四氫吡咯并噻嗪化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】四氫吡咯并噻嗪化合物
[0001] 本發(fā)明涉及新型四氫吡咯并噻嗪化合物，涉及包含該化合物的藥物組合物，涉及 使用該化合物治療生理學(xué)障礙的方法，和涉及可用于合成該化合物的中間體和方法。
[0002] 本發(fā)明為治療阿爾茨海默氏病和涉及淀粉樣β (Αβ)肽、淀粉樣前體蛋白（APP) 的毒害神經(jīng)和高度聚集肽片段的其他疾病和障礙的領(lǐng)域。阿爾茨海默氏病為影響全世界數(shù) 百萬(wàn)患者的毀滅性神經(jīng)變性障礙。鑒于當(dāng)前在市場(chǎng)上核準(zhǔn)的藥物，其僅提供對(duì)患者的短暫 的癥狀益處，在治療阿爾茨海默氏病中明顯不滿足需要。
[0003] 阿爾茨海默氏病的特征在于腦中A β的產(chǎn)生、聚集和沉積。β -分泌酶（β -位點(diǎn) 淀粉樣前體蛋白裂解酶；BACE)的完成或部分抑制已經(jīng)示出在小鼠模型中對(duì)斑塊相關(guān)和斑 塊依賴性病理學(xué)具有顯著影響，暗示在Αβ肽水平的甚至小的降低也可能導(dǎo)致斑塊載量和 突觸缺陷的長(zhǎng)期顯著的降低，因此提供顯著的治療益處，特別是在治療阿爾茨海默氏病中。
[0004] US 2009/0209755公開(kāi)了具有BACE抑制活性的稠合氨基二氫噻嗪衍生物，并 進(jìn)一步公開(kāi)作為用于由Αβ肽導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病類型的癡呆的 可用的治療劑。另外，J； 丑(46)，第16507-16516頁(yè)（2011)公開(kāi)了
[5] -4-(2, 4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基）-4-甲基-5, 6-二氫-4f [1，3]噻嗪-2-基胺， 一種口服給藥的CNS-活性BACE抑制劑。
[0005] 期望具有足夠CNS滲透潛能的BACE抑制劑提供對(duì)A β肽介導(dǎo)的障礙例如阿爾茨 海默氏病的治療。本發(fā)明提供作為BACE的有效抑制劑的某些新型化合物。另外，本發(fā)明提 供具有CNS滲透的某些新型化合物。
[0006] 因此，本發(fā)明提供式I化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0007] 本發(fā)明還提供治療患者的阿爾茨海默氏病的方法，包括對(duì)需要此類治療的患者給 予有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0008] 本發(fā)明還提供預(yù)防患者從輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)展成阿爾茨海默氏病的方法，包括 給予需要此類治療的患者有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0009] 本發(fā)明還提供抑制患者BACE的方法，包括為需要此類治療的患者給予有效量的 式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0010] 本發(fā)明還提供抑制BACE-介導(dǎo)的淀粉樣前體蛋白裂解的方法，包括為需要此類治 療的患者給予有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0011] 本發(fā)明還提供用于抑制Αβ肽產(chǎn)生的方法，包括為需要此類治療的患者給予有效 量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0012] 此外，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療，特別是用于治 療阿爾茨海默氏病或用于預(yù)防輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)展成阿爾茨海默氏病。甚至此外，本發(fā) 明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療阿爾茨海默氏病的藥物的用途。本 發(fā)明還提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備預(yù)防輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)展成阿 爾茨海默氏病的藥物的用途。本發(fā)明還提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抑 制BACE的藥物的用途。本發(fā)明還提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抑制A β 肽產(chǎn)生的藥物的用途。
[0013] 本發(fā)明還提供藥物組合物，包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、或賦形劑。在具體實(shí)施方案中，所述組合物進(jìn)一步包含一 種或多種其他治療劑。本發(fā)明還包括用于合成式I化合物的新型中間體和方法。
[0014] 輕度認(rèn)知功能障礙已經(jīng)定義為基于臨床表現(xiàn)和基于表現(xiàn)出經(jīng)時(shí)間輕度認(rèn)知功 能障礙到阿爾茨海默氏癡呆的患者的發(fā)展與阿爾茨海默氏病相關(guān)的癡呆的潛在前驅(qū)階 段（Morris 等人，ArcA Neurol., 58, 397-405 (2001) ; Petersen 等人，ArcA Neurol., 56, 303-308 (1999))。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)展成阿爾茨海默氏病" 包括減慢、阻止、或逆轉(zhuǎn)患者的輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)展成阿爾茨海默氏病。
[0015] 優(yōu)選化合物為：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中游離堿是特別優(yōu)選的。
[0016] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"治療"或"待治療"包括抑制、減慢、阻止、或逆轉(zhuǎn)現(xiàn)存的癥狀 或障礙的發(fā)展或嚴(yán)重度。
[0017] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"患者"是指人類。
[0018] 術(shù)語(yǔ)"Αβ肽產(chǎn)生的抑制"是指降低患者體內(nèi)Αβ肽的水平。
[0019] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"有效量"是指本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的量或劑 量，其在對(duì)患者單劑量或多劑量給藥之后在診斷或治療下提供患者需要的效果。
[0020] 可以容易地由主治診斷醫(yī)生作為本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)使用已知技術(shù)和通過(guò)觀察 在類似情況下獲得的結(jié)果確定有效量。在確定對(duì)患者的有效量中，主治診斷醫(yī)生考慮大量 因素，包括但不限于：患者類型；其大小、年齡、和一般健康狀況；涉及的特定疾病或障礙； 疾病或障礙的參與度或嚴(yán)重度；個(gè)體患者的響應(yīng)；給予的特定化合物；給藥模式；給予的制 品的生物利用度特征；選定的給藥方案；伴隨藥物的使用；和其他相關(guān)情況。
[0021] 本發(fā)明化合物通常在寬劑量范圍內(nèi)有效。例如，每天劑量通常落入約0. 01至約20 mg/kg體重的范圍內(nèi)。在一些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可以大于足夠的，而在 其他情況下較大劑量可能伴隨可接受的副作用，因此上述劑量范圍并非意在以任何方式限 制本發(fā)明范圍。
[0022] 本發(fā)明化合物優(yōu)選配制成通過(guò)使化合物可生物利用的任何途徑包括口服和腸胃 外途徑給藥的藥物組合物。最優(yōu)選地，此類組合物用于口服給藥。此類藥物組合物和用于 制備它們的方法是本領(lǐng)域中熟知的（參見(jiàn)例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy,編者，第 21 版，Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。
[0023] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解為本發(fā)明化合物能夠以如方案A中所述的互變異構(gòu) 形式存在。當(dāng)在本申請(qǐng)中提及本發(fā)明化合物的一種特定互變異構(gòu)體時(shí)，理解為包括互變異 構(gòu)形式和其全部混合物。
[0024] 方案 A
本發(fā)明的化合物或其鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的各種程序制備，它們中的一些在下文的 方案、制備例和實(shí)施例中示例。各所述途徑的具體合成步驟可以不同方式合并，或與來(lái)自不 同方案的步驟結(jié)合，以制備式I化合物或其鹽。以下方案中的各步驟的產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī) 方法包括萃取、蒸發(fā)、沉積、層析、過(guò)濾、研磨和結(jié)晶回收。
[0025] 為了清楚起見(jiàn)，在下文方案中未指明某些立體化學(xué)中心并且已經(jīng)除去某些取代基 并且并非意在以任何方式限制方案的教導(dǎo)。此外，可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在任何 方便的點(diǎn)在合成式I化合物中通過(guò)方法例如選擇性結(jié)晶技術(shù)或手性層析法分離或拆分單 個(gè)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、或非對(duì)映異構(gòu)體（參見(jiàn)例如J. Jacques等人， Racemates, and Resolutions', John Wiley and Sons, Inc. , 1981,矛口 E. L. Eliel 和 S. H. Wilen, " Stereochemistry of Organic Compounds"，Wiley-Interscience, 1994)。命名"異構(gòu)體1"和"異構(gòu)體2"是指分別從第一和第二手性層析洗脫的化合物，并且 如果在合成早期開(kāi)始手性層析，則將同樣的命名應(yīng)用于隨后的中間體和實(shí)施例。另外，在下 文的方案中所述的中間體含有多個(gè)氮保護(hù)基?？勺儽Ｗo(hù)基在每種情況下可以相同或不同， 取決于進(jìn)行的特定反應(yīng)條件和特定轉(zhuǎn)化。保護(hù)和脫保護(hù)條件是技術(shù)人員所熟知的并記載于 文獻(xiàn)中（參見(jiàn)例如 " Creese ' 6· Protective Groups in Organic Synthesis"，第 \ 版，Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007)。
[0026] 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解為本發(fā)明化合物包含含至少兩個(gè)手性中心的核心： 方案B
盡管本發(fā)明考慮全部單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體的混合物包括外 消旋體，但方案B中示例的具有在標(biāo)記1和2的碳原子處的絕對(duì)構(gòu)型的化合物為本發(fā)明的 優(yōu)選化合物。
[0027] 本文中使用的縮寫(xiě)根據(jù)WoWcAiazica Jcia, Vol. 17，No. 1，1984定義。其 他縮寫(xiě)定義如下："APP"是指淀粉樣前體蛋白；"B0C"是指叔丁氧基羰基；"CSF"是指腦 脊液；"DCC"是指1，3_二環(huán)己基碳二亞胺；"DIC"是指二異丙基碳二亞胺；"DMEM"是指 Dulbecco氏改性Eagle培養(yǎng)液；"DMS0"是指二甲亞砜；"EDCI"是指1-(3-二甲基氨基丙 基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽；"ee"是指對(duì)映體過(guò)量；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"Ex"是 指實(shí)施例；"F12"是指Ham氏F12介質(zhì)；"FBS"是指胎牛血清；"FRET"是指熒光能量共 振轉(zhuǎn)移；"HEK"是指人類胚腎；"HOAc"是指乙酸；"HOAt"是指1-羥基-7-偶氮苯并三 唑；"HOBt"是指1-羥基苯并三唑水合物；"HPLC'是指高效液相色譜；"hr是指一或幾 小時(shí)；"IC5。"是指產(chǎn)生試劑的可能的最大抑制響應(yīng)的50%的試劑濃度；"min"是指一或幾 分鐘；"MTBE"是指甲基叔丁基醚；"PDAPP"是指血小板衍生的淀粉樣前體蛋白；"Pr印" 是指制備型；"RFU"是指相對(duì)熒光單位；"Rt"是指保留時(shí)間；"RT"是指室溫；"SCX"是 指強(qiáng)陽(yáng)離子交換；"SFC"是指超臨界流體色譜法；和"THF"是指四氫呋喃。
[0028] 在下文方案中，除非另外指明，否則全部取代基如上文定義。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 通常容易地獲得試劑和起始原料?？梢酝ㄟ^(guò)類似于已知的結(jié)構(gòu)類似化合物的合成的有機(jī)和 雜環(huán)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和在下文的制備例和實(shí)施例中記載的程序包括任何新型程序制備其 他。
[0029] 方案 1
方案1描述肟（4)和（8)的形成。肟可以各自用于形成二環(huán)異噁唑（5)。如方案1步 驟1和步驟7所示，取代的芳基可以在合成的不同點(diǎn)插入。"PG"為發(fā)展成氨基的保護(hù)基，例 如氨基甲酸酯和烯丙基。此類基團(tuán)在本領(lǐng)域中是熟知和理解的。
[0030] 在2-步反應(yīng)中，可以使用無(wú)機(jī)堿例如碳酸鉀采用保護(hù)的烯丙基胺（2)烷基化（3， 步驟1)具有β氫（1)的酮，然后采用羥胺鹽酸鹽和有機(jī)堿例如吡啶在極性質(zhì)子溶劑例如 乙醇中處理以提供肟（4，步驟2)。然后，所述肟（4)可以通過(guò)幾種方法例如在非極性溶劑 例如甲苯或二甲苯中加熱肟（4)在3+2環(huán)化中轉(zhuǎn)化成二環(huán)異噁唑（5)以形成二環(huán)異噁唑 (5，步驟3)?；蛘?，可以從采用酸例如甲酸處理的縮二甲醇（6)起始以形成醛（7，步驟 4)而形成肟。在步驟5中，醛（7)然后可以采用羥胺鹽酸鹽和堿例如乙酸鈉三水合物轉(zhuǎn)化 成肟（8)。可以如步驟6中所示使用次氯酸鈉的水溶液從肟（8)形成二環(huán)異噁唑（9)。在 步驟7中，保護(hù)的二環(huán)異噁唑（9)然后與芳族有機(jī)鋰試劑或Grignard試劑反應(yīng)以提供保護(hù) 的二環(huán)異噁唑（5)。
[0031] 方案 2
方案2示例獲得保護(hù)的吡咯并噻嗪（12)的不同途徑。可以采用乙酸中的粉狀Zn或通 過(guò)雷尼鎳在極性溶劑例如乙醇中在加壓氫化條件下處理保護(hù)的二環(huán)異噁唑（5)以提供氨 基吡咯烷甲醇（13，步驟11)。然后，氨基吡咯烷甲醇（13)與苯甲?；惲蚯杷狨ピ跇O性 溶劑例如THF中反應(yīng)然后添加1，1-羰基二咪唑（CDI)以提供稠合保護(hù)的吡咯烷噻嗪（12， 步驟12)?；蛘?，二環(huán)異噁唑（5)的胺可以與苯甲?；惲蚯杷狨シ磻?yīng)以提供硫脲（10，步 驟8)，然后在步驟9中異噁唑環(huán)可以在乙酸中采用粉狀鋅開(kāi)環(huán)以提供羥基化合物（11)。然 后可以在極性非質(zhì)子溶劑例如THF或1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺/DCM中采用⑶I處理 該羥基化合物（11)以形成稠合保護(hù)啦略燒噻嗪（12，步驟10)。也可以從Mitsunobu反應(yīng) 例如使用三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)形成稠合吡咯烷噻嗪（12)。
[0032]方案 3
方案3描述吡咯并噻嗪（12)轉(zhuǎn)化成苯胺（14，步驟13)，其可以然后?；S后吡咯 烷的脫保護(hù)和雜芳化。噻嗪胺的脫保護(hù)導(dǎo)致形成式I化合物。
[0033] 在疊氮化物源例如疊氮化鈉存在下在合適的吡咯并噻嗪（12)上進(jìn)行疊氮基-脫 鹵化。此類疊氮基-脫鹵化反應(yīng)是本領(lǐng)域中熟知和合適的?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域熟知和記載的 氫化條件或通過(guò)本領(lǐng)域熟知的還原劑例如LiAlH4、NaBH4、PPh3進(jìn)行所得疊氮化物中間體還 原成苯胺（14，步驟13)。
[0034] 可以在本領(lǐng)域熟知的酸性條件下將BOC保護(hù)的吡咯烷脫保護(hù)（步驟14的步驟 1)。然后，可以在采用取代的芳族嘧啶的親核芳族取代（SNAr)中使用有機(jī)堿例如二異丙基 乙胺、三乙胺、或Ν，Ν，Ν，Ν'-四甲基胍將脫保護(hù)的吡咯烷雜芳化以提供化合物15 (步驟14 的步驟2)?？梢栽谂悸?lián)條件（步驟15的步驟1)下采用