專利名稱：用于生產(chǎn)固體劑型的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)固體劑型的工藝，該工藝包括以下步驟把至少一種聚合粘合劑和(如果需要的話)至少一種活性組分以及(如果需要的話)常規(guī)添加劑進(jìn)行混合以形成一種塑性混合物并成形。本發(fā)明特別涉及一種用于生產(chǎn)固體藥物劑型的工藝。
用于生產(chǎn)固體藥物劑型、特別是片劑的傳統(tǒng)工藝是分批進(jìn)行的并且包括多個(gè)步驟。因此，藥物顆粒是一種重要的中間產(chǎn)物。例如，在“Pharmazeutische Technologie”一書(作者為Bauer、Frmmig和Führer教授，Thieme Verlag,292頁下等)中公開了通過干燥顆粒法可以由熔化物制備藥物劑型。通過熔化和震動(dòng)固化作用、通過澆注和粉碎或通過在噴粉塔中制粒來生產(chǎn)固化的熔化物顆粒的可能性早已有記載。對于生產(chǎn)藥物來說，這些工藝中的一個(gè)難題是必須精確成形。通常會產(chǎn)生不規(guī)則的顆?；蛩槠?，使所得到的形狀完全不符合常規(guī)的藥物劑型，因而此顆粒在獨(dú)立作為藥物劑型方面價(jià)值很小。生產(chǎn)所需的固體藥物劑型要求使用進(jìn)一步的加工步驟、諸如在壓片機(jī)中的壓制步驟。這既耗時(shí)又昂貴。
在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)人們已經(jīng)熟知一種生產(chǎn)固體藥物劑型非常簡單的連續(xù)工藝，且這種工藝要求擠壓不含溶劑的含有活性組分的聚合粘合劑的熔化物，并且例如在一種帶有模塑輥的壓延機(jī)中將這種壓出物成形為所需的藥物劑型，參見EP-A-240904、EP-A-240906和EP-A-337256和EP-A-358105。以這種方式進(jìn)行特殊的成形步驟是有可能的。所用的聚合粘合劑是N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物或其與乙烯基乙酸酯的共聚物。
聚酰胺在醫(yī)藥技術(shù)和藥劑學(xué)中的應(yīng)用對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的。移植物、經(jīng)皮給藥的藥用物質(zhì)、透析膜和藥物包衣材料僅代表聚酰胺多方面應(yīng)用范圍的幾個(gè)實(shí)例。
例如，WO96/21427A1記載了在具有可控制釋放活性組分的液體藥物制劑中將聚酰胺用作生物降解、不溶于水、含聚酰胺的共聚物的可能性。這些聚合物含有溶解、分散或懸浮形式的活性組分。
在WO93/24154A1中描述了在固體藥物組合物中聚酰胺的應(yīng)用。這些組合物以熔紡聚合物為主，這些主要為無定形的聚合物是想確?？焖俣愣ǖ蒯尫呕钚越M分。
在DE-A-1766546中記載了用于生產(chǎn)藥丸和片劑的工藝。該工藝包括成形步驟，其中將載體物質(zhì)轉(zhuǎn)化成含有分散和/或溶解形式活性組分的熔化物，這種熔化物放入一對旋轉(zhuǎn)輥的槽樣空間內(nèi)，在這種輥的外表面上裝配有模槽以便容納包衣組合物并使輥冷卻以便使液體包衣組合物在模槽內(nèi)固化，且以這種方式獲得的醫(yī)藥產(chǎn)品放置在模槽內(nèi)。載體物質(zhì)也可以包括熱塑性物質(zhì)，諸如聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚苯乙烯、聚偏二氯乙烯、丙烯腈/丁二烯/苯乙烯或丙烯腈/苯乙烯。
在EP381445A2和EP381446A1中描述了能夠延緩釋放活性組分的含有聚酰胺的組合物。這些組合物包括牙用或口服治療的局部用組合物，其中在纖維素或疏水聚合物中包含有相應(yīng)的活性組分。
在DE4037518A1中描述了帶有磺基的聚合物作為用于生產(chǎn)特殊樹脂顆粒的合適成分，所述的樹脂顆粒具有很窄的大小分布且基本上為球形。可以將這類樹脂顆粒特別用于電照相的色調(diào)劑。該文獻(xiàn)中還順帶提及了作為用于醫(yī)藥產(chǎn)品的載體的用途。
然而，在許多情況中上述組合物的生產(chǎn)過程是很復(fù)雜的并由此耗時(shí)而昂貴，并且在多數(shù)情況中導(dǎo)致劑型具有快速釋放的特性。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于生產(chǎn)延緩釋放活性組分的固體劑型、特別是藥物劑型的簡易而低成本的工藝。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過經(jīng)擠壓熔化物和(而且)使用帶有磺基的聚酰胺作為粘合劑而生產(chǎn)藥物劑型可以達(dá)到這一目的。
本發(fā)明由此涉及一種用于生產(chǎn)固體劑型的工藝，該工藝通過以下步驟進(jìn)行把至少一種聚合粘合劑、至少一種活性組分(如果需要的話)和常規(guī)添加劑(如果需要的話)進(jìn)行混合以形成一種塑性混合物并成形，聚合粘合劑使用帶有磺基的聚酰胺。
這種新工藝使得以簡易而低成本方式生產(chǎn)固體劑型成為可能。帶有磺基的聚酰胺的有益特性不會受到轉(zhuǎn)化成塑態(tài)的消弱。此外，新工藝令人意外地是它能使劑型具有極為緩慢地釋放活性組分的特性(緩釋制劑)，而先前使用的聚酰胺使得劑型具有快速釋放活性組分的特性。這樣通過與快速釋放輔助劑的混合使得實(shí)現(xiàn)任何所需的釋放曲線成為可能。此外，由于玻璃化溫度較高，使得生產(chǎn)甚至在高溫下仍具有良好貯存穩(wěn)定性的固體、無粘著性劑型成為可能。
本文中的劑型指的是適合作藥物、植物治療組合物、人類和動(dòng)物食品和輸送香料和芳香油的所有劑型。例如，這些劑型不僅包括任意形狀的片劑、小丸、顆粒劑，而且包括較大的劑型，諸如立方體、塊狀(塊)或圓柱的形式，特別是可以將它們用作人類或動(dòng)物食品。
根據(jù)本發(fā)明得到的劑型一般包括a)0-90重量％、特別是0.1-60重量％(以劑型的總重為基準(zhǔn))的活性組分，b)10-100重量％、特別是40-99.9重量％的聚合粘合劑和c)添加劑(如果需要的話)。
如果將劑型用于人類或動(dòng)物食品的目的，那么該劑型中可以不含活性組分，即劑型可以包括達(dá)100％的聚合粘合劑。
本發(fā)明所用的聚合粘合劑是帶有磺基的聚酰胺。可以將磺基引入一種或多種所用的單體中以便構(gòu)建聚酰胺。此外，這些單體可以具有一個(gè)或多個(gè)磺基。一般來說，帶有磺基單體的摩爾比例至少為0.5mol％且優(yōu)選不大于50mol％。特別優(yōu)選5-35％mol％，尤其是10-30mol％。
帶有磺基的二羧酸特別適用于構(gòu)建本發(fā)明所用的聚酰胺。如果除這些帶有磺基的二羧酸外還使用其它的二羧酸，那么帶有磺基的二羧酸與其它二羧酸的摩爾比通常為1∶99-99∶1，優(yōu)選10∶90-70∶30且特別是20∶80-60∶40。
優(yōu)選使用的帶有磺基的聚酰胺選自
A1)0-90mol％的至少一種單氨基羧酸、其內(nèi)酰胺或單氨基羧酸/內(nèi)酰胺混合物，A2)5-50mol％的至少一種伯或仲二胺，A3)0.5-49.5mol％的至少一種帶有磺基的二羧酸且如果需要的話，A4)0.5-49.5mol％的至少一種其它的二羧酸，其中單體A3)和A4)的總摩爾比例基本上相當(dāng)于單體A2)的摩爾比例。
特別優(yōu)選使用獲自下列物質(zhì)的帶有磺基的聚酰胺A1)0-50mol％的至少一種單氨基羧酸、其內(nèi)酰胺或單氨基羧酸/內(nèi)酰胺混合物，A2)45-50mol％的至少一種伯或仲二胺，A3)5-35mol％的至少一種帶有磺基的二羧酸和(如果需要的話)，A4)15-45mol％的至少一種其它的二羧酸，其中單體A3)和A4)的總摩爾比例基本上相當(dāng)于單體A2)的摩爾比例。
特別優(yōu)選的帶有磺基的聚酰胺選自A1)0-45mol％的至少一種單氨基羧酸、其內(nèi)酰胺或單氨基羧酸/內(nèi)酰胺混合物，A2)47.5-50mol％的至少一種伯或仲二胺，A3)10-30mol％的至少一種帶有磺基的二羧酸和(如果需要的話)，A4)20-40mol％的至少一種其它的二羧酸，其中單體A3)和A4)的總摩爾比例基本上相當(dāng)于單體A2)的摩爾比例。
如果存在的話，成分A1的比例至少為0.5mol％。
有益的聚酰胺僅選自上述單體A2)、A3)和A4)。在這種情況中，單體A2)的摩爾比例為50mol％。單體A3)和A4)的摩爾比例在上述限度內(nèi)變化，總計(jì)同樣為50mol％。
如果將至少兩種不同的二胺用于制備新型聚合物，將是特別有利的。
合適的單體A1)是用于制備聚酰胺所公知的單氨基羧酸及其內(nèi)酰胺。優(yōu)選它們是C2-C12-單氨基羧酸，特別是通式為H2N-R1-COOH的單氨基羧酸，其中R1是直鏈或支鏈的飽和或不飽和的脂族、環(huán)脂族或芳香基。這類的基團(tuán)R1也可以被分別選自于羥基或C1-C4-烷氧基的基團(tuán)取代一次或多次。合適的單氨基羧酸和內(nèi)酰胺的實(shí)例是ω-氨基十一烷酸、吡咯烷酮、ε-己內(nèi)酰胺、月桂內(nèi)酰胺、辛內(nèi)酰胺或庚內(nèi)酰胺。
合適的單體A2)的實(shí)例是C2-C18的伯二胺，特別是那些通式為H2N-R2-NH2的化合物，其中R2是帶有2-18，優(yōu)選帶有2-14且特別是帶有5-11個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和和不飽和的脂族基，它可以被分別選自于羥基或C1-C4-烷氧基的基團(tuán)取代一次或多次；帶有5-8個(gè)碳原子且優(yōu)選帶有6個(gè)碳原子的飽和或不飽和環(huán)脂族基，它可以被分別選自于羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、多個(gè)且特別是兩個(gè)相互連接并且屬于上述所確定類型的環(huán)脂族基的基團(tuán)取代一次或多次；帶有6-18個(gè)，優(yōu)選帶有6-12個(gè)碳原子的芳香基且特別是苯基，它可以被分別選自于羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、多個(gè)且特別是兩個(gè)相互連接并且屬于上述所確定類型的芳香基的基團(tuán)取代一次或多次。優(yōu)選的是脂族和環(huán)脂族基。
相互連接的環(huán)脂族基或芳香基通過一個(gè)鍵或一個(gè)二價(jià)基相互連接，對于二價(jià)基來說可能是(特別是)C1-C4-亞烷基，諸如亞甲基、1,1-、1,2-亞乙基、1,1-、1,2-、1,3-和2,2-丙烯基、-O-、-S-、-SO2-、C(O)和上述所確定類型的被-O-、-S-、-SO2-或C(O)截?cái)嗟膩喭榛?br> 優(yōu)選的脂族基是亞烷基或可以被-O-、-S-、-SO2-或C(O)截?cái)嘁淮位蚨啻蔚膩喭榛?br> 優(yōu)選的環(huán)脂族基是可以被-O-、-S-、-SO2-或C(O)截?cái)嘁淮位蚨啻蔚沫h(huán)烷基或環(huán)鏈烯基。
合適的伯二胺的實(shí)例是亞烷基二胺或環(huán)烷基二胺，諸如1,2-乙二胺、1,5-戊二胺、二(4-氨基環(huán)己基)甲烷、2,2-二(4-氨基環(huán)己基)丙烷、二(3-甲基-4-氨基環(huán)己基)甲烷或優(yōu)選六亞甲基二胺。另外合適的是2,2,4-三甲基-六亞甲基二胺、2-丁基-2-乙基-1,5-戊二胺、2-甲基戊二甲胺或4,7-二噁癸烷-1,10-二胺。
仲二胺作為單體A2)也是合適的，例如，那些來源于通過由一個(gè)合適的取代基如C1-C3-烷基取代至少一個(gè)胺上的氫的上述類型伯二胺的化合物。
優(yōu)選的仲二胺是下列通式的環(huán)二胺
其中相互獨(dú)立的R2’和R2”可以具有上述對R2所述的含義。這類二胺的實(shí)例是哌嗪。
帶有磺基的合適單體A3)是那些其中磺基為鹽形式的化合物，例如諸如鋰、鈉或鉀這樣的堿金屬鹽或任選被1-4個(gè)脂族基或芳香基取代的銨基。帶有磺基的合適單體是C4-C20-的磺酸鹽且優(yōu)選C4-C12-二羧酸。特別合適的二羧酸是那些通式為HOOC-R3-COOH的化合物，其中R3可以具有上述R2的含義。
優(yōu)選R3是一個(gè)芳香基。它包括苯基、萘基或二苯基且兩個(gè)苯基通過一個(gè)二價(jià)基相互連接。這類二價(jià)基的實(shí)例如上所述。
磺基可以直接或通過一個(gè)C1-C4亞烷基橋與R3連接。帶有磺基的脂族二羧酸的一個(gè)實(shí)例是磺基琥珀酸。帶有磺基的合適的芳香二羧酸例如基于苯二甲酸、間苯二酸、對苯二酸、1,4-和2,6-萘二甲酸、3,3’-和4,4’-聯(lián)苯二羧酸、3,3’-和4,4’-二苯甲烷二羧酸或2-苯氧基對苯二酸者。一般來說，芳香二羧酸帶有一個(gè)或兩個(gè)磺基。它們可以通過羧基直接、例如作為5-磺基間苯二酸的形式或通過一個(gè)二價(jià)橋、例如作為5-磺基丙氧基間苯二酸的形式與未被取代的任意位置連接。特別優(yōu)選的是5-磺基間苯二酸的鹽，尤其是鈉鹽。
合適的和優(yōu)選的單體A4)是C2-C16-二羧酸且特別是通式為HOOC-R4-COOH的二羧酸。除R4不帶有磺基以外，基團(tuán)R3的定義原則上適用于基團(tuán)R4。脂族二羧酸的實(shí)例是壬二酸、十四雙酸或優(yōu)選己二酸或癸二酸。合適的芳香二羧酸的實(shí)例是間苯二酸或?qū)Ρ蕉?，它們可以被取代，諸如3-叔丁基間苯二酸，還有3,3’-或4,4’-聯(lián)苯二羧酸、3,3’-或4,4’-二苯甲烷二羧酸、二(3-或4-羧苯基)砜、1,4-或2,6-萘二甲酸或2-苯氧基對苯二酸。
對于所有的單體基團(tuán)來說，當(dāng)然也可以使用特殊單體的混合物。
實(shí)際上可以按照一種公知的方式制備帶有磺基的聚酰胺。
可提及的優(yōu)選制備方式是批量生產(chǎn)工藝(不連續(xù)的制備方式)。該工藝要求在一種壓熱器中0.5-3小時(shí)的過程里將單體水溶液加熱至240-300％的溫度范圍，在此期間使壓力達(dá)到10-50巴、特別是15-30巴并通過釋放過量蒸汽而將壓力保持恒定達(dá)4小時(shí)。然后在0.5-3小時(shí)內(nèi)在恒定的溫度下使壓熱器減壓至大氣壓。接著從壓熱器中取出聚合物熔化物，將它們用空氣或氮?dú)饫鋮s，隨后制粒。
按照這種方式獲得的共聚多酰胺通常具有的粘度值為25-110ml/g，優(yōu)選30-80ml/g，以測定溶于濃度為96％硫酸的0.5重量％的溶液為準(zhǔn)。
共聚物一般具有的K值至少為7，優(yōu)選為10-250。聚合物可以具有的K值達(dá)300。用H.Fikentscher法(Cellulosechemie，第13卷，58-64和71-74(1932))在25℃、濃度為0.1％-5％的水溶液或有機(jī)溶劑中來測定K值，這取決于K值的范圍。
除上述聚合粘合劑外，以粘合劑的總重為基準(zhǔn)，還能夠使用特別是達(dá)30重量％的其它粘合劑，諸如聚合物、共聚物、纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物。合適的實(shí)例是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)與乙烯基酯的共聚物、特別是乙烯基乙酸酯；乙烯基乙酸酯與巴豆酸的共聚物；部分水解的聚乙酸乙烯酯；聚乙烯醇；聚乙烯甲酰胺；部分或完全水解的聚乙烯甲酰胺；聚(丙烯酸羥烷基酯)；聚(異丁烯酸羥烷基酯)；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit類)；異丁烯酸甲酯與丙烯酸的共聚物；聚丙烯酰胺；聚乙二醇；纖維素酯；纖維素醚、特別是甲基纖維素和乙基纖維素；羥烷基纖維素、特別是羥丙基纖維素；羥烷基烷基纖維素、特別是羥丙基乙基纖維素；鄰苯二甲酸纖維素、特別是乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；以及甘露聚糖、特別是半乳甘露聚糖。在它們中，特別優(yōu)選的是聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮與乙烯基酯的共聚物、聚(丙烯酸羥烷基酯)、聚(異丁烯酸羥烷基酯)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、烷基纖維素和羥烷基纖維素。
在50-180℃，優(yōu)選60-130℃的范圍內(nèi)，聚合粘合劑必須在所有成分的完整混合物中軟化或熔化。由此，該混合物的玻璃化溫度必須低于180℃，優(yōu)選低于130℃。如果必要的話，用常規(guī)的藥理學(xué)上可接受的增塑輔助劑來降低溫度。增塑劑的量不超過粘合劑與增塑劑總重的30％以便形成不表現(xiàn)出冷流的可穩(wěn)定貯存的藥物劑型。然而，優(yōu)選該混合物不含有增塑劑。
這類增塑劑的實(shí)例是長鏈醇；乙二醇；丙二醇；丙三醇；三甲氧基丙烷；三甘醇；丁二醇；戊醇、諸如季戊四醇；己醇；聚乙二醇；聚丙二醇；聚乙二醇/丙二醇；硅氧烷；芳香羧酸酯(例如，鄰苯二甲酸二烴酯、偏苯三酸酯、苯甲酸酯、對苯二酸酯)或脂族二羧酸酯(例如，己二酸二烴酯、癸二酸酯、壬二酸酯、檸檬酸和酒石酸酯)；脂肪酸酯，諸如甘油一、二或三乙酸酯或二乙基磺基琥珀酸鈉。增塑劑的濃度一般為混合物總重的0.5-15％，優(yōu)選0.5-5％。
總量可達(dá)100％聚合物重量的常規(guī)藥物輔助劑是例如補(bǔ)充劑和填充劑，諸如硅酸鹽或硅藻土；氧化鎂；氧化鋁；二氧化鈦；硬脂酸或其鹽、例如鎂或鈣鹽；甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；滑石；蔗糖；乳糖；谷類或玉米淀粉；馬鈴薯粉；聚乙烯醇，濃度為混合物總重的0.02-50％，優(yōu)選0.20-20％。
潤滑劑，諸如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、滑石和硅氧烷，其濃度為混合物總重的0.1-5％，優(yōu)選0.1-3％。
流動(dòng)劑，諸如動(dòng)物或植物油脂、特別是它們的氫化形式和在室溫下為固體的那些物質(zhì)。這些油脂優(yōu)選具有50℃或50℃以上的熔點(diǎn)。優(yōu)選的是C12、C14、C16和C18脂肪酸的甘油三酯。也能夠使用諸如巴西棕櫚蠟這樣的蠟。有利的是將這些油脂和蠟單獨(dú)或與單和/或二脂酰甘油酯或磷脂、特別是卵磷脂一起混合。單和二脂酰甘油酯優(yōu)選來源于上述脂肪酸類。油脂、蠟、單、二脂酰甘油酯和/或卵磷脂的總量為每層組合物總重的0.1-30％，優(yōu)選0.1-5％。
染料，諸如偶氮染料、有機(jī)或無機(jī)色素或天然來源的染料，對于無機(jī)色素來說，濃度為混合物總重的0.001-10％較好，優(yōu)選0.5-3％。
穩(wěn)定劑，諸如抗氧化劑、抗光劑、氫過氧化物破壞劑、自由基清除劑、抗微生物侵襲穩(wěn)定劑。
還能夠加入潤濕劑、防腐劑、崩解劑、吸附劑、隔離劑、分散添加劑、推進(jìn)劑和消泡劑(參照，例如H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie,Thieme-Verlag,Stuttgart1978)。
用于本發(fā)明目的的輔助劑包括用于生產(chǎn)活性組分固體溶液的物質(zhì)。這些輔助劑的實(shí)例是季戊四醇和四乙酸季戊四醇酯、諸如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷及其嵌段共聚物(泊洛沙姆)這樣的聚合物、諸如卵磷脂這樣的磷脂、乙烯基吡咯烷酮的均-和共聚物、諸如硬脂酸-40-聚氧乙烯這樣的表面活性劑、檸檬酸、琥珀酸、膽汁酸、甾醇以及如(例如)J.L.Ford,Pharm.Acta Helv.61(1986)69-88中所列的其它物質(zhì)。
所加入的輔助劑也可以是堿和酸來控制活性組分的溶解度(參見，例如，K.Thoma等，Pharm.Ind.51(1989)98-101)。
輔助劑適應(yīng)性的唯一的先決條件是足夠的熱穩(wěn)定性。
用于本發(fā)明的活性組分指的是所有具有生理作用的物質(zhì)，條件是它們不會在加工條件下分解。它們特別是藥物活性組分(用于人類和動(dòng)物)、用于植物治療的活性組分、殺蟲劑、人類和動(dòng)物食品的活性組分、香料和芳香油。每劑量單位的活性組分的量和濃度可以在很寬的限度內(nèi)變化，這取決于活性和釋放速率。唯一的條件是它們足以達(dá)到所需的作用。因此，活性組分的濃度可以在0.1-95重量％，優(yōu)選20-80重量％、特別是30-70重量％的范圍。也能夠使用活性組分的混合物。用于本發(fā)明目的的活性組分還包括維生素和礦物質(zhì)。維生素包括A族、B族維生素(除B1、B2、B6和B12以及煙酸和煙酰胺外，還包括具有B族維生素特性的化合物，諸如腺嘌呤、膽堿、泛酸、生物素、腺苷酸、葉酸、乳清酸、潘氨酸、肉堿、對氨基苯甲酸、肌醇和硫辛酸)、以及維生素C、D族、E族、F族、H族、I族和J族、K族和P族的維生素。用于本發(fā)明目的的活性組分還包括治療用肽。植物治療劑包括、例如乙烯菌核利、環(huán)氧唑(epoxiconazole)和喹草酸。
例如，新工藝適用于加工下列活性組分醋丁洛爾、乙酰半胱氨酸、乙酰水楊酸、阿昔洛韋、阿普唑侖、阿法骨化醇、尿囊素、別嘌醇、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、甘氨酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨芐西林、抗壞血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、阿替洛爾、倍氯米松、芐絲肼、苯扎氫氯化銨、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、苯札貝特、生物素、比哌立登、比索洛爾、溴西泮、溴己新、溴隱亭、布地縮松、丁苯羥酸、甲氧吡丁苯、丁螺環(huán)酮、咖啡因、樟腦、卡托普利、卡馬西平、卡比多巴、卡鉑、頭孢克羅(cefachlor)、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢曲松、頭孢氨呋肟、司立吉林、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、膽堿、環(huán)孢菌素、西司他丁、西咪替丁、環(huán)丙沙星、西沙比利、順鉑、甲紅霉素、克拉維酸、氯丙咪嗪、氯硝西泮、可樂定、克霉唑、可待因、消膽胺、色甘酸、維生素B12、環(huán)丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬(dextropropoxiphene)、地西泮、雙氯芬酸鈉、地高辛、二氫可待因、雙氫麥角胺、二氫麥角堿、硫氮酮、苯海拉明、雙嘧達(dá)莫、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、多西環(huán)素、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、維生素D2、麥角胺、紅霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊甙、藍(lán)桉、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、非諾特羅、芬太尼、黃素單核苷酸、氟康唑、氟桂嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、呋塞米、加羅帕米、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏、格列本脲、格列吡嗪、氯氮平、光果甘草、灰黃霉素、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氟哌啶醇、肝素、玻璃糖醛酸、氫氯噻嗪、氫可因酮、氫化可的松、二氫嗎啡酮、異丙托氫氧化胺、布洛芬、亞胺培南、吲哚美辛、碘海醇、碘必樂、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、異維甲酸、酮替芬、酮康唑、酮基布洛芬、酮咯酸、柳胺芐心定、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左旋谷酰胺、左炔諾酮、左甲狀腺素、利多卡因、脂酶、丙咪嗪、賴諾普利、洛哌丁胺、勞拉西泮、洛伐他丁、甲羥孕酮、薄荷腦、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲潑尼龍、甲氧氯普胺、美多洛爾、咪康唑、咪達(dá)唑侖、二甲胺四環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、嗎啡、多種維生素混合物或組合物以及礦物鹽、N-甲麻黃堿、萘呋胺酯、萘普生、新霉素、硝苯乙吡啶、瑟米恩、煙酰胺、煙堿、煙酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼唑替丁、炔諾酮、諾氟沙星、炔諾孕酮、去甲替林、制霉素、氧氟沙星、奧美拉唑、奧丹西隆、胰酶、泛醇、泛酸、對乙酰氨基酚、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可堿、苯氧甲基青霉素、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、炎痛喜康、多粘菌素B、聚乙烯碘酮、帕伐他丁、普拉西泮、哌唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、溴隱亭、普羅帕酮、普萘洛爾、羥丙茶堿、假麻黃堿、維生素B6、奎尼丁、雷米普利、糠硝烯二酸、利血平、維生素A、維生素B2、利福平、維生素P、糖精、沙丁胺醇、沙卡托寧、水楊酸、西伐司丁、索馬托品、索他洛爾、螺內(nèi)酯、硫糖鋁、舒巴克坦、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、他莫昔芬、呋氟脲嘧啶、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、丁苯哌丁醇、四環(huán)素、茶堿、維生素B1、噻氯匹定、噻嗎洛爾、氨甲環(huán)酸、維A酸、曲安奈德、氨苯喋啶、甲氧芐啶、曲克蘆丁、尿嘧啶、丙戊酸、去甲萬古霉素、維拉帕米、維生素E、亞葉酸、疊氮胸苷。
優(yōu)選的活性組分是布洛芬(作為外消旋物、對映體或濃縮對映體)、酮基布洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、維拉帕米、對乙酰氨基酚、硝苯地平或卡托普利。
為了生產(chǎn)固體劑型，制備各成分的塑性混合物(熔化物)，然后將該混合物成形。有許多混合各成分和使熔化物成形的方式。在熔化物形成之前、過程中和/或之后可以進(jìn)行混合步驟。例如，首先可以將各成分混合且然后將各成分熔化，或者同時(shí)將各成分混合和熔化。然后將塑性混合物勻化以便充分分散活性組分。
然而，已經(jīng)證實(shí)尤其是當(dāng)使用敏感性活性組分時(shí)，優(yōu)選首先將聚合粘合劑熔化并且如果需要的話、使用一種常規(guī)的藥物添加劑制備一種預(yù)混合物，然后在很短的滯留時(shí)間內(nèi)在強(qiáng)度混合器中的塑性相中混合敏感性活性組分(勻化)。為了這一目的，可以使用活性組分的固體劑型或溶液或分散液。
生產(chǎn)工藝中一般是這樣使用這些成分的。然而，也可以使用它們的液體劑型，即，例如溶液、懸浮液或分散液。
用于成分液體劑型的合適溶劑主要是水或與水易混溶的有機(jī)溶劑或其與水的混合物。然而，也能夠使用與水不相混溶或與水易混溶的有機(jī)溶劑。與水易混溶的合適溶劑是(特別是)C1-C4-鏈烷醇，諸如乙醇、異丙醇或正丙醇；多元醇，諸如乙二醇、丙三醇和聚乙二醇。與水不相混溶的合適溶劑是烷烴，諸如戊烷或己烷；酯、諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯；氯化烴、諸如二氯甲烷；以及芳香烴、諸如甲苯和二甲苯。另一種可以使用的溶劑是液態(tài)CO2。
在各種情況中所用的溶劑取決于所溶解的成分及其特性。例如，經(jīng)常使用一般溶于水的鹽的藥物活性組分。由此，可以將水溶性活性組分用作粘合劑水溶液或優(yōu)選將它們?nèi)芙庠谡澈蟿┑乃芤夯蚍稚Ⅲw中。如果所用的液體劑型以有機(jī)溶劑為主，那么相應(yīng)的情況適用于可溶于所述溶劑之一的活性組分。
盡管要求和/或需要添加合適的輔助劑、諸如乳化劑，但是如果需要的話，能夠通過在上述溶劑中溶解、懸浮或分散來取代熔化。然后一般將溶劑除去以便在一種合適的設(shè)備、例如一種擠壓機(jī)中形成熔化物。下文中的術(shù)語混合過程包括這一步驟。
熔化和/或混合過程在一種通常用于這一目的的設(shè)備中進(jìn)行。特別合適的設(shè)備是如果需要的話可加熱并帶有攪拌機(jī)的擠壓機(jī)或容器、例如捏和機(jī)(象那些下述類型的設(shè)備)。
特別合適的混合設(shè)備是一種用于在塑料技術(shù)中進(jìn)行混合的設(shè)備。例如，在“Mischen Beim Herstellen und Verarbeiten vonKunstsoffen”,H.Pahl,VDI-Verlag,1986中描述了合適的設(shè)備。特別合適的混合設(shè)備是擠壓機(jī)和動(dòng)態(tài)和靜態(tài)混合器；以及攪拌容器；帶有剝離器機(jī)械裝置的單軸攪拌器、尤其是調(diào)漿機(jī)；多軸攪拌器、尤其是PDSM混合器；固體混合器和(優(yōu)選)混合器/捏和機(jī)反應(yīng)器(例如，由List提供的ORP、CRP、AP、DTB；或由Krauss-Maffei提供的Reactotherm；或由Buss提供的Ko-Kneter)；槽式混合器和密閉式混合機(jī)或轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)(例如，由IKA提供的Dispax)。
就敏感性活性組分來說，優(yōu)選首先在擠壓機(jī)中熔化聚合粘合劑，然后在混合器/捏和機(jī)反應(yīng)器中混合活性組分。另一方面，對于極少量敏感性活性組分來說，可以用轉(zhuǎn)子/定子系統(tǒng)來劇烈分散活性組分。
可以按照常規(guī)的方式連續(xù)或分批向混合設(shè)備中裝料，這取決于它的設(shè)計(jì)。例如，通過一種定量供給裝置可以使粉狀成分自由進(jìn)料?？梢允顾苄越M合物直接從擠壓機(jī)或通過一種齒輪泵進(jìn)料，如果粘性和壓力過高，那么使用這些裝置是特別有利的。在一種合適的泵裝置中可以計(jì)量液體介質(zhì)。
通過混合和/或熔化粘合劑、活性組分和(如果需要的話)添加劑而獲得的混合物從糊狀達(dá)到粘狀(塑性)或流體且由此成為可擠壓的物質(zhì)。該混合物的玻璃化溫度低于混合物中所含所有成分的分解溫度。粘合劑應(yīng)優(yōu)選在生理介質(zhì)中是可溶的或可膨脹的。
本工藝中的混合和熔化步驟可以在相同設(shè)備或兩種或多種獨(dú)立操作的設(shè)備中進(jìn)行。在上述常規(guī)的混合設(shè)備之一中可以制備預(yù)混合物。然后，例如可以使這類預(yù)混合物直接進(jìn)料到擠壓機(jī)且隨后進(jìn)行擠壓，如果需要的話可添加其它成分。
在新工藝中能夠使用如單螺桿擠壓機(jī)、固定螺桿擠壓機(jī)、否則就使用多螺桿擠壓機(jī)、尤其是雙螺桿擠壓機(jī)這樣的擠壓機(jī)進(jìn)行旋轉(zhuǎn)或反向旋轉(zhuǎn)，且如果需要的話，給這些設(shè)備裝配捏和盤。如果在擠壓過程中必須蒸發(fā)溶劑，那么一般在擠壓機(jī)中裝配蒸發(fā)部件。特別優(yōu)選的擠壓機(jī)是是那些來自Werner和Pfleiderer的ZKS系列設(shè)備。
根據(jù)本發(fā)明，通過共擠壓還能夠生產(chǎn)多層藥物劑型，其中將上述多種成分混合物與擠壓塑模一起進(jìn)料以便產(chǎn)生多層藥物劑型所需的層狀結(jié)構(gòu)。對于不同的層狀結(jié)構(gòu)來說，優(yōu)選使用不同的粘合劑。
多層藥物劑型優(yōu)選包括兩層或三層。它們可以是開放式的或封閉式的，特別是開放式或封閉式的多層片劑。
至少一層含有至少一種藥物活性組分。也能夠使另一種活性組分包含在另一層中。這對于加工兩種不能相互共存的活性組分或控制活性組分的釋放特性來說是有利的。
通過把各個(gè)擠壓機(jī)或其它裝置中的混合物注入常用共擠壓塑模并進(jìn)行擠壓的共同擠壓來完成成形步驟。共擠壓塑模的形狀取決于所需的藥物劑型。合適的塑模實(shí)例是平坦的孔板、稱作縫模以及帶有環(huán)形孔板的塑模。塑模的設(shè)計(jì)取決于所用的聚合粘合劑和所需的藥物劑型。
優(yōu)選所得的混合物不含溶劑，即它既不含水又不含有機(jī)溶劑。
通常將塑性混合物進(jìn)行最終的成形。這可導(dǎo)致許多取決于塑模和成形方式的形狀。例如，如果使用一種擠壓機(jī)，那么可以使擠壓物在帶與輥之間、在兩帶與兩輥之間成形(如EP-A-358105中所述)或通過在一種帶有兩個(gè)模塑輥的壓延機(jī)中進(jìn)行壓延而成形(例如，參見EP-A-240904)。其它形狀可以通過擠壓并熱或冷切擠壓物而獲得，例如小顆粒和均勻形狀的小丸。熱切制丸通常產(chǎn)生直徑為1-10mm的透鏡狀劑型(片劑)，而冷切制丸一般產(chǎn)生高與直徑比為1-10且直徑為0.5-10mm的圓柱形產(chǎn)品。所以不僅能夠產(chǎn)生多層、而且在應(yīng)用共擠壓時(shí)能夠產(chǎn)生開放式或封閉式多層藥物劑型，例如橢圓形片劑、包衣片劑、錠劑和小丸?？梢园凑找环N常規(guī)方式將所得顆粒研成粉并壓成片劑。使用Rotoform-Sandvik工藝可以生產(chǎn)微錠劑。使用常規(guī)方法在隨后的工藝步驟中用包衣材料對這些劑型進(jìn)行包衣和/或?yàn)檫@些劑型提供包衣材料。薄膜包衣的合適材料的實(shí)例是諸如Eudragit類這樣的聚丙烯酸酯；諸如羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯這樣的纖維素酯；以及諸如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素這樣的纖維素醚。
在特殊情況中可以形成固體溶液。術(shù)語固體溶液為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，例如從本文開始所引用的文獻(xiàn)中得知。在溶于聚合物的活性組分的固體溶液中，活性組分為聚合物中的分子分散體形式。
下面的實(shí)施例用來解釋本新型工藝而不是用來對它限定。
實(shí)施例1
在下文所示的條件下，將來自16.67mol％的5-磺基間苯二酸鈉、16.67mol％的間苯二酸、33.33mol％的六亞甲基二胺和33.33mol％的ε-己內(nèi)酰胺(K值21.0；在二甲基甲酰胺中的濃度為1％；Mn(端基分析)6000-7000；Tg=149℃)的520g聚酰胺與480g鹽酸維拉帕米進(jìn)行擠壓并使用EP-A-240904中所述的工藝將它們壓延成500mg的橢圓形片劑。
階段1:94℃階段2:150℃階段3:123℃階段4:100℃階段5:81℃染色79℃8小時(shí)后釋放的量為10％[USP攪槽法(pH可變)]。
權(quán)利要求
1．一種用于生產(chǎn)固體劑型的工藝，它包括以下步驟將至少一種聚合粘合劑、至少一種活性組分(如果需要的話)和常規(guī)添加劑(如果需要的話)進(jìn)行混合以形成一種塑性混合物并成形，聚合粘合劑使用帶有磺基的聚酰胺。
2．一種如權(quán)利要求1所要求的工藝，其中帶有磺基的聚酰胺選自A1)0-90mol％，優(yōu)選0-50mol％，特別優(yōu)選0-45mol％的至少一種單氨基羧酸、其內(nèi)酰胺或單氨基羧酸/內(nèi)酰胺混合物，A2)5-50mol％，優(yōu)選45-50mol％，特別優(yōu)選47.5-50mol％的至少一種伯或仲二胺，A3)0.5-49.5mol％，優(yōu)選5-35mol％，特別優(yōu)選10-30mol％的至少一種帶有磺基的二羧酸和(如果需要的話)A4)0.5-49.5mol％，優(yōu)選15-45mol％，特別優(yōu)選20-40mol％的至少一種其它的二羧酸，其中單體A3)和A4)的總摩爾比例基本上相當(dāng)于單體A2)的摩爾比例。
3．一種如權(quán)利要求1或2所要求的工藝，其中單體A2)包括至少兩種不同的二胺。
4．一種如上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)中所要求的工藝，其中帶有磺基的二羧酸是5-磺基間苯二酸的鈉鹽。
5．一種如上述權(quán)利要求任意一項(xiàng)中所要求的工藝，其中通過在一種擠壓機(jī)中混合和/或熔化各成分來形成塑性混合物。
6．一種如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)中所要求的用于生產(chǎn)含有藥物活性組分的劑型工藝。
7．一種如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)中所要求的用于生產(chǎn)植物治療組合物的工藝。
8．一種如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)中所要求的用于生產(chǎn)動(dòng)物食品添加劑和補(bǔ)充劑的工藝。
9．一種如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)中所要求的用于生產(chǎn)人類食品添加劑的工藝。
10．一種通過如權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)中所要求的工藝所獲得的固體劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)固體劑型的工藝。它包括以下步驟:將至少一種聚合粘合劑、至少一種活性組分(如果需要的話)和常規(guī)添加劑(如果需要的話)進(jìn)行混合以形成一種塑性混合物,聚合粘合劑使用帶有磺基的聚酰胺。
文檔編號A23K1/16GK1230437SQ9910107
公開日1999年10月6日 申請日期1999年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月13日
發(fā)明者S·科特雷, W·穆勒, A·桑納, G·伯恩特爾 申請人:Basf公司