、帶通氣口的螺絲帽和增強(qiáng)橡膠墊圈構(gòu)成）安 裝于成體的Sprague-Dawley大鼠的背部。安裝保持單元后，在保持單元內(nèi)側(cè)的皮膚表面， 將0. 05ml量的溶解于丙酮的試驗(yàn)對(duì)象化合物進(jìn)行局部涂布。放置足以使丙酮蒸發(fā)的時(shí)間 后，將約10只沒有喂食的若蟲期的變異革蜱（Dermacentorvariabilis)放入各保持單元 內(nèi)。每個(gè)處理組利用最低3只、最高5只大鼠。
[0333] 處理后48小時(shí)，取出保持單元，數(shù)出生存的螨和死亡的螨。
[0334] 有效性的評(píng)價(jià)采用幾何平均計(jì)算。首先，生存的螨的合計(jì)數(shù)加1利用自然對(duì)數(shù)變 換進(jìn)行變換（Ln合計(jì)數(shù)+1)。換句話說，通過各合計(jì)數(shù)加1來調(diào)節(jié)為零的合計(jì)數(shù)。處理組的 螨合計(jì)數(shù)的幾何平均（GM)是將處理組的合計(jì)數(shù)的平均變換值進(jìn)行逆變換后減去1而得到。 非處理的對(duì)照組用于有效性％ (生存的螨數(shù)的減少％)的計(jì)算，并用于與給予試驗(yàn)對(duì)象化 合物的組的比較。通過將在處理大鼠中觀察到的生存的螨的幾何平均（GM)數(shù)與在陰性對(duì) 照大鼠中數(shù)出的生存的螨的GM數(shù)比較，使用下式算出處理的有效性。
[0335] 有效性[% ]=〔（對(duì)照的生存螨GM數(shù)-處置組的生存GM數(shù)）
[0336] 八對(duì)照的生存螨GM數(shù)）〕
[0337] X100
[0338] 以下的試驗(yàn)對(duì)象化合物以1 %以下的有效成分濃度（l〇mg/ml)在使用該分析法的 試驗(yàn)中顯示出50%以上的有效性。
[0339] 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、卜11、1-12、卜13、1-14、卜15、 1-16、卜17、1-18、卜19、1-20、卜21、1-22、卜23、1-25、卜26、1-27、卜28、1-29、1-30、1-31、 卜32、1-33、卜34、1-35、1-36、1-37、卜38、1-39U-40、1-41、卜42、1-43U-44、1-46、卜52、 1-55、1-57、1-61、1-62、1-64、1-69、1-71、1-72、2-1
[0340] 上述分析法中的活性表明本發(fā)明的化合物對(duì)抑制螨的寄生是有用的。
[0341] (試驗(yàn)例3)體內(nèi)的狗的寄生蟲驅(qū)除試驗(yàn)
[0342] 對(duì)1種試驗(yàn)對(duì)象化合物，平均分配給4條狗。對(duì)每1條狗在試驗(yàn)對(duì)象化合物的處理 前第1天（-第1天）寄生大約50只沒有喂食的血紅扇頭蜱（Rhipicephalussanguineus) 的成蟲。該50只蜱推斷雄性50 %、雌性50 %。
[0343] 另外，在由80容量％的苯甲醇和20容量％的肉豆蔻酸異丙酯組成的混合溶劑中 以成為50mg/ml的濃度的方式溶解試驗(yàn)對(duì)象化合物，制備試驗(yàn)溶液。
[0344] 在第0天，以處理相對(duì)于狗的體重為20mg/Kg的試驗(yàn)對(duì)象化合物的方式，將試驗(yàn)溶 液在肩胛間區(qū)域的幾個(gè)不同點(diǎn)通過"局部噴滴（topicalspot-on)"處理。為了比較還準(zhǔn)備 了陰性對(duì)照。
[0345] 為了評(píng)價(jià)對(duì)寄生的蜱的治療性，在第2天（從處理開始48小時(shí)后）觀察蜱的生死。
[0346] 為了評(píng)價(jià)持續(xù)性，對(duì)每1條狗在第5、12、19和28天再次寄生50只沒有喂食的蜱。
[0347] 另外，在第12和28天，使50只沒有喂食的貓櫛頭蚤（Ctenoc印halidesfelis) 的成蟲共寄生。
[0348] 進(jìn)而，在第33天，使50只沒有喂食的變異革蜱（Dermacentorvariabilis)的成 蟲寄生。
[0349] 分別在寄生的48小時(shí)后的第7、14、21、30和35天，觀察蜱和跳蚤的生死，從狗上 除去。對(duì)于蜱，對(duì)附著或未附著進(jìn)行分類，確定生死狀態(tài)。
[0350] 有效性的評(píng)價(jià)利用與試驗(yàn)例2相同的幾何平均計(jì)算。
[0351] 作為試驗(yàn)對(duì)象化合物，使用1-3、1-5、1-10、1-28、1-29和1-71。但是，使用變異革 蛛的試驗(yàn)對(duì)1 _28和1-71進(jìn)行。
[0352] 將試驗(yàn)結(jié)果示于以下的表。表中單元的上部表示生存寄生蟲的平均數(shù)，下部表示 有效性（％ )。
[0353] [表 5]
[0354] 第 3 表
[0355]
[0356] 另外，對(duì)于試驗(yàn)對(duì)象化合物1-32,對(duì)每1條狗處理相對(duì)于每條狗的體重為5mg/Kg 的試驗(yàn)對(duì)象化合物。以下示出試驗(yàn)結(jié)果。
[0357] [表 6]
[0358] 第 4 表
[0359]
[0360] 上述試驗(yàn)中的有效性表明本發(fā)明的化合物對(duì)抑制蜱的寄生是有用的。
[0361] 產(chǎn)業(yè)上的可利用性
[0362] 本發(fā)明能夠提供含有選自式（III)等表示的化合物及其鹽中的至少1種化合物作 為有效成分的外部寄生蟲防除劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種外部寄生蟲防除劑，含有選自式（I)表示的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1 種化合物作為有效成分， 式⑴中，Q1表示無取代的或具有取代基X1的C6~10芳基、或者無取代的或具有取代基X1的 5~6元雜芳基； X1表示無取代的或具有取代基的C1~6烷基、無取代的或具有取代基的C2~6烯基、 無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或具有取代基的C3~8環(huán)烷基、羥基、無 取代的或具有取代基的C1~6烷氧基、無取代的或具有取代基的C1~7?；o取代的 或具有取代基的C1~6烷氧羰基、無取代的或具有取代基的氨基、無取代的或具有取代基 的C1~6烷硫基、無取代的或具有取代基的C1~6烷基磺酰基、無取代的或具有取代基的 C6~10芳基、無取代的或具有取代基的3~6元雜環(huán)基、鹵素基團(tuán)、氰基、或硝基； Q1上的取代基X1的個(gè)數(shù)為1~5中的任一整數(shù)，取代基X1為2以上時(shí)，X1彼此可以相 同也可以不同； A表示氧原子或硫原子； R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子、無取代的或具有取代基的C1~6烷基、無取代的或具 有取代基的C2~6烯基、無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或具有取代基的 C3~8環(huán)烷基、無取代的或具有取代基的C6~10芳基、無取代的或具有取代基的3~6元 雜環(huán)基、或氰基； 在此，R1和R2可以一起形成無取代的或具有取代基的環(huán)外亞甲基； R3和R4各自獨(dú)立地表示氫原子、無取代的或具有取代基的C1~6烷基、無取代的或具 有取代基的C2~6烯基、無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或具有取代基的 C3~8環(huán)烷基、無取代的或具有取代基的C6~10芳基、無取代的或具有取代基的3~6元 雜環(huán)基、鹵素基團(tuán)、或氰基； n表示被R3和R4取代的亞甲基的個(gè)數(shù)，且為1~4中的任一整數(shù)，n為2以上時(shí)R3和R4彼此可以相同也可以不同； 而且，R3與R4可以相互連接并同R3與R4所鍵合的碳原子一起形成環(huán)； R5表示氫原子或者無取代的或具有取代基的C1~6烷基； B表示氧原子或硫原子； Q2表示無取代的或具有取代基X2的C7~11芳烷基、無取代的或具有取代基X2的C6~ 10芳基、或者無取代的或具有取代基X2的5~6元雜芳基； X2表示無取代的或具有取代基的C1~6烷基、無取代的或具有取代基的C2~6烯基、 無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或具有取代基的C3~8環(huán)烷基、羥基、無 取代的或具有取代基的Cl~6烷氧基、無取代的或具有取代基的Cl~7酰基、無取代的 或具有取代基的C1~6烷氧羰基、無取代的或具有取代基的氨基、無取代的或具有取代基 的C1~6烷硫基、無取代的或具有取代基的C1~6烷基磺?；?、無取代的或具有取代基的 C6~10芳基、無取代的或具有取代基的3~6元雜環(huán)基、鹵素基團(tuán)、氰基、或硝基； Q2上的取代基X2的個(gè)數(shù)為1~5中的任一整數(shù)，取代基X2為2以上時(shí)，X2彼此可以相 同也可以不同； 根據(jù)式⑴中的R5與B鍵合的雙鍵的立體異構(gòu)而顯示（E)、（Z)、或（E/Z)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的外部寄生蟲防除劑，其中，式（I)表示的化合物為式（II)表 示的化合物，式（II)中，〇1、厶、1?1、1?2、1? 5、8和〇2表示與式（1)中的〇1、厶、1?1、1? 2、1?5、8和〇2相同的意 思； R3a、R3b、R4a和rA各自獨(dú)立地表示氫原子、無取代的或具有取代基的〇~6烷基、無取 代的或具有取代基的C2~6烯基、無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或具有 取代基的C3~8環(huán)烷基、無取代的或具有取代基的C6~10芳基、無取代的或具有取代基 的3~6元雜環(huán)基、鹵素基團(tuán)、或氰基； 而且，儼與R4a可以相互連接并同R3$ 1^所鍵合的碳原子一起形成環(huán)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的外部寄生蟲防除劑，其中，式（I)表示的化合物為式（III)表 示的化合物，式（111)中，父1、厶、1?1、1?2、1? 5、8和〇2表示與式（1)中的父1、厶、1?1、1? 2、1?5、8和〇2相同的 意思； ml表不0~5中的任一整數(shù)； R3a、R3b、R4a和rA各自獨(dú)立地表示氫原子、無取代的或具有取代基的C1~6烷基、無取 代的或具有取代基的C2~6烯基、無取代的或具有取代基的C2~6炔基、無取代的或具有 取代基的C3~8環(huán)烷基、無取代的或具有取代基的C6~10芳基、無取代的或具有取代基 的3~6元雜環(huán)基、鹵素基團(tuán)、或氰基； 而且，儼與R4a可以相互連接并同R3$ 1^所鍵合的碳原子一起形成環(huán)。4. 一種制劑，包含選自權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的1-雜二烯化合物及其鹽中的至 少1種化合物和至少1種允許的載體。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其中，制劑進(jìn)一步包含至少1種追加的有效成分。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其中，制劑為人的醫(yī)藥制劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其中，制劑為獸醫(yī)藥制劑。8. -種方法，是需要抑制寄生生物寄生的動(dòng)物的體內(nèi)或體表的寄生的抑制方法，包含 將有效量的選自權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種化 合物對(duì)所述動(dòng)物給藥。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，將至少1種其它有效成分對(duì)所述動(dòng)物給藥。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述動(dòng)物為人。11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述動(dòng)物為寵物動(dòng)物。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述寵物動(dòng)物為狗或貓。13. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述動(dòng)物為畜產(chǎn)動(dòng)物。14. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述寄生生物為蜱。15. -種方法，是通過寄生生物傳染的疾病的預(yù)防和治療方法，包含將有效量的選自權(quán) 利要求1~3中任一項(xiàng)所述的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種化合物對(duì)需要其的動(dòng) 物給藥。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，將至少1種其它有效成分對(duì)所述動(dòng)物給藥。17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述動(dòng)物為人。18. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述動(dòng)物為寵物動(dòng)物。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述寵物動(dòng)物為狗或貓。20. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述動(dòng)物為畜產(chǎn)動(dòng)物。21. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，所述寄生生物為蜱。22. -種抑制有害生物的方法，其特征在于，使選自權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的 1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種化合物作用于有害生物和/或其生存環(huán)境。23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述生存環(huán)境為動(dòng)物。24. 選自權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種化合物 的使用，用于抑制有害生物。25. 選自權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種化合物 的使用，用于治療。26. 選自權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的1-雜二烯化合物及其鹽中的至少1種化合物 的使用，用于抑制外部寄生生物寄生。
【專利摘要】[式(III)中，X1表示無取代的或具有取代基的C1～6烷基等。m1表示0～5中的任一整數(shù)。A表示氧原子或硫原子。R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子、無取代的或具有取代基的C1～6烷基等。R5表示氫原子或者無取代的或具有取代基的C1～6烷基。B表示氧原子或硫原子。Q2表示無取代的或具有取代基X2的C7～11芳烷基等。R3a、R3b、R4a和R4b各自獨(dú)立地表示氫原子、無取代的或具有取代基的C1～6烷基等]。
【IPC分類】A61K31/351, A01N43/18, A61P33/14, A61K31/381, A61K31/382, A61P43/00, A01N43/16
【公開號(hào)】CN105025716
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480011589
【發(fā)明人】巖佐孝男, 平田晃一
【申請(qǐng)人】日本曹達(dá)株式會(huì)社
【公開日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2014年2月28日
【公告號(hào)】WO2014136672A1