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      白芍總甙注射劑的制作方法

      文檔序號:967635閱讀:624來源:國知局
      專利名稱:白芍總甙注射劑的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及中藥白芍的注射用藥物制劑,特別是靜脈注射用凍干粉針劑及其制備。
      中藥白芍中主要含有五種皂甙,它們是芍藥甙、白芍甙,乙酰芍藥甙、芍藥甙R1和苯甲酰芍藥甙,五種皂甙合稱為白芍總甙,經(jīng)過多年的藥理研究發(fā)現(xiàn),白芍總甙有較強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,(中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志1990年第4卷2冊153頁和1990年第4卷第1冊第1頁)。
      傳統(tǒng)上的中藥主要經(jīng)口服用,由于中藥的口服制劑和傳統(tǒng)上中藥經(jīng)口服用一樣具有療效慢,有效成分吸收率低的缺陷,因此將中藥制成注射劑可以解決上述缺陷。多年來,白芍入藥只能夠口服,目前市場上以白芍總甙為活性成分的藥物制劑也是口服的,口服膠囊制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床,但白芍總甙的注射劑型、它的制備及其應(yīng)用沒有公開報道過。
      將中藥制成注射劑對工藝的要求復(fù)雜,本發(fā)明采用先進(jìn)的工藝將白芍總甙制成注射劑,使其療效明顯提高。本發(fā)明是通過以下方法實現(xiàn)的白芍總甙的制備以白芍為原料,將白芍放到醇-水溶液中,醇的濃度為40~95%,重量比(W/V)為白芍∶醇=1∶1-10,加熱回流0.5-5小時,過濾,濃縮,濾液用稀堿調(diào)至PH3-9,再用醇和酯的混合液萃取三次,醇酯的比例(V/V為5-80%,合并萃取液,減壓濃縮,干燥,得白芍總甙粉末。
      上述方法中醇-水液中的醇可以是甲醇,乙醇,異丙醇,丙醇,所用的堿可以是NaHCO3,NaOH,KHCO3,KOH,醇和酯的混合液可以是甲醇-乙酸乙酯,乙醇-乙酸乙酯,丙醇-乙酸乙酯,丁醇-乙酸乙酯,萃取溫度為0-75℃。
      白芍總甙注射劑的制備取白芍總甙粉末10g溶于30-80%乙醇中,用5-120g中性A12O3(100-200目)拌樣,置水浴蒸干,研磨,加入到預(yù)先用70~100%EtOH裝好的Al2O3(100-200目,100g)柱上,用70-100%乙醇洗脫,共收集5個保留容積(800-1000ml乙醇洗脫液),回收乙醇,殘余物加水100ml溶解,濾去飄沉的不溶物,濾液減壓蒸去水溶液至干。該固狀物繼用水溶解得淺黃色溶液,過濾,減壓蒸干。(收率約為20-60%)。再用20倍水加熱溶解,放冷,過濾,在濾液中加入波洛沙姆至濃度為0.01-5%,加入其它賦形劑,冷凍干燥,得淺黃至白色粉末或結(jié)晶,該產(chǎn)品溶解后可用于靜脈注射。
      白芍總甙注射劑中主藥成分含有芍藥甙、白芍藥、乙酰芍藥甙、芍藥甙R1和苯甲酰芍藥甙,其中芍藥甙的含量為40-80%。
      上述方法制備的白芍總甙結(jié)晶或粉末,易溶于水,乙醇和甲醇,溶解后為澄明的水溶液。
      白芍總甙注射劑符合中國藥典(2000版)所有的規(guī)定。
      以下為白芍總甙注射劑和口服制劑的比較實驗,這些實驗的內(nèi)容包括大鼠足腫脹試驗(反映抗炎作用)、小鼠溶血素生成量實驗(反映體液免疫功能)、小鼠腹腔巨噬細(xì)胞TNF-α、PGE2含量實驗(反映炎癥介質(zhì)含量)、小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)實驗(反映細(xì)胞免疫功能)以下為各項實驗的結(jié)果(表中的TGP代表白芍總甙)表1 TGP粉針劑對大鼠足腫脹度的影響(玻璃容器法,單位ml)(x±s)組別 n 劑量 足腫脹試驗2h4h 6h正常對照組 6等體積生理鹽水 1.11±0.321.09±0.06 0.89±0.13消炎痛對照組 810mg/kg/d 1.06±0.130.82±0.18*0.68±0.19*TGP膠囊低劑組790mg/kg/d 1.10±0.080.78±0.15***0.75±0.13TGP膠囊高劑組6180mg/kg/d 1.04±0.250.69±0.19***0.68±0.24TGP粉針低劑組730mg/kg/d 0.90±0.09△△△0.78±0.06***0.74±0.08*TGP粉針高劑組760mg/kg/d 0.93±0.12△△△0.71±0.07***0.59±0.12**△與正常對照組相比較*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001;與TGP膠囊低劑量組比較△P<0.05,△△P<0.01,△△△P<0.001表2 TGP粉針劑對小鼠溶血素生成量(540nmOD值)的影響(x±s)組別 n 劑量 0D值正常對照組11等體積生理鹽水0.905±0.142環(huán)磷酰胺組1110mg/kg/d 0.077±0.016*TGP膠囊低劑組 1190mg/kg/d 0.960±0.176TGP膠囊高劑組 10180mg/kg/d0.908±0.174TGP粉針低劑組 9 30mg/kg/d 1.043±0.223TGP粉針高劑組 1260mg/kg/d 1.046±0.214與正常對照組相比較**P<0.01表3 TGP粉針劑對溶血素生成實驗小鼠胸腺、脾臟指數(shù)(每10g體重)的影響(x±s)組別 n 劑量胸腺指數(shù) 脾臟指數(shù)正常對照組 9 等體積生理鹽水0.0383±0.0066 0.0695±0.0112環(huán)磷酰胺組 1110mg/kg/d 0.0127±0.0020***0.0246±0.0051***TGP膠囊低劑組9 90mg/kg/d 0.0361±0.0060 0.0687±0.0107TGP膠囊高劑組8 180mg/kg/d0.0322±0.0043*0.0639±0.0115TGP粉針低劑組9 30mg/kg/d 0.0362±0.0061 0.0665±0.0086TGP粉針高劑組1060mg/kg/d 0.0380±0.0075 0.0671±0.0093與正常對照組相比較*P<0.05,***P<0.01
      表4 TGP粉針劑對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞TNF-α含量的影響(x±s)組別 n 劑量 濃度正常對照組 9 等體積生理鹽水 15.923±2.720消痛對照組 8 10mg/kg/d26.902±3.973***TGP膠囊低劑組1190mg/kg/d12.096±2.950**TGP膠囊高劑組10180mg/kg/d 11.974±2.712***TGP粉針低劑組9 30mg/kg/d9.716±2.044***TGP粉針高劑組9 60mg/kg/d19.317±2.860**△△△注**P<0.01.***P<0.001;與TGP膠囊高、低劑量組比較△△△P<0.001表5 TGP粉針劑對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞PGE2含量的影響(x±s)組別 n劑量 濃度正常對照組 8等體積生理鹽水8.72±3.38消痛對照組 810mg/kg/d 4.06±2.94TGP膠囊低劑組790mg/kg/d 6.29±1.71TGP膠囊高劑組7180mg/kg/d8.58±3.46TGP粉針低劑組730mg/kg/d 8.51±6.28TGP粉針高劑組860mg/kg/d 7.30±3.50表6 TGP粉針劑對小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的影響(x±s)組別 n劑量 右耳腫脹度正常對照組 8等體積生便鹽水0.0141±0.0020環(huán)磷酰胺(Cy)造型組 810mg/kg/d 0.0140±0.0029Cy+TGP地塞米松組780 mg/kg/d0.0089+0.0039**Cy+TGP膠囊低劑組790mg/kg/d 0.0123±0.0029Cy+TGP膠囊高劑組7180mg/kg/d0.01 04±0.0025*Cy+TGP粉針低劑組730mg/kg/d 0.0095±0.0036*Cy+TGP粉針高劑組960mg/kg/d 0.0175±0.0038△△△△△注與造型組比較*P<0.05,**P<0.01;與TGP膠囊高劑量組比較△△△P<0.001
      表7白芍總甙粉針劑對DHT實驗小鼠胸腺、脾臟指數(shù)(每10g體重)的影響(x±s)組別 n 劑量 胸腺指數(shù) 脾臟指數(shù)正常對照組 12等體積生理鹽水 0.0320±0.0035 0.0621±0.0120環(huán)磷酰胺(Cy)造型組 1210mg/kg/d 0.0190±0043***0.0387±0.00111***Cy+TGP地塞米松組7 80mg/kg/d 0.0090±0042△△△0.0202±0.0065△△Cy+TGP膠囊低劑組1190mg/kg/d 0.0260±0045△△0.0406±0.0135Cy+TGP膠囊高劑組12180mg/kg/d 0.0208±0.0069 0.0419±0.0129Cy+TGP粉針低劑組1330mg/kg/d 0.0209±0.0041 0.0370±0.0048Cy+TGP粉針高劑組1160mg/kg/d 0.0234±0.0069 0.0334±0.0095注與正常組比較***P<0.01;與造型組比較△△P<0.01,△△△P<0.001以下通過實施例說明本發(fā)明
      權(quán)利要求
      1.以從中藥白芍中提取的白芍總甙為活性成分的注射劑。
      2.權(quán)利要求1的注射劑為靜脈注射劑。
      3.權(quán)利要求2的注射劑為靜脈注射用凍干粉針劑。
      4.權(quán)利要求3的注射劑,其中白芍總甙的含量為5%-95%,藥物可接受的輔料的含量為95%-5%。
      5.權(quán)利要求3的注射劑,其中白芍總甙中的芍藥甙的含量為20%-80%。
      6.權(quán)利要求3的注射劑,其中白芍總甙的含量為10%-20%,藥物可接受的載體為50%-60%,其余為注射用水。
      7.權(quán)利要求3的注射劑,其中白芍總甙的含量為18%-20%,藥物可接受的載體為80%-82%。
      8.權(quán)利要求3的注射劑,其中白芍總甙中的芍藥甙的含量為9.6%-12%。
      9.權(quán)利要求3的靜脈注射用凍干粉針劑的制備方法,包括如下步驟a白芍總甙溶解于乙醇b加入三氧化二鋁混勻c在三氧化二鋁層析柱上用乙醇為洗脫劑洗脫d洗脫液過濾、減壓蒸干e用水溶解,加入輔料,再加水至所需量,冷凍干燥。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了白芍總甙注射劑特別是靜脈注射用凍干粉針劑,它的制備及其應(yīng)用,該注射劑比傳統(tǒng)的口服制劑有更好的生物利用度。
      文檔編號A61K31/7028GK1338259SQ0012153
      公開日2002年3月6日 申請日期2000年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月10日
      發(fā)明者高崇凱, 吳燕, 王勇 申請人:深圳南方制藥廠
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