乙型肝炎病毒共價(jià)閉合環(huán)狀dna形成的抑制劑及其使用方法
【專利說明】乙型肝炎病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA形成的抑制劑及其使用方 法
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年2月29日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/605, 059和2012年2 月29日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/605, 071的權(quán)益，所述美國臨時(shí)申請以引用的方式整體 并入本文。
[0003] 聯(lián)邦資助研宄的聲明
[0004] 根據(jù)由國家衛(wèi)生研宄所授予的授權(quán)號R56AI066024和R01AI094474的規(guī)定，美國 政府對本發(fā)明具有已付費(fèi)的許可和在限制的情況下要求專利權(quán)人在合理的條件下許可其 它人的權(quán)利。 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明描述了用作乙型肝炎病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA形成的抑制劑、用于治療乙型 肝炎和相關(guān)病狀的化合物和方法。本發(fā)明進(jìn)一步描述了一種用于治療涉及共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA形成的疾病的新型化學(xué)型（chemotype)。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 據(jù)估計(jì)全世界有20億人感染乙型肝炎病毒（HBV)。雖然大多數(shù)成年期感染是短 暫的，但是大約5%-10%受感染的成年人和超過90%受感染的嬰兒不能引發(fā)足夠的免疫 應(yīng)答來清除病毒，并且發(fā)展為長期慢性感染（Liang，T.J.2009。McMah 〇n，B.J.2005。）。 慢性乙型肝炎是目前在全世界影響大約3. 5億個(gè)體的相當(dāng)大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。這些患 者的肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC)和其它嚴(yán)重臨床后遺癥的危險(xiǎn)升高（Block，T.M.，H. Guo和 J. T. Guo. 2007。Liang, T.J. 2009。）。因此，全球衛(wèi)生優(yōu)選治愈慢性HBV感染并且防止其可 怕的后果。
[0008] HBV是屬于嗜肝DNA病毒科的非致細(xì)胞病變的肝臟向性DNA病毒。當(dāng)感染時(shí)，病毒 基因組的松環(huán)（rc)DNA輸送至細(xì)胞核中并且轉(zhuǎn)化為游離型共價(jià)閉合環(huán)狀（ccc)DNA，其用作 所有病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄模板。在轉(zhuǎn)錄和核輸出之后，細(xì)胞質(zhì)病毒前基因組（pg) RNA被HBV聚 合酶和衣殼蛋白組裝以形成核殼，在其內(nèi)部聚合酶催化的逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生負(fù)鏈DNA，隨后所述負(fù) 鏈DNA拷貝至正鏈DNA中以形成后代rcDNA基因組。新合成的成熟核殼將被病毒包膜蛋白 包裝并且呈病毒顆粒溢出或通過細(xì)胞內(nèi)cccDNA擴(kuò)大途徑穿梭至細(xì)胞核以擴(kuò)大cccDNA儲藏 (Block, T. Μ.，H. Guo 和 J. T. Guo. 2007。Nassal，M. 2008。Seeger，C.和 W. S. Mason. 2000。）〇
[0009] cccDNA是HBV生命周期的重要組分，并且負(fù)責(zé)建立感染和病毒持久性。目前， rcDNA轉(zhuǎn)化為cccDNA的詳細(xì)分子機(jī)理仍了解很少?？紤]這兩種病毒DNA分子的亞細(xì)胞定位 和獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，錯(cuò)綜復(fù)雜的轉(zhuǎn)變和生物化學(xué)反應(yīng)應(yīng)該在cccDNA形成過程中發(fā)生。第一，細(xì) 胞質(zhì)衣殼rcDNA需要經(jīng)由核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白依賴型識別衣殼蛋白上的核定位信號（NLS)而輸送至 細(xì)胞核中（Kann, M.，A. Schmitz 和 B. Rabe. 2007。Rabe, B.，A. Vlachou, N. Pante, A. Helenius 和M. Kann. 2003。）。第二，由于rcDNA的獨(dú)特末端特征要求若干反應(yīng)，這些反應(yīng)包括但可以 不按連續(xù)順序：1)完成病毒正鏈DNA合成；2)去除正鏈DNA的5'末端上的5' -加帽RNA 引物；3)去除共價(jià)附接至負(fù)鏈DNA的5'末端的病毒聚合酶；4)去除負(fù)鏈DNA上的末端冗余 的一個(gè)拷貝（Sohn，J. A.，S. Litwin 和 C. Seeger. 2009。）；5)連接兩條鏈以產(chǎn)生 cccDNA。最 近，鑒定出不具有共價(jià)鍵合病毒聚合酶的不含蛋白質(zhì)的rcDNA形式，其命名為脫蛋白質(zhì)的 rcDNA(DP-rcDNA)并且如果不是唯一的，被證明作為用于cccDNA形成的功能性前體中間體 (Gao, W.和 J. Hu. 2007。Guo, H.，D. Jiang, T. Zhou, A. Cuconati，T. M. Block和 J. T. Guo. 2007。 Guo, Η·，R. Mao, Τ· Μ· Block 和 J. Τ· Guo. 2010。）。因此，這種 DP-rcDNA 種類為 cccDNA 介入 提供潛在的抗病毒靶。
[0010] 迄今為止，尚不能明確治愈慢性乙型肝炎。目前，批準(zhǔn)用于HBV治療的藥物為干擾 素 -a (IFN-α )和5種核苷（酸）類似物（拉米夫定（Iamivudine)、阿德福韋（adefovir)、 恩替卡韋（entecavir)、替比夫定（telbivudine)和替諾福韋（tenofovir))。IFN-α 在 治療48周之后僅在小于40%的患者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)持續(xù)的病毒應(yīng)答，并具有明顯副作用。五種 核苷（酸）類似物都用作病毒聚合酶的有效抑制劑，但很少治愈HBV感染（Gish，R. G.，A. S. Lok, T. T. Chang, R. A. de Man, A. Gadano, J. Sollano, K. H. Han, Y. C. Chao, S. D. Lee, M. Harris, J. Yang, R. Colonno 和 H. Brett-Smith. 2007。），并且抗性的出現(xiàn)極大地限制 其長期功效（Pawlotsky，J.M.，G.Dusheiko，A.Hatzakis，D.Lau，G.Lau，T.J.Liang，S. Locarnini, Ρ· Martin, D. D. Richman 和 F. Zoulim. 2008。）。理論上來說，目前治療的主要限 制是不能消除預(yù)先存在的cccDNA庫（pool)，和/或防止來自痕量級野生型或抗藥性病毒 的cccDNA形成。因此，急切存在對開發(fā)直接靶向cccDNA形成和維持的新型治療劑的未滿 足的需要。
[0011] 存在對治療被乙型肝炎病毒感染的患者有疾病改善作用和有效的新抗病毒藥物 的長期感覺到的需要。還存在對治療被抗藥性乙型肝炎病毒感染的患者有疾病改善作用和 有效的新抗病毒藥物的明確和目前的需要。本發(fā)明解決了對治療被乙型肝炎病毒感染的患 者有疾病改善作用和有效的新抗病毒藥物的需要。本發(fā)明還解決了對用于預(yù)防涉及共價(jià)閉 合環(huán)狀DNA形成的疾病的新治療和預(yù)防涉及共價(jià)閉合環(huán)狀DNA形成的疾病的方式的長期感 覺到的需要。
[0012] 發(fā)明簡述
[0013] 本發(fā)明涉及式（I)的新型官能化的磺酰胺化合物，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其具有式（I):
包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以及復(fù)合物，其中： R1選自由以下組成的組：任選取代的苯基、任選取代的C^(^直鏈烷基、任選取代的 (^_(：6支鏈烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基以及任選取代的雜芳基； R2選自由以下組成的組：任選取代的苯基、任選取代的C^(^直鏈烷基、任選取代的 (^_(：6支鏈烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基以及任選取代的雜芳基； R3選自由以下組成的組：任選取代的苯基、任選取代的C ^C6直鏈烷基、 任選取代的（^-(：6支鏈烷基、任選取代的C 3-C7環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、
n為1、2或3 ; L1獨(dú)立地為-[C(R4aR4b)]m-;m為1或2 ; R45P1?413每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由氫和甲基組成的組； R45P R4b連同其結(jié)合的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)； 并且X每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為O或1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式（Ie)
包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以及復(fù)合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式（If)
包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以及復(fù)合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式（Ig)
包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以及復(fù)合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式（Ih)
包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以及復(fù)合物。
6. -種化合物，其具有式（Ia):
包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以及復(fù)合物。
7. -種化合物，其具有式（Ib):
包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以及復(fù)合物。
8. -種化合物，其具有式（Ic):
包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以及復(fù)合物。
9. 一種化合物，其具有式（Id):
包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以及復(fù)合物。
10. -種化合物，其具有式（II):
包括其水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥以及復(fù)合物，其中： R8選自由以下組成的組：任選取代的苯基、任選取代的C^(^直鏈烷基、任選取代的 (^_(：6支鏈烷基、任選取代的C3-C7環(huán)烷基以及任選取代的雜芳基； R9選自由以下組成的組：氫、任選取代的C^C6直鏈烷基和任選取代的C^C6支鏈烷基；Rltl選自由以下組成的組：氫、任選取代的C^(^直鏈烷基、任選取代的C^C6支鏈烷基以 及任選取代的C3-Cr^烷基； X1選自由CH和氮組成的組； X2選自由硫、氧和NH組成的組； L2獨(dú)立地為-[C(RllaRnb) ]q-;q為1或2 ; Rh和R %每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地選自由氫和甲基