，7.07-6.91(m，2H)，6.30(d，J = 3.6Hz，lH)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H) ;19F NMR(376MHz，CDCl3) S-133.26;HRMS-ESI(m/z) [M+H]+，對于 C20H16ClFN2O3，計(jì)算值為 386. 0833 ;實(shí)測值為 386. 0834。
[0076] 實(shí)施例4. 4-氨基-3-氯-6- (4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸甲酯
[0078] 向6-(4-氯苯基）-5_氟-4-((4-甲氧基苯基）氨基）_吡啶甲酸甲酯（0. 146g， 0· 377mmol)和 1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（0· 149g，0· 755mmol)在 I: ICH3CN/ H2O (5mL)中的混合物添加 IM硫酸（H2SO4,0.4mL)。在加熱至回流達(dá)Ih之后，通過液相色 譜/質(zhì)譜（LC/MS)的分析顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物添加到CH2Cl2 (20mL)中。將有機(jī)層 用NaCl的飽和溶液洗滌，并干燥（MgSO4)，移除溶劑，留下0. 242g橙色油狀物。在用20% EtOAc/己燒洗脫的娃I父上進(jìn)行制備TLC，得到作為黃色油狀物的4-氨基_3_氯_6_ (4-氯 苯基）-5_氟吡啶甲酸甲酯（47mg，0. 142mmol，38%收率）：? NMR(400MHz，CDC13) δ7·87(πι， 2H)，7.43(m，2H)，4.94(br s，2H)，3.99(s，3H) ;19F NMR(376MHz，CDC13)S-140.86;ES頂S m/z 315.607 ([M])〇
[0079] 實(shí)施例5. 6-(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-氧代環(huán)己-2, 5-二烯-I-亞基）氨 基）_吡啶甲酸甲酯
[0080]
[0081] 將6-(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-甲氧基苯基）氨基）-吡啶甲酸甲酯（0· 155g， 0.400臟〇1)和1，3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮（0.1588,0.800臟〇1)在1:101 3〇~/ H20(5mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?。?0min之后，固體酯的懸浮液溶解，得到黃色/橙色溶 液，然后開始形成橙色固體。在室溫?cái)嚢?h之后，傾倒出反應(yīng)溶液，將橙色固體用I: ICH3CN/ H2O(IOmL)洗滌。將固體溶解于CH2Cl2,并干燥（MgSO 4),移除溶劑，得到作為橙色固體的 6_(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-氧代環(huán)己-2, 5-二烯-1-亞基）氨基）吡啶甲酸甲酯（0· 13g， 0.316mmol，79%收率）：mp 154-156Γ JH NMR(400MHz，CDCl3) S7.97(d，J = 7·3Ηζ，2Η)， 7· 65(d，J = 5· 4Hz，1Η)，7· 48(d，J = 8· 6Ηζ，2Η)，7· 36(dd，J = 10. 1，2· 6Hz，1Η)，6· 87(d， J = 10.3Hz，lH)，6.77(dd，J = 10. 1，2· lHz，lH)，6.61(dd，J = 10·2,2· 1Hz，1H)，4.02(s， 3Η) ;19F NMR(376MHz，CDC13) δ-145. 68。
[0082] 實(shí)施例6. 4-氨基-6- (4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸甲酯
[0083]
[0084] 將6-(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-氧代環(huán)己-2, 5-二烯-1-亞基）氨基）吡啶 甲酸甲酯（〇· 〇74g，0. 20mmol)和 0· IM H2S04(0. 2mL)在 CH3CN/H20 的 1:1 混合物（2mL)中 的混合物加熱至80°C并保持lh。在室溫?cái)嚢?h之后，將反應(yīng)混合物添加到CH2Cl2 (IOmL) 中。將有機(jī)層用NaCl的飽和溶液洗滌，并干燥（MgSO4),移除溶劑。在用20% EtOAc/己烷 洗脫的硅膠上進(jìn)行制備TLC，得到作為淺黃色固體的4-氨基-6-(4-氯苯基）-5-氟吡啶甲 酸甲酯（0.05(^，0.169臟〇1，85%收率）：1!1匪1?(4001抱，〇)(：13)5 7.83(111，2!1)，7.45((1，了 = 6.2Hz，lH)，7.37(m，2H)，4.40(br s，2H)，3.90(s，3H)。ES頂S m/z 279.77([M-H]);19F NMR(376MHz，CDCl3) δ -145. 11。
[0085] 實(shí)施例7. 4-氨基-3-氯-6- (4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸甲酯
[0086]
[0087] 將6-(4-氯苯基）-5-氟-4-((4-甲氧基苯基）氨基）-吡啶甲酸甲酯（112mg， 0· 4mmol)和 1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（47. 3mg，0. 240mmol)中 CH3CN(5mL) 中的磁力攪拌的混合物加熱至回流并保持lh。在冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物添加到 Et0Ac/H20(25mL)中。將有機(jī)層用NaCl的飽和溶液（25mL)洗滌，并干燥（MgSO4),移除溶 劑，得到0. 21g淺色油狀物。在用40% EtOAc/己烷洗脫的硅膠上進(jìn)行制備TLC，得到作為灰 白色固體的4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸甲酯（94mg，0. 292mmol，73. 1% 收率）：1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.88 (m，2H)，7.44 (m，2H)，4.92 (br s，2H)，3.99 (s，3H) ; 19F NMR(376MHz，CDCl3) δ -140. 86 ;ES頂S m/z 315([M+H]+)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.制備式I的4-氨基-5-氣-3-氯-6-(取代的）-化晚甲酸醋的方法I 其中 Ri表示C1-C4烷基，環(huán)丙基，C2-C4鏈締基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基 獨(dú)立地選自面素、烷基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4面代烷氧基，和 R2表示C1-C4烷基， 所述方法包括W下步驟： a) 使=氣乙酸與對-甲氧基苯胺在=芳基麟和=烷基胺堿的存在下在四氯化碳溶劑 中接觸，從而制備式A的亞氨代乙酷氯b) 使式A的亞氨代乙酷氯與丙烘酸C1-C4烷基醋（式B)在艦化亞銅（I)、堿金屬艦化 物和堿金屬憐酸鹽的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中接觸，從而制備式C的（亞氨基）戊-2-烘 酸醋其中R2如前限定； C)使式C的（亞氨基）戊-2-烘酸醋與式D的胺在無機(jī)堿金屬堿的存在下在極性非 質(zhì)子溶劑中在約環(huán)境溫度至約l〇〇°C的溫度環(huán)化，從而制備式E的4-氨基-5-氣-6-(取代 的）-化晚甲酸烷基醋 巧 其中Ri如前限定，其中R郝R2如前限定訊 d)用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪挫燒-2, 4-二酬（式巧在無機(jī)酸的存在下在極性溶 劑中使式E的4-氨基-5-氣-6-(取代的）化晚甲酸烷基醋面化和脫保護(hù)從而制備式I的 4-氨基-5-氣-3-氯-6-(取代的）化晚甲酸醋2.制備式I的4-氨基-5-氣-3-氯-6-(取代的）-化晚甲酸醋的方法 其中Ri表示C1-C4烷基，環(huán)丙基，C2-C4鏈締基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基 獨(dú)立地選自面素、烷基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4面代烷氧基，和 R2表示C1-C4烷基， 所述方法包括：用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪挫燒-2, 4-二酬（式巧在無機(jī)酸的存在 下在極性溶劑中使式E的4-氨基-5-氣-6-(取代的）-化晚甲酸烷基醋面化和脫保護(hù)，從 而制備式I的4-氨基-5-氣-3-氯-6-(取代的）化晚甲酸醋其中Ri和R2如前限定，其中 Ri表示c1-C4烷基，環(huán)丙基，C2-C4鏈締基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基 獨(dú)立地選自面素、烷基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4面代烷氧基，和 R2表示C1-C4烷基。4. 式C的化合物其中 R2表示C1-C4烷基。5. 式G的化合物其中 Ri表示C1-C4烷基，環(huán)丙基，C2-C4鏈締基，或取代有1至4個取代基的苯基，所述取代基 獨(dú)立地選自面素、C1-C4烷基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4面代烷氧基，和 R2表不C 烷基。
【專利摘要】4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯由三氟乙酸、對-甲氧基苯胺、丙炔酸C1-C4烷基酯和取代的亞甲基胺通過一系列步驟制備。具體地，本申請?zhí)峁o需金屬輔助的偶聯(lián)且無需用昂貴的氟化劑進(jìn)行氟化的情況下，由非吡啶來源制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法。這些吡啶甲酸酯可用作除草劑。
【IPC分類】A01N43/40
【公開號】CN105007734
【申請?zhí)枴緾N201380064597
【發(fā)明人】N·C·詹彼得羅, J·M·倫加
【申請人】美國陶氏益農(nóng)公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2013年12月12日
【公告號】CA2894676A1, EP2931047A1, US20140171650, WO2014093580A1