外部寄生蟲防除劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種效果可靠的外部寄生蟲防除劑。
[0002] 本申請基于2013年3月8日在日本申請的特愿2013-046259號主張優(yōu)先權，并將 其內(nèi)容援引于此。
【背景技術】
[0003] 跳蚤、虱子、蠅、蚊子、蜱、螨類等外部寄生生物、以及胃腸道線蟲、吸蟲、絲狀蟲等 內(nèi)部寄生生物對人和動物的任一情況均成為問題。這樣的寄生生物包含卵期、幼蟲期、蛹 期、若蟲期和成體期，降低宿主的體重增加，引起皮革、羊毛、肉的低質(zhì)化，根據(jù)情況有時導 致死亡，對家畜動物產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)率產(chǎn)生深刻的影響。另外，外部和內(nèi)部寄生生物成為食物、 寵物動物的疾患和不快感蔓延的一個因素。特別是，已知外部寄生生物成為包括細菌、病毒 和寄生原生動物的各種微生物病原體的居所并傳染。其中很多對人、其它恒溫哺乳類和鳥 類是病原性的。對于與外部寄生生物相關的疾病，例如，可舉出由瘧疾、淋巴絲蟲病和血液 感染性絲蟲病、沙眼、錐蟲病、利什曼病、落基山斑疹熱、萊姆病、巴貝斯蟲病、沙門氏菌、大 腸桿菌和彎曲桿菌引起的食源性疾病，但是并不限定于這些。
[0004] 寄生蟲驅(qū)除藥的與寄生有關的醫(yī)療重點是促進能夠抑制寄生的試劑的開發(fā)。例 如，寄生蟲驅(qū)除藥的抑制寄生的常見方法一般以農(nóng)業(yè)殺蟲劑的使用為焦點，其由于以下舉 出的至少1個理由而大多沒有順利進行或者進行不充分。作為其理由有：（1)飼養(yǎng)者或涂 布者的依從性（需要頻繁給藥）未履行、（2)動物對驅(qū)除劑制品或給藥方法的行動上或生 理學的不耐受、（3)對外部寄生生物的試劑的耐藥性的體現(xiàn)和（4)對環(huán)境和/或毒性的負 面影響。
[0005] 具體而言，已知或者推測，與蜱和跳蚤寄生于家畜動物和人同樣地，其也寄生于野 生動物，與包括細菌、病毒和寄生原生動物的病原體的媒介有關?，F(xiàn)在認為蜱作為人類疾病 的媒介生物僅次于蚊子在世界為第2位，在北美被認為是最重大的病原體。對家庭環(huán)境中 的跳蚤等外部寄生生物的寄生的有效驅(qū)除大多需要對直接的宿主和環(huán)境上的儲存宿主同 時處置，因此困難，大多情況下是不現(xiàn)實的?，F(xiàn)在，農(nóng)業(yè)環(huán)境中蜱的抑制通過充分考慮環(huán)境 影響的同時將各種抑制方法應用于一個區(qū)域或1種蜱的綜合性有害生物處理方法來實施。 [0006] 使用殺蟲劑和驅(qū)除劑對抑制外部寄生生物有益，但是需要取代現(xiàn)有藥劑或改良型 的化合物、制劑和方法。理想的化合物、制劑和方法應該不僅提供代替治療，還克服現(xiàn)在方 法的至少一些限制。這樣的限制可舉出與毒性、動物和使用者/飼養(yǎng)者的安全性、有效性相 關的限制（效能、活性的持續(xù)、殺滅速度）、以及抗藥性的問題（限定于此）。另外，影響殺蟲 劑和驅(qū)除劑的有益使用的是給藥形式的障礙，其中可舉出與方式、處置勸告有關的使用者/ 飼養(yǎng)者的依從性問題和給藥的反復。例如，對使用者/飼養(yǎng)者而言，對動物過度地反復處置 大多麻煩且困難，因此，優(yōu)選維持有效性的同時減少給藥次數(shù)。
[0007]專利文獻1和專利文獻2公開了本發(fā)明的外部寄生蟲防除劑中使用的1-雜二烯 化合物的具體例。
[0008] 現(xiàn)有技術文獻
[0009] 專利文獻
[0010] 專利文獻l:W〇2〇10/〇7〇910
[0011] 專利文獻 2:TO2〇ll/〇58%3

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的外部寄生蟲防除劑的課題在于，克服使用現(xiàn)在所用的殺蟲劑和驅(qū)除劑時 的至少一些限制，特別是與殺滅速度、長有效期限、螨和跳蚤等外部寄生生物的抑制相關的 限制。
[0013] 本發(fā)明人等為了解決上述課題進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特定結(jié)構(gòu)的1-雜二烯 化合物或其鹽作為外部寄生蟲防除劑的有效成分是有用的。本發(fā)明是基于這些見解進一步 反復研究而完成的。
[0014] SP，本發(fā)明包含以下內(nèi)容。
[0015] 〔1〕一種外部寄生蟲防除劑，含有選自式（I)表示的1-雜二烯化合物及其鹽中的 至少一種化合物作為有效成分。
[0016]
[0017] 式⑴中，Q1表示無取代的或具有取代基X1的C6~10芳基、或無取代的或具有 取代基X1的5~6元雜芳基。
[0018]X1表示無取代的或具有取代基的C1~6烷基、無取代的或具有取代基的C2~6 烯基、無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或具有取代基的C3~8環(huán)烷基、羥 基、無取代的或具有取代基的C1~6烷氧基、無取代的或具有取代基的C1~7酰基、無取 代的或具有取代基的C1~6烷氧羰基、無取代的或具有取代基的氨基、無取代的或具有取 代基的C1~6烷硫基、無取代的或具有取代基的C1~6烷基磺?；?、無取代的或具有取代 基的C6~10芳基、無取代的或具有取代基的3~6元雜環(huán)基、鹵素基團、氰基、或硝基。
[0019]Q1上的取代基X1的個數(shù)為1~5中的任一整數(shù)。取代基X1為2以上時X1彼此可 以相同或不同。
[0020] A表示氧原子或硫原子。
[0021]R1和R2各自獨立地表示氫原子、無取代的或具有取代基的C1~6烷基、無取代的 或具有取代基的C2~6烯基、無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或具有取代 基的C3~8環(huán)烷基、無取代的或具有取代基的C6~10芳基、無取代的或具有取代基的3~ 6元雜環(huán)基、或氰基。
[0022] 在此，R1和R2可以一起形成無取代的或具有取代基的環(huán)外亞甲基。
[0023] R3和R4各自獨立地表示氫原子、無取代的或具有取代基的Cl~6烷基、無取代的 或具有取代基的C2~6烯基、無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或具有取代 基的C3~8環(huán)烷基、無取代的或具有取代基的C6~10芳基、無取代的或具有取代基的3~ 6元雜環(huán)基、鹵素基團、或氰基。
[0024] n表示被R3和R4取代的亞甲基的個數(shù)，且為1~4中的任一整數(shù)。n為2以上時 R3和R4彼此可以相同也可以不同。
[0025] 另外，R3與R4可以相互連接并同R3與R4所鍵合的碳原子一起形成環(huán)。
[0026] R5表示氫原子或者無取代的或具有取代基的C1~6烷基。
[0027] B表示氧原子或硫原子。
[0028] Q2表示無取代的或具有取代基X2的C7~11芳烷基、無取代的或具有取代基X2的 C6~10芳基、或者無取代的或具有取代基X2的5~6元雜芳基。
[0029] X2表示無取代的或具有取代基的C1~6烷基、無取代的或具有取代基的C2~6 烯基、無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或具有取代基的C3~8環(huán)烷基、羥 基、無取代的或具有取代基的C1~6烷氧基、無取代的或具有取代基的C1~7?；o取 代的或具有取代基的C1~6烷氧羰基、無取代的或具有取代基的氨基、無取代的或具有取 代基的C1~6烷硫基、無取代的或具有取代基的C1~6烷基磺?；?、無取代的或具有取代 基的C6~10芳基、無取代的或具有取代基的3~6元雜環(huán)基、鹵素基團、氰基、或硝基。
[0030] Q2上的取代基X2的個數(shù)為1~5中的任一整數(shù)。取代基X2為2以上時X2彼此可 以相同也可以不同。
[0031] 根據(jù)式（I)中的R5與B鍵合的雙鍵的立體異構(gòu)而顯示（E)、（Z)、或（E/Z)。
[0032] 〔2〕根據(jù)〔1〕所述的外部寄生蟲防除劑，其中，式（I)表示的化合物為式（II)表示 的化合物。
[0033]
[0034] 式（II)中，〇1、厶、1?1、1^、妒、8和以表示與式（1)中的〇 1、厶、1?1、1?2、1?5、8和〇2相同 的意思。
[0035]R3a、R3b、R4lP1?#各自獨立地表示氫原子、無取代的或具有取代基的C1~6烷基、 無取代的或具有取代基的C2~6烯基、無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或 具有取代基的C3~8環(huán)烷基、無取代的或具有取代基的C6~10芳基、無取代的或具有取 代基的3~6元雜環(huán)基、鹵素基團、或氰基。
[0036] 另外，儼與R4a可以相互連接并同R3$ 1^所鍵合的碳原子一起形成環(huán)。
[0037] 〔3〕根據(jù)〔1〕所述的外部寄生蟲防除劑式，其中，式⑴表示的化合物為式（III) 表示的化合物。
[0038]
[0039]式（111)中，父1、厶、1?1、1?2、1?5、8和〇2表示與式（1)中的父1、厶、1?1、1?2、1?5、8和〇2相 同的意思。
[0040] ml表不0~5中的任一整數(shù)。
[0041] R3a、R3b、R4lP1?#各自獨立地表示氫原子、無取代的或具有取代基的C1~6烷基、 無取代的或具有取代基的C2~6烯基、無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或 具有取代基的C3~8環(huán)烷基、無取代的或具有取代基的C6~10芳基、無取代的或具有取 代基的3~6元雜環(huán)基、鹵素基團、或氰基。
[0042] 另外，儼與R4a可以相互連接并同R3$ 1^所鍵合的碳原子一起形成環(huán)。
[0043] 〔4〕一種制劑，包含選自上述〔1〕~〔3〕中任一項所述的1-雜二烯化合物及其鹽 中的至少1種化合物以及至少1種允許的載體。
[0044] 〔5〕根據(jù)〔4〕所述的制劑，其中，制劑進一步含有至少1種追加的有效成分。
[0045] 〔6〕根據(jù)〔4〕所述的制劑，其中，制劑為人的醫(yī)藥制劑。
[0046] 〔7〕根據(jù)〔4〕所述的制劑，其中，制劑為獸醫(yī)藥制劑。
[0047] 〔8〕一種方法，是需要抑制寄生生物寄生的動物的體內(nèi)或體表的寄生的抑制方法， 包含將有效量的選自上述〔1〕~〔3〕中任一項所述的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1 種化合物對上述動物給藥。
[0048] 〔9〕根據(jù)〔8〕所述的方法，其中，將至少1種其它有效成分對上述動物給藥。
[0049] 〔10〕根據(jù)〔8〕所述的方法，其中，上述動物為人。
[0050] 〔11〕根據(jù)〔8〕所述的方法，其中，上述動物為寵物動物。
[0051] 〔12〕根據(jù)〔11〕所述的方法，其中，上述寵物動物為狗或貓。
[0052] 〔13〕根據(jù)〔8〕所述的方法，其中，上述動物為畜產(chǎn)動物。
[0053] 〔14〕根據(jù)〔8〕所述的方法，其中，上述寄生生物為蜱。
[0054] 〔15〕一種方法，是通過寄生生物傳染的疾病的預防和治療方法，包含將有效量的 選自〔1〕~〔3〕中任一項所述的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種化合物對需要其的 動物給藥。
[0055] 〔16〕根據(jù)〔15〕所述的方法，其中，將至少1種其它有效成分對上述動物給藥。
[0056] 〔17〕根據(jù)〔15〕所述的方法，其中，上述動物為人。
[0057] 〔18〕根據(jù)〔15〕所述的方法，其中，上述動物為寵物動物。
[0058] 〔19〕根據(jù)〔18〕所述的方法，其中，上述寵物動物為狗或貓。
[0059] 〔20〕根據(jù)〔15〕所述的方法，其中，上述動物為畜產(chǎn)動物。
[0060] 〔21〕根據(jù)〔15〕所述的方法，其中，上述寄生生物為蜱。
[0061] 〔22〕一種抑制有害生物的方法，其特征在于，使選自上述〔1〕~〔3〕中任一項所述 的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種化合物作用于有害生物和/或其生存環(huán)境。
[0062] 〔23〕根據(jù)〔22〕所述的方法，其中，上述生存環(huán)境為動物。
[0063] 〔24〕用于抑制有害生物的選自上述〔1〕~〔3〕中任一項所述的1-雜二烯化合物 及其鹽中的至少1種化合物的使用。
[0064] 〔25〕用于治療的選自上述〔1〕~〔3〕中任一項所述的1-雜二烯化合物及其鹽中 的至少1種化合物的使用
[0065] 〔26〕用于抑制外部寄生生物寄生的選自上述〔1〕~〔3〕中任一項所述的1-雜二 烯化合物及其鹽中的至少1種化合物的使用。
[0066] 本發(fā)明的外部寄生蟲防除劑包含在動物的體內(nèi)和體表使用的寄生蟲驅(qū)除化合物、 方法和制劑，提供用于處理寄生蟲驅(qū)除的寄生、特別是處理寵物動物的外部寄生蟲驅(qū)除的 寄生的選擇項。另外，本發(fā)明的外部寄生蟲防除劑能夠克服使用現(xiàn)在所用的殺蟲劑和驅(qū)除 劑時的至少一些限制，特別是與殺滅速度、長的有效期限、螨和跳蚤等外部寄生生物的抑制 有關的限制。
【具體實施方式】
[0067] 以下，對本發(fā)明優(yōu)選的例子進行說明，但是本發(fā)明不限定于這些例子。在不脫離本 發(fā)明主旨的范圍內(nèi)，可以進行構(gòu)成的附加、省略、置換和其它變更。
[0068] 本發(fā)明的外部寄生蟲防除劑含有選自式（I)表示的1-雜二烯化合物（以下，有時 記為