòng)并穿入粉末共混物床1中以后的管匯板5和附接 的投配噴嘴3。在此時(shí)，經(jīng)由外部閥門(mén)（未顯示）控制的真空源開(kāi)啟，在真空管23b中吸真 空。通過(guò)負(fù)壓將粉末共混物體積Ib從粉末共混物床1吸入噴嘴腔體3a中。過(guò)濾器7阻止 這樣的粉末共混物穿過(guò)噴嘴腔體3a。通過(guò)在投配噴嘴3內(nèi)重新定位過(guò)濾器7,可以改變噴 嘴腔體3a內(nèi)的粉末共混物體積lb。一旦完成投配，管匯板5在方向C收縮至開(kāi)始位置，如 在圖4A中所示。通過(guò)這樣的負(fù)壓，將延伸超過(guò)噴嘴腔體3a的過(guò)量粉末共混物Ib的球保持 就位。也顯示了由于粉末共混物體積Ib的取出而在粉末共混物床1中剩下的未用空間la。 第一粉末共混物托盤(pán)15然后接收來(lái)自進(jìn)料漏斗27的第一粉末共混物的新鮮裝料（如在圖 2B中所示）。該床因而在每個(gè)填充循環(huán)結(jié)束后再生。通常，當(dāng)投配頭組件14 (在圖4B中所 示）轉(zhuǎn)位至它的下一個(gè)位置時(shí)，發(fā)生該再生。
[0124] 圖4B是沿著方向B從第一粉末共混物托盤(pán)15向第二粉末共混物托盤(pán)16移動(dòng)的 投配底模14的示意圖，其在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中含有具有不同組成（例如顏色和/或藥物 活性劑）的粉末共混物制劑。其一個(gè)例子可以是這樣的情況：其中第一粉末共混物托盤(pán)15 含有包含鎮(zhèn)痛劑的有色制劑，且第二粉末共混物托盤(pán)16含有包含解充血藥的不同顏色的 制劑。
[0125] 圖4C描繪了當(dāng)投配頭組件14從它在粉末共混物托盤(pán)15上面的位置向粉末共混 物托盤(pán)16移動(dòng)時(shí)，過(guò)量粉末共混物體積Ib從噴嘴3的取出。刮板組件40定位于投配頭組 件的路徑中。隨著投配頭組件14在方向B水平地移動(dòng)跨過(guò)刮板組件40,維持在適當(dāng)高度的 刮刀片40a將過(guò)量粉末共混物體積Ic與粉末共混物體積Ib分離。刮刀片40a的前緣是銳 利的，并且刮刀片40a的頂面維持平坦且與噴嘴3的面平行，以便防止過(guò)量粉末共混物體積 Ib被強(qiáng)制推入噴嘴腔體3a中。描繪了從噴嘴3的面落下的過(guò)量粉末共混物體積lc。將過(guò) 量粉末共混物收集在容器（未顯示）中。
[0126] 圖5A圖示了定位在旋轉(zhuǎn)式片劑托盤(pán)16上面的投配底模14,其準(zhǔn)備好開(kāi)始用來(lái)自 粉末共混物床2的粉末共混物填充投配噴嘴4的順序。顯示的投配噴嘴3裝滿了來(lái)自圖4A 所示的前一填充步驟的粉末共混物lb。圖5B顯示了在方向A向下移動(dòng)并穿入粉末共混物 床2中以后的管匯板6和與其附接的投配噴嘴4。經(jīng)由外部閥門(mén)（未顯示）控制的真空源 開(kāi)啟，在真空管23中吸真空。通過(guò)負(fù)壓將粉末共混物從粉末共混物床2吸入噴嘴腔體4a 中。過(guò)濾器7阻止粉末共混物2b穿過(guò)噴嘴腔體4a。在該實(shí)施例中，將噴嘴腔體4a的填充 體積顯示為與噴嘴腔體3a相同，但是，所述體積可以是不同的，以產(chǎn)生具有不同體積區(qū)域 的片劑，諸如在圖IC中所示的片劑。該噴嘴腔體4a的投配完成以后，管匯板6在方向C收 縮至開(kāi)始位置，如在圖6A中所示。也顯示了填充操作在粉末共混物床2中留下的未用空間 2a 〇
[0127] 圖6B是從第二粉末共混物托盤(pán)16向底模19上面的位置移動(dòng)的投配底模14之一 的示意圖。如上面討論的，隨著投配底模14移動(dòng)，第二刮板組件40將過(guò)量粉末共混物體積 與粉末共混物體積2b分離。底模19安裝在標(biāo)度盤(pán)22內(nèi)，所述標(biāo)度盤(pán)22是旋轉(zhuǎn)桌組件204 的一部分（如在圖2B中所示）。標(biāo)度盤(pán)22與投配頭組件13 (如在圖2B中所示）同步化， 使得在轉(zhuǎn)位動(dòng)作以后，投配底模14定位在成形腔體19a上面，如在圖7A的橫截面中所示。 每個(gè)成形腔體19a具有內(nèi)壁31和第二開(kāi)口 33 (用于成形工具20進(jìn)入成形腔體19a)和第 一開(kāi)口 34(用于如在圖10中所示的上部成形工具321進(jìn)入成形腔體19a)。如在該圖示中 所示，噴嘴腔體3a和4a(在圖3A中顯示為空的）現(xiàn)在分別裝有粉末共混物體積Ib和2b。 下部成形工具20已經(jīng)穿過(guò)底模19的底部中的第二開(kāi)口 33插入。成形工具20被容納在下 工具托架塊10中。圖7B顯示了底模19的一部分、成形工具20以及投配噴嘴3和4的一 部分（它們被分隔板32隔開(kāi)）的三維視圖。
[0128] 如在圖7C中所示，填充成形腔體19a的順序的第一步需要將分隔板32插入成形 腔體19a中。這如下實(shí)現(xiàn)：在方向A向下移動(dòng)分隔器安裝板8,使得可移動(dòng)式分隔器32位 于成形腔體19a內(nèi)。如在圖中所示，可移動(dòng)式分隔器32在成形腔體19a內(nèi)建立屏障，由此 將成形腔體19a分隔成2個(gè)模具腔室，即底模腔室19b和19c?？梢苿?dòng)式分隔器32由任意 合適的剛性材料（諸如不銹鋼、DeMn s、尼龍或構(gòu)成?？梢苿?dòng)式分隔器具有符 合模腔和下部成形工具的輪廓的幾何形狀（例如，寬度稍微小于模腔的直徑，以允許容易 插入和取出，諸如0. 002英寸至0. 062英寸之間的間隙）。
[0129] 圖8A圖示了操作的填充順序。在該順序中，顯示了抽真空的投配噴嘴3和4,粉末 共混物Ib和2b現(xiàn)在位于可移動(dòng)式分隔器32的任一側(cè)上，分別在底模腔室19b和19c (如前 面在圖7C中顯示為空的）內(nèi)。為了實(shí)現(xiàn)粉末共混物從噴嘴的完全和完整排放，外部閥門(mén)從 真空源切換至壓力源，從而穿過(guò)真空管23和23b發(fā)送正空氣壓力。該正空氣壓力穿過(guò)過(guò)濾 器7并將粉末共混物體積Ib和2b分別吹入底模腔室19b和19c中。所述空氣壓力也用于 凈化過(guò)濾器7的小微粒，使得它們準(zhǔn)備好重復(fù)下一個(gè)投配順序。凈化步驟以后，通過(guò)使分隔 器安裝板8在方向C向上移動(dòng)至它開(kāi)始位置，將可移動(dòng)式分隔器32從成形腔體19a取出， 如在圖8B中所示。如在圖8B中所示，可移動(dòng)式分隔器已經(jīng)在填充操作過(guò)程中建立了粉末 共混物體積Ib和2b之間的界面線。
[0130] 兩種粉末制劑同時(shí)沉積的事實(shí)，是本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有連續(xù)層加層壓縮方法的一個(gè) 主要區(qū)別特征，并且它會(huì)提供顯著的優(yōu)點(diǎn)。兩種組分同時(shí)投配的事實(shí)，極大地簡(jiǎn)化了制造裝 置，并且它可以從給定量的設(shè)備工具提供更高的片劑輸出。
[0131] 在本發(fā)明的以上實(shí)施例中，利用了真空填充噴嘴的方法。該填充方法是有利的，因 為它允許非常準(zhǔn)確地填充流動(dòng)性較差的粉末制劑。流動(dòng)性較差的和/或高孔隙度的制劑經(jīng) 常需要制造口腔崩解片劑。這些片劑經(jīng)常具有非常柔軟的可侵蝕的構(gòu)造以輔助在口腔中崩 解。對(duì)于不需要這些屬性和/或由更致密的和壓實(shí)的制劑構(gòu)成的片劑形式，可以任選地用 僅僅填壓粉末共混物床來(lái)替代真空填充方法。在這樣的一個(gè)實(shí)施例中，消除了真空源和過(guò) 濾器。將投配管插入粉末共混物床中，并且插入力和隨后的壓實(shí)使得粉末共混物通過(guò)摩擦 力附著于噴嘴腔體的內(nèi)部。在這樣的一個(gè)實(shí)施例中，可以用頂出銷（未顯示）替代過(guò)濾器， 位于投配噴嘴3和4內(nèi)的相同位置，以控制每個(gè)投配噴嘴內(nèi)的粉末共混物的體積。這樣的 頂出銷可以附接到板，所述板在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間向下移動(dòng)頂出銷，以對(duì)來(lái)自噴嘴腔體的粉末共 混物抽真空。
[0132] 圖9描繪了現(xiàn)在裝有粉末共混物的底模19,其以轉(zhuǎn)位方式在方向B向成形工位 202旋轉(zhuǎn)。圖10描繪了穿過(guò)成形工位202的橫截面。成形工位202包含壓縮框339、移動(dòng) 壓盤(pán)343、移動(dòng)壓盤(pán)342、動(dòng)力缸345、動(dòng)力缸344和容納在上工具支架311中的上部成形工 具321。在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)使用動(dòng)力缸345和344向成形工具20和321施加力，將粉末 共混物體積Ib和2b -起成形。隨著成形工具向一起更近地移動(dòng)（上部成形工具321在方 向A移動(dòng)，下部成形工具20在方向C移動(dòng)），粉末共混物體積Ib和2b成形為片劑350的形 式，如在圖11中所示。
[0133] 在一個(gè)實(shí)施例中，使用射頻能向粉末共混物Ib和2b添加熱能，以建立壓結(jié)片劑 350。在這樣的一個(gè)實(shí)施例中，在圖9和圖10中象征性地描繪了射頻發(fā)生器12。在一個(gè)實(shí) 施例中，射頻發(fā)生器12的構(gòu)型是自由運(yùn)行振蕩器系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)通常由跨陰極和板（陽(yáng) 極）連接的功率真空管（諸如三極管）和直流（DC)電壓源（例如，1000-8000伏特之間） 組成。經(jīng)常使用儲(chǔ)能電路來(lái)對(duì)控制柵極和電極施加正弦信號(hào)，由此產(chǎn)生必要的頻率（通 常13. 56MHZ或27. 12MHZ)和高電壓場(chǎng)。這樣的射頻發(fā)生器的一個(gè)例子是COSMOS Model C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY)。在另一個(gè)實(shí)施例 中，射頻能可以由50歐姆系統(tǒng)提供，所述50歐姆系統(tǒng)由波形發(fā)生器組成，所述波形發(fā)生器 將射頻信號(hào)發(fā)送至功率放大器，所述功率放大器通過(guò)阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)聯(lián)接到電極和負(fù)荷。
[0134] 在圖10中，顯示了分別安裝至移動(dòng)壓盤(pán)342和343的可移動(dòng)電極板340和可移動(dòng) 電極板341。壓縮機(jī)在圖10中呈現(xiàn)在它的打開(kāi)位置。移動(dòng)壓盤(pán)343和342和它們各自附接 的可移動(dòng)電極板341和340的直線移動(dòng)分別由動(dòng)力缸345和344產(chǎn)生，所述動(dòng)力缸345和 344可以是諸如空氣氣缸或伺服電機(jī)等裝置。移動(dòng)壓盤(pán)343和342分別與可移動(dòng)電極板341 和340電分離。射頻發(fā)生器12分別通過(guò)導(dǎo)線380和381連接至可移動(dòng)電極板341和340。 可在方向A移動(dòng)的可移動(dòng)電極組件390顯示在它的上位，可在方向C移動(dòng)的可移動(dòng)電極組 件370顯示在它的下位。上部成形工具321和固位板311附接到可移動(dòng)電極板341，并因此 與它一起上下移動(dòng)。粉末共混物體積Ib和2b位于底模19內(nèi)。
[0135] 圖11是穿過(guò)相同射頻工位的剖視圖，但是顯示了處于閉合位置的可移動(dòng)電極板 341和340 (分別已經(jīng)在方向A和C移動(dòng)）。使成形工具321和20向彼此壓縮以使粉末共 混物體積Ib和2b成形并向所述粉末共混物體積Ib和2b施加射頻能。該射頻能會(huì)加熱粉 末共混物體積Ib和2b以制成固體片劑350。射頻成形周期結(jié)束以后，可移動(dòng)電極組件390 和370移動(dòng)回它們的開(kāi)始位置。
[0136] 在圖12A所示的一個(gè)替代實(shí)施例中，可以將成形工具構(gòu)造成實(shí)現(xiàn)局部加熱效應(yīng)， 并且也可以被構(gòu)造成形成跨該工具形成的電場(chǎng)。射頻發(fā)生器12連接至可移動(dòng)電極板460 和461。成形工具421和420由導(dǎo)電材料構(gòu)成，并且它們各自具有由電和射頻能絕緣材料 (諸如陶瓷、特氟隆 #、聚乙烯或高密度聚乙烯）制成的附接件MO和43〇。底模I9也由電 和射頻能絕緣材料構(gòu)成。該構(gòu)型會(huì)建立這樣的成形工具區(qū)域：在此處存在成形工具421和 420的傳導(dǎo)部分之間的更大距離以弱化電場(chǎng)。該幾何形狀將產(chǎn)生在區(qū)域410中更少地加熱 粉末共混物的片劑，因?yàn)殡妶?chǎng)由于成形工具421和420的傳導(dǎo)部分之間的更大距離而更弱。 粉末共混物的區(qū)域400接受更大的加熱效應(yīng)，因?yàn)槌尚喂ぞ?21和420的傳導(dǎo)部分更近地 在一起，由此使得它們之間的電場(chǎng)更大。該構(gòu)型允許形成具有不同硬度和/或質(zhì)感的區(qū)域 的片劑。
[0137] 已經(jīng)形成片劑以后，制造過(guò)程中的最終步驟是使用片劑頂出工位203從底模19頂 出片劑。圖12B顯示了已經(jīng)轉(zhuǎn)位進(jìn)片劑頂出工位203中以后的、具有形成的片劑350的底模 19。頂出銷500在方向A向下移動(dòng)以將完成的片劑350頂出底模19進(jìn)入包裝容器501 (例 如，泡罩包裝件）中，如在圖12C中所示。這種片劑向包裝件中的直接放置有助于防止破裂， 所述破裂可以在使用典型裝置（諸如給料機(jī)）或?qū)⑵瑒┑谷脒\(yùn)輸筒中時(shí)發(fā)生。
[0138] 片劑區(qū)域之間的界面
[0139] 在圖7B中，在該實(shí)施例中的分隔板32具有筆直的直線幾何形狀，并且定位在成形 腔體19a的圓柱形體積的中央。在該構(gòu)型中，片劑，諸如在圖IA中所示的片劑100,可以從 制造操作產(chǎn)生，其中第一區(qū)域101和第二區(qū)域102之間的界面103是沿著片劑的主要面的 直徑。但是，分隔板可以具有非直線的其它幾何形狀，諸如成角、彎曲或波浪形。由波浪形 分隔板產(chǎn)生的片劑顯示在圖IB中。波浪形因而形成第一區(qū)域112和第二區(qū)域113之間的 曲線界面114。圖13A是可以用于生產(chǎn)與圖IB的片劑類似的片劑的波浪狀分隔板600的圖 示。圖13B描繪了弧形分隔板610,其可以用于生產(chǎn)與圖IC的片劑（其具有彎曲界面115) 類似的片劑。
[0140] 分隔板的作用是，在填充操作過(guò)程中建立粉末共混物之間的屏障。通過(guò)阻止2種 粉末共混物的混合，建立離散界面。在一個(gè)實(shí)施例中，可能需要更混合的界面，如在圖ID中 所示。為了建立在圖ID的片劑中所示的混合界面119,在一個(gè)實(shí)施例中，不使用分隔板。這 樣，當(dāng)投配噴嘴在沒(méi)有分隔板的情況下將粉末共混物一起同時(shí)沉積時(shí)，兩種粉末共混物在 模腔內(nèi)發(fā)生混合。由于在投配噴嘴操作的一個(gè)實(shí)施例中可以使用空氣壓力來(lái)將粉末共混 物吹入模腔中，所述噴嘴還可以被構(gòu)造成達(dá)到渦漩或湍流效應(yīng)，以增強(qiáng)所述區(qū)域的混合。圖 13C描繪了另一種設(shè)計(jì)變型，其中在制造順序中使用分隔板620。它已經(jīng)被分成多個(gè)其中存 在開(kāi)口的區(qū)段，所述區(qū)段產(chǎn)生具有離散界面和混合界面的交錯(cuò)區(qū)域的片劑。在該情況下，得 到的片劑將具有在2個(gè)單獨(dú)組分之間的離散-混合-離散-混合-離散界面區(qū)域。
[0141] 為了生產(chǎn)圖IE所示的靶心片劑幾何形狀，可以使用如在圖14A中所示的投配噴嘴 構(gòu)型。如在等軸視圖圖14A中所示，投配噴嘴包含同心伸縮套管。圖14B是穿過(guò)同心投配 噴嘴的截面。在該實(shí)施例中，外投配噴嘴630包含外管630a和內(nèi)管630b，并且是可移動(dòng)的， 且獨(dú)立于同樣可獨(dú)立移動(dòng)的內(nèi)投配噴嘴631。在該實(shí)施例中，如在圖14B-14D中所示，外投 配噴嘴630可在方向A和C移動(dòng)以得到來(lái)自第一粉末共混物托盤(pán)15內(nèi)的粉末共混物床1 的粉末共混物體積lb，從而留下未用空間la。如在圖14E-14G中所示，內(nèi)投配噴嘴631也 可在方向A和C移動(dòng)以得到來(lái)自第一粉末共混物托盤(pán)16內(nèi)的粉末共混物床2的粉末共混 物2b，從而留下未用空間2a。粉末共混物體積Ib和2b的量依賴于過(guò)濾器637的放置。如 在圖14H-14J中所示，內(nèi)噴嘴631和外噴嘴630可在方向A和C移動(dòng)，以便同時(shí)將粉末共混 物體積Ib和2b沉積在底模19內(nèi)的模腔19a中，以實(shí)現(xiàn)期望的靶心粉末共混物分布。
[0142] 在一個(gè)實(shí)施例中，在加入可流動(dòng)的粉末共混物之前，將潤(rùn)滑劑加入成形腔體中。該 潤(rùn)滑劑可以是液體或固體。合適的潤(rùn)滑劑包括但不限于：固體潤(rùn)滑劑諸如硬脂酸鎂、淀粉、 硬脂酸鈣、硬脂酸鋁和硬脂酸；或液體潤(rùn)滑劑例如但不限于西甲硅油、卵磷脂、植物油、橄欖 油或礦物油。在某些實(shí)施例中，以小于5% (例如小于2%，例如小于0.5%)的片劑重量百 分比加入潤(rùn)滑劑。在某些實(shí)施例中，疏水潤(rùn)滑劑的存在可以不利地?fù)p害片劑的崩解或溶解 性能。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑基本上不含疏水潤(rùn)滑劑。疏水潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鋁。
[0143] 單區(qū)域片劑的制誥方法
[0144] 在一個(gè)方面，本發(fā)明表征了能夠生產(chǎn)單區(qū)域片劑的機(jī)器。這樣的單區(qū)域片劑壓縮 機(jī)1500的一個(gè)實(shí)施例描繪在圖15A和15B中，其類似于上面在圖2A和2B中描繪的多區(qū)域 片劑壓縮機(jī)200。圖15A圖示了該實(shí)施例的平面圖，圖15B圖示了該實(shí)施例的三維視圖。圖 15A和圖15B的機(jī)器與圖2A和圖2B的機(jī)器的差別在于，粉末共混物投配工位701被設(shè)計(jì)成 僅準(zhǔn)確地投配單一粉末共混物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所述投配頭組件701包含2個(gè)相 同的投配底模714,它們從中央輪軸711徑向地排列。在該實(shí)施例中，旋轉(zhuǎn)式投配頭組件相 繼地首先轉(zhuǎn)位到粉末共混物床1上面，以得到來(lái)自粉末共混物床1的粉末共混物體積。
[0145] 圖16A顯示了穿過(guò)投配底模714之一的橫截面。在該視圖中，投配底模714定位 在第一粉末共混物托盤(pán)15的上面，準(zhǔn)備好開(kāi)始投配順序中的第一步。投配底模714包含多 個(gè)具有空心管形狀的投配噴嘴703。在每個(gè)噴嘴內(nèi)是過(guò)濾器707,其具有在所述管內(nèi)可調(diào)節(jié) 的位置，從而設(shè)定噴嘴腔體703a的期望劑量體積。每個(gè)噴嘴連接至流動(dòng)通路706a，所述流 動(dòng)通路706a通過(guò)真空管723抽真空。投配噴嘴703安裝至管匯板706,其可直線移動(dòng)并且 由軸717和軸731上的軸承718引導(dǎo)。
[0146] 圖16B顯示了已經(jīng)在方向A向下移動(dòng)并穿入粉末共混物床1中的管匯板706和附 接的投配噴嘴703。在此時(shí)，經(jīng)由外部閥門(mén)（未顯示）控制的真空源開(kāi)啟，從而在真空管723 中吸真空。來(lái)自粉末共混物床1的粉末共混物被吸入噴嘴腔體703a中。過(guò)濾器707阻止 這樣的粉末共混物穿過(guò)噴嘴腔體703a。通過(guò)在投配噴嘴703內(nèi)重新定位過(guò)濾器707,可以 改變噴嘴腔體703a內(nèi)的粉末共混物的體積。一旦完成投配，管匯板706在方向C收縮至開(kāi) 始位置，如在圖17A中所示。也顯示了由于填充操作而在粉末共混物床1中留下的未用空 間la。如在圖17A中所示，噴嘴腔體703a現(xiàn)在裝有粉末共混物體積701b。
[0147] 圖17B是從第一粉末托盤(pán)15向底模19上面的位置移動(dòng)的投配底模714之一的示 意圖。底模19安裝在標(biāo)度盤(pán)22內(nèi)，所述標(biāo)度盤(pán)22是旋轉(zhuǎn)桌組件204的一部分。標(biāo)度盤(pán)22 與投配頭組件701 (如在圖15B中所示）同步化，使得在轉(zhuǎn)位動(dòng)作以后，投配底模714定位 在成形腔體19a上面，如在圖18A的橫截面中所示。如在該圖示中所示，噴嘴腔體703a (在 圖16A中顯示為空的）現(xiàn)在裝有粉末體積701b。下部成形工具20然后穿過(guò)底模19的底部 插入。成形工具20被容納在工具托架塊10中。
[0148] 圖18B圖示了操作的填充順序。在這里，顯示了抽真空的投配噴嘴3,粉末共混物 體積701b現(xiàn)在位于底模19內(nèi)。為了實(shí)現(xiàn)粉末共混物從噴嘴的完全和完整排放，外部閥門(mén) 從真空源切換至壓力源，從而穿過(guò)真空管723發(fā)送空氣壓力。該空氣壓力穿過(guò)過(guò)濾器707 并將粉末共混物體積701b吹入底模19中。
[0149] 圖19-20描繪了現(xiàn)在裝有粉末共混物的底模19,其以轉(zhuǎn)位方式旋轉(zhuǎn)到成形工位 202上面（在上面討論過(guò)）。隨著成形工具沿著方向A和C向一起更近地移動(dòng)，粉末共混物 體積Ib成形為片劑750的形式（如在圖21中所示）。
[0150] 已經(jīng)形成片劑以后，制造過(guò)程中的最終步驟是，使用片劑頂出工位203從底模19 頂出片劑（在上面討論過(guò)）。圖22A顯示了已經(jīng)轉(zhuǎn)位進(jìn)片劑頂出工位203中以后的、具有形 成的片劑750的底模19。頂出銷500在方向A向下移動(dòng)以將完成的片劑750頂出底模19 進(jìn)入包裝容器501(例如，泡罩包裝件）中，如在圖22中所示。這種片劑向包裝件中的直接 放置有助于防止破裂，所述破裂可以在使用典型裝置（諸如給料機(jī)）或?qū)⑵瑒┑谷脒\(yùn)輸筒 中時(shí)發(fā)生。
[0151] 射頻加熱片劑形狀以形成片劑
[0152] 在一個(gè)實(shí)施例中，將射頻加熱用在片劑的制造中。射頻加熱通常表示，以約 IMHz至約IOOMHz頻率的電磁場(chǎng)加熱。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，射頻能在約IMHz至約 IOOMHz (例如，約5MHz至50MHz，諸如約IOMHz至約30MHz)的頻率范圍內(nèi)。使用射頻能來(lái) 給粉末共混物提供能量（例如，加熱）。對(duì)粉末共混物的任何壓實(shí)程度、在粉末共混物內(nèi)的 材料的類型和量、以及使用的射頻能的量可以決定片劑的硬度和/或類型，諸如是制造口 腔崩解片劑、軟咀嚼片劑，還是制造口香糖或錠劑。
[0153] 射頻能發(fā)生器是本領(lǐng)域眾所周知的。合適的射頻發(fā)生器的例子包括但不限于 COSMOS Model C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY)〇
[0154] 在一個(gè)實(shí)施例中，上部成形工具和下部成形工具充當(dāng)電極（例如，它們可操作地 與射頻能源連接），通過(guò)所述電極將射頻能遞送至片劑形狀。在一個(gè)實(shí)施例中，在至少一個(gè) 射頻電極（例如，成形工具）和片劑形狀之間存在直接接觸。在另一個(gè)實(shí)施例中，在任何射 頻電極（例如，成形工具）和片劑形狀之間不存在接觸。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)施加射頻能時(shí)， 所述射頻電極與片劑形狀的表面直接接觸。在另一個(gè)實(shí)施例中，在施加射頻能的過(guò)程中，射 頻電極不發(fā)生接觸（例如，離片劑形狀的表面約Imm至約lcm)。
[0155] 在一個(gè)實(shí)施例中，在形成片劑形狀的同時(shí)遞送射頻能。在一個(gè)實(shí)施例中，在形成片 劑形狀以后遞送射頻能。在一個(gè)實(shí)施例中，在已經(jīng)從模具取出片劑形狀以后，遞送射頻能。
[0156] 在一個(gè)實(shí)施例中，施加射頻能足夠的時(shí)間，以結(jié)合片劑形狀內(nèi)的基本上所有的 (例如，至少90 %，諸如至少95 %，諸如全部）粉末共混物。在一個(gè)實(shí)施例中，施加射頻能足 夠的時(shí)間，以僅結(jié)合片劑形狀內(nèi)的粉末共混物的一部分（例如，小于75%，諸如小于50%， 諸如小于25% )，例如僅在片劑形狀的一部分上，諸如片劑形狀的外部。
[0157] 在本發(fā)明的替代實(shí)施例中，可以將成形工具構(gòu)造成實(shí)現(xiàn)局部加熱效應(yīng)，且也可以 構(gòu)造成形成電場(chǎng)，所述電場(chǎng)跨成形工具形成。這樣的成形工具的例子描繪在美國(guó)專利申請(qǐng) 號(hào) 2011/0068511 的圖 11-14 中。
[0158] 在一個(gè)實(shí)施例中，為了幫助減少粘結(jié)，將片劑在成形腔體內(nèi)冷卻，以冷卻和/或固 化所述片劑。所述冷卻可以是被動(dòng)冷卻（例如，在室溫）或主動(dòng)冷卻（例如，冷卻劑再循 環(huán)冷卻）。當(dāng)使用冷卻劑再循環(huán)冷卻時(shí)，冷卻劑可以任選地在成形工具（例如，沖壓機(jī)或沖 壓機(jī)壓盤(pán)）和/或模具或底模內(nèi)部的通道中循環(huán)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述過(guò)程使用這樣的 底模：其具有多個(gè)模腔以及帶有多個(gè)上部沖壓器具和下部沖壓器具（用于同時(shí)形成多個(gè)片 齊U)的上部和下部沖壓機(jī)壓盤(pán)，其中所述壓盤(pán)被主動(dòng)冷卻。
[0159] 在一個(gè)實(shí)施例中，存在形成片劑形狀的單一粉末共混物，其然后用射頻能加熱。在 另一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑由至少2種不同的粉末共混物形成，至少一種粉末共混物是射 頻可固化的，且至少一種制劑不是射頻可固化的。當(dāng)用射頻能固化時(shí)，這樣的片劑形狀形成 2個(gè)或更多個(gè)不同地固化的地帶。在一個(gè)實(shí)施例中，將片劑形狀的外部區(qū)域固化，而片劑形 狀的中央沒(méi)有固化。通過(guò)調(diào)節(jié)射頻加熱的焦點(diǎn)和射頻電極的形狀，可以將遞送給片劑形狀 的熱聚焦，以在完成的片劑上產(chǎn)生定制的更軟或更硬的區(qū)域。
[0160] 在一個(gè)實(shí)施例中，將射頻能與第二熱源組合，所述第二熱源包括但不限于紅外、感 應(yīng)或?qū)α骷訜?。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)?shù)诙N非射頻可溶性粘合劑存在于粉末共混物中時(shí)，所 述第二熱源的添加是特別有用的。
[0161] 微波加熱片劑形狀以形成片劑
[0162] 在一個(gè)實(shí)施例中，使用微波能替代射頻能量來(lái)制造劑型（例如，片劑）。微波加熱 通常表示用約IOOMHz至約300GHz頻率的電磁場(chǎng)加熱。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，微波能 在約500MHz至約IOOGHz (例如，約IGHz至50GHz，諸如約IGHz至約IOGHz)的頻率范圍內(nèi)。 使用微波能來(lái)加熱粉末共混物。在這樣的一個(gè)實(shí)施例中，將微波能源和微波電極用在用于 制造劑型的機(jī)器中。
[0163] 在片劑形狀內(nèi)的插入物
[0164] 在一個(gè)實(shí)施例中，在遞送射頻能之前，將插入物并入片劑形狀中。例子包括固體壓 縮形式或裝有液體組合物的珠子。這樣的插入物的并入描繪在圖3A-3G中。
[0165] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述藥物活性劑是呈凝膠珠子的形式，所述凝膠珠子裝有液體 或裝有半固體。所述凝膠珠子作為粉末共混物的一部分而添加。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的 片劑具有不使用強(qiáng)壓實(shí)步驟的額外優(yōu)點(diǎn)，從而允許使用液體或半固體填充的、可變形的顆 ?；蛑樽樱?yàn)樗鼈冊(cè)跍p壓壓實(shí)步驟之后不會(huì)破裂。這些珠子壁可以含有膠凝物質(zhì)，諸如： 明膠；結(jié)冷膠；黃原膠；瓊脂；槐豆膠；角叉菜膠；聚合物或多糖例如但不限于海藻酸鈉、藻 酸鈣、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素和普魯蘭多糖；聚環(huán)氧乙烷；和淀粉。珠子壁可以還含 有塑化劑諸如甘油、聚乙二醇、丙二醇、三醋汀、檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯。藥物活性劑 可以溶解、懸浮或分散在填充材料中，例如但不限于高果糖玉米糖漿、糖、甘油、聚乙二醇、 丙二醇或油，例如但不限于植物油、橄欖油或礦物油。
[0166] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述插入物基本上不含射頻吸收成分，在該情況下，射頻能的施 加不會(huì)導(dǎo)致插入物本身的顯著加熱。在其它實(shí)施例中，所述插入物含有在暴露于射頻能以 后被加熱的成分，因而，這樣的插入物可以用于加熱粉末共混物。
[0167] 泡塍配對(duì)物
[0168] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述粉末共混物還含有一種或多種泡騰配對(duì)物。在一個(gè)實(shí)施例 中，泡騰配對(duì)物含有選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸鎂和碳酸鈉的一個(gè)成員和選自 檸檬酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、酒石酸、磷酸和海藻酸的一個(gè)成員。
[0169] 在一個(gè)實(shí)施例中，在粉末共混物/片劑中的泡騰配對(duì)物的合計(jì)量為該粉末共混物 /片劑的總重量的約2至約20重量％，諸如約2至約10重量％。
[0170] 口脖崩解片劑
[0171] 在一個(gè)實(shí)施例中，將片劑設(shè)計(jì)成當(dāng)置于舌上時(shí)在小于約60秒（例如小于約45秒， 例如小于約30秒，例如小于約15秒）內(nèi)在口腔中崩解。
[0172] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑符合2007年4月出版的《食品和藥品管理指南草案》定 義的關(guān)于口腔崩解片劑（ODT)的標(biāo)準(zhǔn)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑符合關(guān)于口腔崩解片劑 的雙重定義，包括下述標(biāo)準(zhǔn)：1)該固體劑型為含有藥用物質(zhì)并且在置于舌上時(shí)在幾秒內(nèi)快 速崩解的劑型，和2)被視為在口腔中快速崩解的固體口服制劑，其具有約30秒或更短的體 外崩解時(shí)間，這基于美國(guó)藥典（USP)關(guān)于一種或多種特定藥用物質(zhì)的崩解試驗(yàn)方法。
[0173] 片劑何衣
[0174] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑包含另外的外包衣（例如半透明包衣，如透光包衣）以 幫助限制片劑的脆碎。半透明包衣的合適材料包括但不限于：羥丙甲纖維素、羥丙基纖維 素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物，以及它們的混合物。 本發(fā)明的片劑可以包含占總片劑的約〇. 05至約10重量％、或約0. 1至約3重量％的包衣。
[0175] 片劑的硬度/密度
[0176] 在一個(gè)實(shí)施例中，制備片劑，使得所述片劑是相對(duì)柔軟的（例如，能夠在嘴中崩解 或被咀嚼）。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的片劑的硬度使用質(zhì)地分析儀TA-XT2i來(lái)測(cè)量片劑的 最大貫入阻力。所述質(zhì)地分析儀配有平面圓柱形探頭，所述探頭具有等于或長(zhǎng)于片劑厚度 (例如，7_)的長(zhǎng)度和0.5_的直徑。通過(guò)在片劑的主要面的中央或主要面上的某個(gè)區(qū)域 的中央（當(dāng)所述主要面具有超過(guò)一個(gè)區(qū)域時(shí)）鉆孔的探頭的最大貫入力來(lái)確定片劑硬度， 其中所述探頭是具有平頭末端的〇.5mm直徑的不銹鋼圓柱形絲，并且所述片劑由固體表面 支撐，所述固體表面具有以埋頭孔為中心的2mm直徑通孔，所述埋頭孔的直徑稍微大于所 述片劑的直徑，例如，對(duì)于〇. 5英寸直徑片劑，為0. 51英寸。探頭、片劑、埋頭孔和2_通孔 都彼此同心。隨著探頭在片劑中以0. 1毫米/秒移動(dòng)，直到探頭穿過(guò)片劑厚度的至少80%， 采用質(zhì)地分析儀來(lái)測(cè)量和報(bào)告以克為單位的力。貫入片劑所需的最大力在本文中被稱作貫 入的最大阻力（"最大貫入阻力"）。
[0177] 在一個(gè)實(shí)施例中，在主要面的中心處的最大貫入阻力是約2克至約500克，諸如約 50克至約600克，諸如約100克至約300克。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑的一個(gè)區(qū)域的最大貫入 阻力大于該片劑的其它區(qū)域的最大貫入阻力（例如,大至少10%,諸如大至少25%，諸如大 至少50 %，諸如大至少100 % )。
[0178] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑的密度小于約0. 8g/cc，諸如小于約0. 7g/cc。在一 個(gè)實(shí)施例中，所述片劑的一個(gè)區(qū)域的密度大于所述片劑的其它區(qū)域的密度（例如，大至少 5 %，諸如大至少10 %，諸如大至少25 %，諸如大至少50 % )。
[0179] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑具有小于10% (諸如小于5%，諸如小于1% )的脆碎 度。本文中使用的"脆碎度"使用USP24 NF 29片劑脆碎度（第1216部分）經(jīng)過(guò)下述修改 后進(jìn)行測(cè)量：使用3個(gè)片劑進(jìn)行10轉(zhuǎn)（除非另外指出），而不是10個(gè)片劑進(jìn)行100轉(zhuǎn)。
[0180] 片劑的用涂
[0181] 可以將片劑用作吞咽型、咀嚼型、口腔崩解型片劑來(lái)施用藥物活性劑。
[0182] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明表征了治療疾病的方法，該方法包括口服施用上述片劑， 其中所述片劑包含一定量的可以有效治療該疾病的藥物活性劑。這樣的疾病的例子包括但 不限于：疼痛（例如頭痛、偏頭痛、咽喉痛、痛性痙攣、背痛和肌痛）、發(fā)熱、炎癥、上呼吸道障 礙（例如咳嗽和充血）、感染（例如細(xì)菌和病毒感染）、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥、心血管病癥 (例如高膽固醇、高甘油三酯和高血壓）、胃腸道病癥（例如惡心、腹瀉、腸易激綜合征和氣 脹）、睡眠障礙、骨質(zhì)疏松癥和尼古丁依賴。
[0183] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述方法用于治療上呼吸道障礙，其中所述藥物活性劑選自去 氧腎上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達(dá)諾和 偽麻黃堿。
[0184] 在該實(shí)施例中，"單位劑量"通常伴有給藥說(shuō)明，該說(shuō)明指導(dǎo)患者根據(jù)例如該患者 的年齡或重量來(lái)服用一定量的藥物活性劑，該量可以是多個(gè)單位劑量。通常，單位劑量體積 將含有對(duì)最小患者而言治療上有效的量的藥物活性劑。例如，合適的單位劑量體積可以包 括一個(gè)片劑。
[0185] 實(shí)M
[0186] 通過(guò)以下實(shí)例來(lái)例證本發(fā)明的具體實(shí)施例。本發(fā)明不限于在這些實(shí)例中闡述的具 體限制。
[0187] 實(shí)例1 :含有氯雷他定的紅粉末共混物的制誥
[0188] 如下制造用于口腔崩解片劑的氯雷他定粉末共混物，其含有表1的成分：
[0189] 表1 :氯雷他定粉末共混物制劑
[0190]

【權(quán)利要求】
1. 一種制造固體劑型的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 在投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第一粉末共混物，其中所述第一粉末共混物包含藥學(xué) 活性劑； (b) 將所述測(cè)量的量的第一粉末共混物從所述投配噴嘴排放進(jìn)底模內(nèi)的成形腔體中， 所述成形腔體具有內(nèi)壁、在所述底模的一側(cè)的表面處的第一開(kāi)口、以及在所述底模的相對(duì) 側(cè)上的表面處的第二開(kāi)口； (c) 穿過(guò)所述成形腔體的第一開(kāi)口將第一成形工具移動(dòng)進(jìn)所述成形腔體中，使得所述 第一粉末共混物在所述成形腔體內(nèi)在所述內(nèi)壁、所述第一成形工具和第二成形工具之間成 形為所述劑型的形狀，所述第二成形工具位于所述腔體內(nèi)或附近； (d) 在第一電極和第二電極之間施加射頻能，使得所述能量對(duì)所述成形腔體內(nèi)的第一 粉末共混物進(jìn)行加熱以形成所述劑型；以及 (e) 從所述成形腔體取出所述劑型。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使用負(fù)壓將所述測(cè)量的量的所述第一粉末共混物 遞送至所述投配噴嘴。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使用正壓從所述投配噴嘴排放所述測(cè)量的量的所 述第一粉末共混物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中使用正壓從所述投配噴嘴排放所述測(cè)量的量的所 述第一粉末共混物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一粉末共混物具有小于0. 5g/cc的密度。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中以約1MHz至約50MHz的頻率施加所述射頻能。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一射頻電極與所述第一成形工具可操作地 連接，所述第二射頻電極與所述第二成形工具可操作地連接，并且所述成形腔體的內(nèi)壁的 能夠形成所述劑型的部分對(duì)于所述射頻能是絕緣的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述成形工具之一從所述成形腔體取出所述劑 型。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在從所述成形腔體實(shí)現(xiàn)所述取出后，將所述劑型 置于泡罩卡中。
10. -種制造固體劑型的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 在第一投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第一粉末共混物，其中所述第一粉末共混物包含 藥學(xué)活性劑； (b) 將所述測(cè)量的量的所述第一粉末共混物從所述第一投配噴嘴排放進(jìn)底模內(nèi)的成形 腔體中，所述成形腔體具有內(nèi)壁、在所述底模的一側(cè)的表面處的第一開(kāi)口、以及在所述底模 的相對(duì)側(cè)上的表面處的第二開(kāi)口； (c) 在第二投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第二粉末共混物； (d) 將所述測(cè)量的量的第二粉末共混物從所述投配噴嘴排放進(jìn)所述成形腔體中； (e) 穿過(guò)所述成形腔體的第一開(kāi)口將第一成形工具移動(dòng)進(jìn)所述成形腔體中，使得所述 第一粉末共混物和所述第二粉末共混物在所述成形腔體內(nèi)在所述內(nèi)壁、所述第一成形工具 和第二成形工具之間成形為所述劑型的形狀，所述第二成形工具位于所述腔體內(nèi)或附近； (f) 在第一電極和第二電極之間施加射頻能，使得所述能量對(duì)所述成形腔體內(nèi)的第一 粉末共混物進(jìn)行加熱以形成所述劑型；以及 (g)從所述成形腔體取出所述劑型。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中使用負(fù)壓將所述測(cè)量的量的所述第一粉末共混 物遞送至所述第一投配噴嘴，并且使用負(fù)壓將所述測(cè)量的量的所述第二粉末共混物遞送至 所述第二投配噴嘴。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中使用正壓從所述投配噴嘴排放所述測(cè)量的量的 所述第一粉末共混物，并且使用正壓從所述第二投配噴嘴排放所述測(cè)量的量的所述第二粉 末共混物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中使用正壓從所述投配噴嘴排放所述測(cè)量的量的 所述第一粉末共混物，并且使用正壓從所述第二投配噴嘴排放所述測(cè)量的量的所述第二粉 末共混物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述第一粉末共混物具有小于0. 5g/cc的密度。
15. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中以約1MHz至約50MHz的頻率施加所述射頻能。
16. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述第一射頻電極與所述第一成形工具可操作 地連接，所述第二射頻電極與所述第二成形工具可操作地連接，并且所述成形腔體的內(nèi)壁 的能夠形成所述劑型的部分對(duì)于所述射頻能是絕緣的。
17. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述成形工具之一從所述成形腔體取出所述劑 型。
18. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中在從所述成形腔體實(shí)現(xiàn)所述取出后，將所述劑 型置于泡罩卡中。
19. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中將所述第一粉末共混物和所述第二粉末共混物 同時(shí)加入所述成形腔體中。
20. -種制造固體劑型的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 在第一投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第一粉末共混物，其中所述第一粉末共混物包含 藥學(xué)活性劑； (b) 將所述測(cè)量的量的所述第一粉末共混物從所述第一投配噴嘴排放進(jìn)底模內(nèi)的成形 腔體中，所述成形腔體具有內(nèi)壁、在所述底模的一側(cè)的表面處的第一開(kāi)口、以及在所述底模 的相對(duì)側(cè)上的表面處的第二開(kāi)口，其中所述成形腔室還包括能夠在所述成形腔體內(nèi)形成所 述第一腔室和第二腔室的可移動(dòng)式分隔器，并將所述第一粉末共混物排放進(jìn)所述第一腔室 中； (c) 在第二投配噴嘴內(nèi)測(cè)量一定量的第二粉末共混物； (d) 將所述測(cè)量的量的所述第二粉末共混物從所述投配噴嘴排放進(jìn)所述第二腔室中； (e) 從所述成形腔體取出所述可移動(dòng)式分隔器，使得所述第一粉末共混物在所述成形 腔體內(nèi)與所述第二粉末共混物接觸； (f) 穿過(guò)所述成形腔體的第一開(kāi)口將第一成形工具移動(dòng)進(jìn)所述成形腔體中，使得所述 第一粉末共混物和所述第二粉末共混物在所述成形腔體內(nèi)在所述內(nèi)壁、所述第一成形工具 和第二成形工具之間成形為所述劑型的形狀，所述第二成形工具位于所述腔體內(nèi)或附近； (g) 在所述第一電極和所述第二電極之間施加射頻能，使得所述能量對(duì)所述成形腔體 內(nèi)的第一粉末共混物進(jìn)行加熱以形成所述劑型；以及 (h)從所述成形腔體取出所述劑型。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述可移動(dòng)式分隔器是非直線的。
【文檔編號(hào)】B30B15/30GK104271339SQ201380023379
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年5月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月1日
【發(fā)明者】O·安德森, H·S·索登, G·P·麥克納利, W·J·斯圖爾 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司