專利名稱：必需脂肪酸在預(yù)防心血管疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有來源于魚油的必需脂肪酸乙酯的藥物組合物、特別是含有以(205ω3)二十碳五烯酸(EPA)乙酯和(226ω3)二十二碳六烯酸(DHA)乙酯的高濃度混合物形式的必需脂肪酸乙酯的藥物組合物在預(yù)防心血管疾病中的應(yīng)用，尤其是用于預(yù)防在急性心肌梗死(AMI)住院期后幸存患者的死亡。
眾所周知，魚油中含有的必需脂肪酸對預(yù)防和治療心血管疾病具有治療學效果，例如能夠用于治療血栓形成、高膽固醇血癥、動脈硬化、腦梗死和和高脂血癥。
可以作為例子的參考文獻例如美國專利US 5,502,077、US 5,656,667和US 5,689,594。
從上述現(xiàn)有技術(shù)中，已知特別是屬于ω-3類的脂肪酸、更特別是(205ω3)二十碳五烯酸(EPA)和(226ω 3)二十二碳六烯酸(DHA)能夠用于治療上述疾病。
誠然，EPA是PGI3和TxA3的前體物質(zhì)，其具有預(yù)防血小板凝集作用和抗血栓作用，這是因為其能夠抑制環(huán)氧合酶(類似于阿司匹林的作用)和/或與花生四烯酸競爭環(huán)氧合酶，結(jié)果導(dǎo)致PGE2和TxA2(二者是公知的血小板凝集素)的合成減少。
另一方面，DHA是人腦中脂類物質(zhì)的重要組份，而且其還是血小板細胞的結(jié)構(gòu)成分。該物質(zhì)間接干預(yù)增加血小板的流動性，從而對于抗血栓活性有重要作用。
國際專利申請WO89/11521特別公開了從動物和/或植物油中得到高含量多不飽和脂肪酸的提取混合物的工業(yè)生產(chǎn)方法，其中所示不飽和脂肪酸包括EPA和DHA及它們的乙酯。該文獻的內(nèi)容在此引入作為參考。
據(jù)報道，按照WO89/11521所述方法得到的脂肪酸的混合物(尤其是EPA/DHA)對治療心血管疾病特別有用。
然而，在心血管疾病預(yù)防方面，更特別是預(yù)防死亡(尤其是由猝死所引起的死亡，而猝死常常在患有心肌梗死的患者中發(fā)生，這是由于患者在第一次患有急性心肌梗死后會復(fù)發(fā))方面，目前針對人的治療尚不能令人滿意。
因此，仍然需要具體用于預(yù)防這些疾病復(fù)發(fā)的有效藥物。
因此，本發(fā)明的目的是含有高含量EPA-乙酯或DHA乙酯或其高濃度混合物的必需脂肪酸在制備用于預(yù)防死亡的藥物中的應(yīng)用，其中所述的死亡由例如心血管疾病，或者患有心肌梗死的患者猝死所引起。
因此，本發(fā)明一個優(yōu)選方面涉及含有高含量EPA-乙酯或DHA乙酯或其高濃度混合物的必需脂肪酸在制備用于預(yù)防患心肌梗死的患者的猝死的藥物中的應(yīng)用。
為了便于描述，將“EPA乙酯”和“DHA乙酯”在此也寫成“EPA”和“DHA”。
根據(jù)本發(fā)明，含有高含量EPA-乙酯或DHA-乙酯的必需脂肪酸優(yōu)選含有大于25％重量(b.w)、特別是約60～約100％重量的所述酯。
這些化合物可以通過已知方法得到。
在含有高濃度EPA-乙酯和DHA-乙酯的混合物的必需脂肪酸中，優(yōu)選地，EPA+DHA在該混合物中的含量大于25％重量、特別是約30～約100％重量、優(yōu)選約85％重量。
在EPA/DHA混合物中，EPA的優(yōu)選含量為約40～約60％重量，DHA的優(yōu)選含量為約25至約45-50％。
在所有情況下，在這樣的EPA/DHA混合物中，EPA/DHA的優(yōu)選比例約為0.9/1.5。
藥理學本發(fā)明的治療效果通過例如這樣的事實所證明在進行為期3.5年的臨床試驗中，通過該治療觀察到梗死后的死亡率有驚人的和明顯的降低，其中臨床試驗所用標準如下1“對照組”接受通常用于梗死患者的標準治療；2“治療組”接受給予“對照組”的治療和85％EPA+DHA(1克/天)。
3“治療組”接受給予“對照組”的治療和維生素E；和4“治療組”接受給予“對照組”的治療和維生素E和85％EPA+DHA(1克/天)。
事實上，與“對照組”1相比，“治療組”2的患者顯示總死亡率有約20％的降低，由猝死引起的死亡率有約40％的降低，由其它心血管疾病引起的死亡率有顯著降低。與“對照組”1相比，“治療組”3沒有明顯的不同結(jié)果，與對照組相比，“治療組”4顯示總死亡率有約19％的降低，該結(jié)果類似于治療組2所得到的結(jié)果。根據(jù)上述臨床結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易得出結(jié)論本發(fā)明藥物組合物的用途在人的治療中確實能夠用于預(yù)防患有心肌梗死的患者的死亡。
因此，本發(fā)明提供一種預(yù)防患心肌梗死后幸存患者死亡的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含有必需脂肪酸的藥物，其中所述必需脂肪酸含有高含量的EPA-乙酯或DHA-乙酯或其高濃度混合物。眾所周知，猝死是心血管疾病患者死亡率的重要原因，在美國，猝死人數(shù)每年超過450,000例。
大約有80％這樣的患者，特別是那些急性心肌梗死并且心室射出量低的幸存患者，他們發(fā)生猝死或再梗死的危險性非常高。
上述臨床結(jié)果顯示本發(fā)明提供有價值的新治療手段用于預(yù)防患者特別是急性心肌梗死的幸存者的猝死。
因此，作為一個優(yōu)選方面，本發(fā)明還提供治療心肌梗死后幸存的患者的猝死的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含有必需脂肪酸的藥物，其中所述必需脂肪酸含有高含量的EPA-乙酯或DHA-乙酯或其高濃度混合物。
本發(fā)明的必需脂肪酸含有高含量例如大約25％重量的EPA乙酯或DHA-乙酯或其混合物。然而，EPA-乙酯和DHA-乙酯優(yōu)選以其混合物形式存在，在混合物中，EPA+DHA的含量高于25％重量、特別是約30～約100％重量，優(yōu)選約85％重量。
基于上述得到的臨床結(jié)果，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，含有85％重量效價的EPA+DHA混合物的必需脂肪酸給藥于患者的口服劑量為約0.7克～約1.5克/天，優(yōu)選約1克/天。為了達到預(yù)期的血濃度，作為EPA+DHA混合物來說，該產(chǎn)品的量(或者單獨EPA-乙酯的量或者單獨DHA-乙酯的量)可以每天分次給藥，或者地優(yōu)選地單次給藥。顯然，內(nèi)科醫(yī)師可以通過對患者的年齡、體重和一般健康狀況的判斷來調(diào)整產(chǎn)品的給藥量。
可以按照本領(lǐng)域已知的方法制備本發(fā)明的藥物例如藥物組合物形式的藥物。優(yōu)選的給藥途徑是口服，然而，還可以根據(jù)內(nèi)科醫(yī)師的判斷以可替代的其它途徑給藥，例如胃腸外給藥。
下列實施例舉例說明優(yōu)選的口服制劑，但這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。
明膠膠囊按照已知的藥物技術(shù)，制備含有下列組合物的膠囊，每個膠囊含有1g活性成分(EPA+DHA，85％效價)。
制劑1EPA-乙酯 525毫克/膠囊DHA-乙酯 315毫克/膠囊d-α-生育酚 4IU/膠囊明膠 246毫克/膠囊甘油 118毫克/膠囊氧化鐵紅 2.27毫克/膠囊黃色氧化鐵 1.27毫克/膠囊制劑2多不飽和脂肪酸乙酯 1000毫克其中ω-3多不飽和酯(二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA)中乙基酯含量 850毫克d-1-α-生育酚0.3毫克琥珀酸明膠(gelatin succinate)233毫克甘油 67毫克對羥基苯甲酸鈉 1.09毫克對羥基苯甲酸丙酯鈉 0.54毫克
權(quán)利要求
1.含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的混合物的必需脂肪酸在制備用于預(yù)防心肌梗死患者死亡的藥物中的應(yīng)用，在所述混合物中，EPA+DHA的含量大于25％重量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防由心肌梗死患者的猝死引起的死亡。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約30％～約100％重量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約85％重量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于口服給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中藥物用于口服給藥，其劑量為約0.7克～約1.5克/天。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中在所述EPA+DHA混合物中，EPA/DHA的比例為約0.9/1.5。
8.根據(jù)含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的必需脂肪酸在制備用于預(yù)防心肌梗死患者死亡的藥物中的應(yīng)用，其中EPA或DHA的含量大于25％重量。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防由心肌梗死患者的猝死所引起的死亡。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的應(yīng)用，其中EPA或DHA的含量為約60～約100％重量。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任意一項的應(yīng)用，其中所述藥物通過口服給藥。
12.一種預(yù)防心肌梗死后幸存患者死亡的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含必需脂肪酸的藥物，其中所述必需脂肪酸含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的混合物，在該混合物中，EPA+DHA的含量大于25％重量。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約30～約100％重量。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約85％重量。
15.根據(jù)權(quán)利要求12、13或14的方法，其中所述藥物通過口服給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述藥物經(jīng)口服給藥，給藥劑量為約0.7克～約1.5克/天。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，在所述EPA+DHA混合物中，EPA/DHA的比例約為0.9/1.5。
18.一種預(yù)防心肌梗死后幸存患者猝死的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含必需脂肪酸的藥物，其中所述必需脂肪酸含有二十碳五烯酸乙酯(EPA)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的混合物，在該混合物中，EPA+DHA的含量大于25％重量。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約30～約100％重量。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中EPA+DHA在所述混合物中的含量為約85％重量。
21.根據(jù)權(quán)利要求18、19或20的方法，其中所述藥物通過口服給藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述藥物經(jīng)口服給藥，給藥劑量為約0.7克～約1.5克/天。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，在所述EPA+DHA混合物中，EPA/DHA的比例約為0.9/1.5。
24.一種預(yù)防心肌梗死后幸存患者死亡的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含必需脂肪酸的藥物，在所述必需脂肪酸中，二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的含量大于25％重量。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中EPA或DHA為約60～約100％重量。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25的方法，其中所述藥物通過口服給藥。
27.一種預(yù)防心肌梗死后幸存的患者猝死的方法，包括對所述患者給藥治療有效量的含必需脂肪酸的藥物，在所述必需脂肪酸中，二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)的含量大于25％重量。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中EPA或DHA為約60～約100％重量。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28的方法，其中所述藥物通過口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有高含量二十碳五烯酸乙酯(EPA)或二十二碳六烯酸乙酯(DHA)或其高濃度混合物的必需脂肪酸在制備用于預(yù)防心肌梗死患者死亡的藥物組合物中的應(yīng)用,所述死亡特別是指由猝死所引起的死亡。
文檔編號A61KGK1343120SQ00805073
公開日2002年4月3日 申請日期2000年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月17日
發(fā)明者F·帕姆帕拉那 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司