專利名稱：肝臟疾病的預(yù)防治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及肝臟疾病的預(yù)防治療藥。更詳細(xì)地說(shuō)，涉及含有具有Rho激酶抑制活性的化合物的肝臟疾病預(yù)防治療藥，特別是肝星形細(xì)胞活化引起的肝臟疾病的預(yù)防、治療藥。
另一方面，肝星形細(xì)胞(Hepatic stellate cell，也稱為脂肪攝取細(xì)胞)是通常的肝臟以及纖維化的肝臟兩者產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的主要細(xì)胞。通常的狀態(tài)下，肝星形細(xì)胞作為維生素A貯藏部位供給。該細(xì)胞靜止，幾乎不顯示增殖活性，僅限于作為構(gòu)成結(jié)締組織的要素。但是，受到創(chuàng)傷的肝臟或纖維化的肝臟中，肝星形細(xì)胞失去其脂肪滴，轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細(xì)胞等細(xì)胞。這些成肌纖維細(xì)胞樣細(xì)胞是“活化”細(xì)胞，顯示高增殖活性，合成大量膠原以及其它細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)，表達(dá)平滑肌型的α-肌動(dòng)蛋白或中等纖維蛋白。因此，認(rèn)為肝星形細(xì)胞在肝臟的纖維化、進(jìn)一步在肝纖維病的病因中發(fā)揮主要作用(Shimizu，I.et al.，Gut 44(1)，127-136(1999))。
因此，認(rèn)為抑制這種肝星形細(xì)胞“活化”的物質(zhì)對(duì)于該肝星形細(xì)胞活化引起的肝臟纖維化的預(yù)防、治療有效。
目前，作為具有肝星形細(xì)胞活化抑制作用的低分子化合物，僅報(bào)道了制滴菌素代表的組蛋白·脫乙酰酶抑制劑以及雌二醇(特開(kāi)平10-114681號(hào)公報(bào)；Shimizu，I.et al.上述)。
另一方面，在WO98/06433號(hào)公報(bào)中，作為具有Rho激酶抑制活性的化合物，記載了下述通式(I)表示的化合物以及某種異喹啉磺酰胺衍生物，而且作為具有Rho激酶抑制活性的化合物，也報(bào)道了異喹啉衍生物(Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)。
另外，在WO98/06433號(hào)中公開(kāi)了具有Rho激酶抑制活性的化合物廣泛用作高血壓治療藥、心絞痛治療藥、腦血管痙攣抑制藥、哮喘治療藥、末梢循環(huán)障礙治療藥、早產(chǎn)預(yù)防藥、動(dòng)脈硬化治療藥、抗癌藥、抗炎藥、免疫抑制藥、自身免疫疾病治療藥、抗AIDS藥、骨質(zhì)疏松治療藥、視網(wǎng)膜病治療藥、腦功能改善藥、避孕藥、消化道感染預(yù)防藥的主旨。但是，確認(rèn)在WO98/06433號(hào)中沒(méi)有記載具有Rho激酶抑制活性的化合物作為肝星形細(xì)胞活化抑制劑有用的主旨，而且對(duì)此也沒(méi)有暗示。
而且，通式(I)表示的化合物作為強(qiáng)效且具有持續(xù)性的高血壓治療藥、心絞痛治療藥、腎和末梢循環(huán)障礙治療藥、腦血管痙攣抑制藥等冠、腦、腎和末梢動(dòng)脈等循環(huán)系統(tǒng)用疾病預(yù)防·治療藥，以及哮喘治療藥有用是已經(jīng)公知的(特開(kāi)昭62-89679號(hào)、特開(kāi)平3-218356號(hào)、特開(kāi)平4-273821號(hào)、特開(kāi)平5-194401號(hào)、特開(kāi)平6-41080號(hào)以及WO95/28387號(hào)等)。
另外，上述WO98/06433號(hào)記載的異喹啉磺酰胺衍生物作為血管擴(kuò)張劑、高血壓治療藥、腦功能改善劑、抗哮喘劑、心臟保護(hù)劑、血小板凝集抑制劑、精神病治療劑、抗炎劑、粘滯性過(guò)高綜合癥治療或預(yù)防劑、青光眼治療劑、降眼壓劑、腦血栓中運(yùn)動(dòng)麻痹的改善劑、病毒感染預(yù)防治療劑和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子抑制劑有用是公知的(特開(kāi)昭57-200366號(hào)、特開(kāi)昭61-227581號(hào)、特開(kāi)平2-256617號(hào)、特開(kāi)平4-264030號(hào)、特開(kāi)平6-56668號(hào)、特開(kāi)平6-80569號(hào)、特開(kāi)平6-293643號(hào)、特開(kāi)平7-41424號(hào)、特開(kāi)平7-277979號(hào)、WO97/23222號(hào)、特開(kāi)平9-227381號(hào)、特開(kāi)平10-45598號(hào)以及特開(kāi)平10-87491號(hào))。
而且，上述文獻(xiàn)(Naunyn-Schmiedeberg’s Archives ofPharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)記載的異喹啉衍生物作為血管痙攣引起的腦組織障礙的預(yù)防、治療劑有用是公知的(WO97/28130號(hào))。但是，確認(rèn)在這些在先文獻(xiàn)中沒(méi)有記載具有Rho激酶抑制活性的化合物作為肝星形細(xì)胞的活化劑有用的主旨，沒(méi)有記載作為肝臟疾病的預(yù)防、治療藥有用的主旨，而且對(duì)此也沒(méi)有暗示。
本發(fā)明人為了解決上述課題，反復(fù)進(jìn)行了悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有Rho激酶抑制活性的化合物具有肝星形細(xì)胞的活化抑制作用、肝組織中的肝纖維化抑制作用，作為肝星形細(xì)胞的活化抑制劑有用，而且對(duì)肝炎、肝纖維病、肝硬化、肝癌等肝臟疾病的預(yù)防、治療有用，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明如下所述。
(1)肝臟疾病的預(yù)防治療藥，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
(2)根據(jù)上述(1)所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 〔式中，Ra表示下式所示基團(tuán)， 〔式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團(tuán)， (式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基。)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基?；蛘逺6與R7相結(jié)合，形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)。)R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基。
或者，R與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)。
R2表示氫或烷基。
R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；巍ざ榛被柞；虔B氮基。
A表示下式所示基團(tuán)， (式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基?；蛘撸琑10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基。l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)。)式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲?；榛⑧彵蕉柞啺被榛?、脒基，或表示下式所示基團(tuán)， (式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基。
Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基。
W表示亞烷基。
Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基。
X表示亞烷基。
Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基。
Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基。)另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵。
R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰氧基?！砇b表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。〕(3)根據(jù)上述(1)或(2)所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽，
〔式中，Ra’表示下式所示基團(tuán)， 〔式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基。
R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基。
或者，R’與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)。
R2表示氫或烷基。
R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單·二烷基氨基甲?；虔B氮基。
A表示下式所示基團(tuán)， (式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基。或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基。l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)。)
Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。〕(4)根據(jù)上述(1)所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
(5)根據(jù)上述(1)所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(6)根據(jù)上述(1)至(5)中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，肝臟疾病是肝星形細(xì)胞活化引起的疾病。
(7)根據(jù)上述(1)至(6)中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
(8)肝星形細(xì)胞的活化抑制劑，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
(9)根據(jù)上述(8)所述的肝星形細(xì)胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特別是通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(10)根據(jù)上述(8)所述的肝星形細(xì)胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
(11)根據(jù)上述(8)所述的肝星形細(xì)胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(12)肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及可藥用載體。
(13)根據(jù)上述(12)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特別是通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(14)根據(jù)上述(12)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
(15)根據(jù)上述(12)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(16)根據(jù)上述(12)～(15)中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，肝臟疾病是肝星形細(xì)胞活化引起的疾病。
(17)根據(jù)上述(12)～(16)中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
(18)肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，包括將有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物投給患者。
(19)根據(jù)上述(18)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特別是通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(20)根據(jù)上述(18)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
(21)根據(jù)上述(18)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(22)根據(jù)上述(18)～(21)中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，肝臟疾病是肝星形細(xì)胞活化引起的疾病。
(23)根據(jù)上述(18)或(22)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
(24)具有Rho激酶抑制活性的化合物在制備肝臟疾病的預(yù)防、治療藥中的用途。
(25)根據(jù)上述(24)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特別是通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(26)根據(jù)上述(24)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
(27)根據(jù)上述(24)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(28)根據(jù)上述(24)～(27)中任意一項(xiàng)所述的用途，肝臟疾病是肝星形細(xì)胞活化引起的疾病。
(29)根據(jù)上述(24)～(28)中任意一項(xiàng)所述的用途，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
(30)商業(yè)包裝，包括上述(12)～(17)中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物以及記載肝臟疾病的預(yù)防、治療中可以使用或應(yīng)當(dāng)使用該藥物組合物的資料。
圖3表示對(duì)照組大鼠的馬森氏三色染劑染色后的肝臟組織照片的1個(gè)實(shí)例。
圖4表示Y-27632給藥組大鼠的馬森氏三色染劑染色后的肝臟組織照片的1個(gè)實(shí)例。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明中的肝星形細(xì)胞的活化是指肝臟中的I型和III型膠原的合成增加、細(xì)胞增殖、平滑肌型α-肌動(dòng)蛋白表達(dá)等的狀態(tài)。形態(tài)學(xué)上，非活性型的細(xì)胞呈具有樹(shù)狀突起的紡錘狀形態(tài)，對(duì)此相對(duì)活化的肝星形細(xì)胞失去其脂肪滴，轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細(xì)胞那樣具有伸展形態(tài)的細(xì)胞。
肝炎分為病毒性肝炎、中毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，另外根據(jù)發(fā)展過(guò)程分為急性肝炎、慢性肝炎，本發(fā)明的肝炎不管原因如何，只要是由于肝星形細(xì)胞活化等主要因素可見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞變性表象的肝炎，均包括在內(nèi)。
另外，本發(fā)明的肝纖維病、肝硬化、肝癌包括肝星形細(xì)胞活化等各種主要因素引起的所有肝纖維病、肝硬化、肝癌。
本發(fā)明中的Rho激酶是指隨著Rho活化而活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶。例如ROKα(ROCKIILeung，T.等，J.Biol.Chem.，270.29051-29054，1995)、p160ROCK(ROKβ、ROCK-IIshizaki，T.等，The EMBO J.，15(8)，1885-1893，1996)以及其它具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)。
作為本發(fā)明的有效成分使用的具有Rho激酶抑制活性的化合物，只要具有Rho激酶抑制活性即可，可以是任何一種物質(zhì)。
具體而言，例如上述WO98/06433號(hào)以及WO97/28130號(hào)記載的酰胺化合物、異喹啉磺酰胺衍生物以及異喹啉衍生物。
例如，作為上述酰胺化合物，使用上述通式(I)表示的化合物，特別是通式(I’)表示的化合物，作為上述異喹啉磺酸衍生物，使用鹽酸法舒地爾〔六氫-1-(5-異喹啉基磺?；?-1H-1，4-二氮雜一鹽酸鹽〕等，另外作為上述異喹啉衍生物，使用六氫-1-〔(4甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、(S)-(+)-六氫-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、六氫-7-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺酰基〕-1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、六氫-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、六氫-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、(R)-(-)-六氫-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、(R)-(+)-六氫-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺?；?1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽等。
優(yōu)選通式(I)表示的酰胺化合物，特別優(yōu)選通式(I’)表示的酰胺化合物。
另外，本發(fā)明中，可以單獨(dú)含有1種具有Rho激酶抑制活性的化合物，另外必要時(shí)也可以同時(shí)含有數(shù)種。
本說(shuō)明書(shū)中，通式(I)和通式(I’)中各符號(hào)的定義如下所述。
R、R’、R1中的烷基是碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優(yōu)選碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基。
R、R’、R1中的環(huán)烷基表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等碳原子數(shù)3～7個(gè)的環(huán)烷基。
R、R’、R1中的環(huán)烷基烷基是環(huán)烷基部分為上述碳原子數(shù)3～7個(gè)的環(huán)烷基，烷基部分為碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基等)的環(huán)烷基烷基，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基丙基、環(huán)庚基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)戊基丁基、環(huán)己基丁基、環(huán)庚基丁基、環(huán)丙基己基、環(huán)戊基己基、環(huán)己基己基、環(huán)庚基己基等。
R、R’、R1中的芳烷基是具有碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基作為烷基部分的基團(tuán)，表示苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等苯基烷基。
R、R’、R1中的環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基是鹵素(氯、溴、氟、碘)、烷基(與R、R’、R1中的烷基同義)、烷氧基(是碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(與R、R’、R1中的芳烷基同義)、鹵代烷基(是R、R’、R1表示的烷基被1～5個(gè)鹵素取代得到的基團(tuán)，表示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、疊氮基等。
R和R1或者R’和R1相結(jié)合與相鄰的氮原子一起形成的環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選5～6元環(huán)、其稠合環(huán)(bonded ring)，具體而言，例如1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-咪唑基、2，3-二氫噻唑-3-基等。另外，可以具有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、鹵代烷基等。其中，烷基、芳烷基、鹵代烷基與R、R’、R1中所示的基團(tuán)同義。
R2中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義。
R3、R4中的鹵素、烷基、烷氧基、芳烷基與R、R’、R1中所示的基團(tuán)同義。
R3、R4中的酰基表示碳原子數(shù)2～6個(gè)的烷?；?乙酰基、丙?；⒍□；?、戊酰基、新戊?；?、苯甲?；?、或者烷酰基部分碳原子數(shù)2～4個(gè)的苯基烷?；?苯基乙?；?、苯基丙酰基、苯基丁?；?。
R3、R4中的烷氨基是烷基部分具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基的烷氨基，表示甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
R3、R4中的酰氨基是作為?；哂刑荚訑?shù)2～6個(gè)的烷酰基、苯甲酰基或者烷?；糠痔荚訑?shù)2～4個(gè)的苯基烷?；鹊孽０被硎疽阴０被?、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基、苯甲酰氨基、苯基乙酰氨基、苯基丙酰氨基、苯基丁酰氨基等。
R3、R4中的烷硫基是烷基部分具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基的烷硫基，表示甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
R3、R4中的芳烷氧基是具有其烷基部分有碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基等。
R3、R4中的芳烷硫基是具有其烷基部分有碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基的芳烷基，表示苯甲硫基、1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基等。
R3、R4中的烷氧基羰基是烷氧基部分具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷氧基的基團(tuán)，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
R3、R4中的單·二烷基氨基甲?；潜惶荚訑?shù)1～4的烷基單或二取代的氨基甲?；?，表示甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；?、二丙基氨基甲?；?、丁基氨基甲?；?、二丁基氨基甲?；?。
R5中的烷氧基與R、R’、R1中的烷氧基同義。
R5中的烷氧基羰基氧是烷氧基部分具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷氧基的基團(tuán)，表示甲氧基羰基氧、乙氧基羰基氧、丙氧基羰基氧、異丙氧基羰基氧、丁氧基羰基氧、異丁氧基羰基氧、仲丁氧基羰基氧、叔丁氧基羰基氧、戊氧基羰基氧、己氧基羰基氧等。
R5中的烷酰氧基是烷?；糠志哂刑荚訑?shù)2～6個(gè)的烷?；幕鶊F(tuán)，表示乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等。
R5中的芳烷氧基羰基氧具有其烷基部分有碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基羰基氧、1-苯基乙氧基羰基氧、2-苯基乙氧基羰基氧、3-苯基丙氧基羰基氧、4-苯基丁氧基羰基氧等。
R6中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義。另外，R8、R9中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義，R8、R9中的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基同義。
R7中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義，R7中的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基同義。
R6與R7相結(jié)合形成的環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)，例如咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氫吡啶-2-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基、或者可以具有鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基等。其中，鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳烷基與R、R’、R1中所示的基團(tuán)同義。
另外，上述可以具有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、鹵代烷基等。其中，烷基、芳烷基、鹵代烷基與R、R’、R1中所示的基團(tuán)同義。
R10、R11中的羥基烷基是1～3個(gè)羥基取代碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團(tuán)，例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基等。
R10、R11中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義，R10、R11中的鹵代烷基、烷氧基羰基與R、R’、R1中所示的基團(tuán)同義，R10、R11中的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基同義。
R10、R11相結(jié)合形成的環(huán)烷基也與R、R’、R1中的環(huán)烷基同義。
L中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義。
L中的氨基烷基是氨基取代碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團(tuán)，例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
L中的單·二烷基氨基烷基是被碳原子數(shù)1～4個(gè)的烷基單或二取代的氨基烷基，表示甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
L中的氨基甲酰基烷基是氨基甲酰基取代碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團(tuán)，例如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲?；一?-氨基甲?；一?、3-氨基甲酰基丙基、4-氨基甲?；』?、5-氨基甲?；旎?、6-氨基甲酰基己基等。
L中的鄰苯二甲酰亞氨基烷基是鄰苯二甲酰胺亞氨基取代碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的烷基得到的基團(tuán)，例如鄰苯二甲酰亞氨基甲基、2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基、1-鄰苯二甲酰亞氨基乙基、3-鄰苯二甲酰亞氨基丙基、4-鄰苯二甲酰亞氨基丁基、5-鄰苯二甲酰亞氨基戊基、6-鄰苯二甲酰亞氨基己基等。
B中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義。
B中的烷氧基與R、R’、R1中的烷氧基同義。
B中的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基同義。
B中的芳烷氧基與R3、R4中的芳烷氧基同義。
B中的氨基烷基與L中的氨基烷基同義。
B中的羥基烷基與R10、R11中的羥基烷基同義。
B中的烷酰氧基烷基是具有碳原子數(shù)2～6的烷酰基部分的烷酰氧基取代碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團(tuán)，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基乙基、戊酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基等。
B中的烷氧基羰基烷基是具有碳原子數(shù)1～6個(gè)的烷氧基部分的烷氧基羰基取代碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團(tuán)，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、異丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、異丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基、異丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。
Q1、Q2、Q3中的鹵素與R、R’、R1中的鹵素同義。Q1、Q2中的芳烷氧基與R3、R4中的芳烷氧基同義。
Q3中的烷氧基與R、R’、R1中的烷氧基同義。
W、X、Y中的亞烷基是碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀亞烷基，表示亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
Y中的亞烯基是碳原子數(shù)2～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的亞烯基，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
Rb中的烷基與R、R’、R1中的烷基同義。
Rb中的芳烷基與R、R’、R1中的芳烷基同義。
Rb中的氨基烷基與L中的氨基烷基同義。
Rb中的單·二烷基氨基烷基與L中的單·二烷基氨基烷基同義。
Rc中的含氮雜環(huán)在單環(huán)的場(chǎng)合表示吡啶、嘧啶、噠嗪、三嗪、吡唑、三唑，稠合環(huán)的場(chǎng)合表示吡咯并吡啶(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶、1H-吡咯并〔3，4-b〕吡啶等)、吡唑并吡啶(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶、1H-吡唑并〔4，3-b〕吡啶等)、咪唑并吡啶(1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶等)、吡咯并嘧啶(1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶、1H-吡咯并〔3，4-d〕嘧啶等)、吡唑并嘧啶(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶、吡唑并〔1，5-a〕嘧啶、1H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶等)、咪唑并嘧啶(咪唑并〔1，2-a〕嘧啶、1H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、吡咯并三嗪(吡咯并〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪、吡咯并〔2，1-f〕-1，2，4-三嗪等)、吡唑并三嗪(吡唑并〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪等)、三唑并吡啶(1H-1，2，3-三唑并〔4，5-b〕吡啶等)、三唑并嘧啶(1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶、1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶等)、噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶并噠嗪(吡啶并〔2，3-c〕噠嗪等)、吡啶并吡嗪(吡啶并〔2，3-b〕吡嗪等)、吡啶并嘧啶(吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、吡啶并〔3，2-d〕嘧啶等)、嘧啶并嘧啶(嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶、嘧啶并〔5，4-d〕嘧啶等)、吡嗪并嘧啶(吡嗪并〔2，3-d〕嘧啶等)、萘啶(1，8-萘啶等)、四唑并嘧啶(四唑并〔1，5-a〕嘧啶等)、噻吩并吡啶(噻吩并〔2，3-b〕吡啶等)、噻吩并嘧啶(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶等)、噻唑并吡啶(噻唑并〔4，5-b〕吡啶、噻唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噻唑并嘧啶(噻唑并〔4，5-d〕嘧啶、噻唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、噁唑并吡啶(噁唑并〔4，5-b〕吡啶、噁唑并〔5，4-b〕吡啶等)、噁唑并嘧啶(噁唑并〔4，5-d〕嘧啶、噁唑并〔5，4-d〕嘧啶等)、呋喃并吡啶(呋喃并〔2，3-b〕吡啶、呋喃并〔3，2-b〕吡啶等)、呋喃并嘧啶(呋喃并〔2，3-d〕嘧啶、呋喃并〔3，2-d〕嘧啶等)、2，3-二氫吡咯并吡啶(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶、2，3-二氫-1H-吡咯并〔3，2-b〕吡啶等)、2，3-二氫吡咯并嘧啶(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶、2，3-二氫-1H-吡咯并〔3，2-d〕嘧啶等)、5，6，7，8-四氫吡啶并〔2，3-d〕嘧啶、5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氫喹啉等，這些環(huán)形成加氫的芳香族環(huán)時(shí)，環(huán)中的碳原子也可以是羰基，例如2，3-二氫-2-氧代吡咯并吡啶、2，3-二氫-2，3-二氧代吡咯并吡啶、7，8-二氫-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氫-7-氧代-1，8-萘啶等也包括在內(nèi)。
另外，這些環(huán)也可以被鹵素、烷基、烷氧基、芳烷基、鹵代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、氰基、甲?；Ⅴ；?、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、疊氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單·二烷基氨基甲?；?、烷氧基烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以具有取代基的肼基等取代基取代。
其中，可以具有取代基的肼基的取代基例如烷基、芳烷基、硝基、氰基等，烷基、芳烷基與R、R’、R1中的烷基、芳烷基同義，例如甲基肼基、乙基肼基、苯甲基肼基等。
作為通式(I)表示的化合物，具體可以列舉下述化合物。(1)4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(2)1-苯甲氧基羰基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(3)1-苯甲?；?4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(5)〔3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羥丙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(6)4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(7)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?-1，2，5，6-四氫吡啶(8)3-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(9)1-苯甲基-3-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(10)1-(2-(4-苯甲氧基苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-苯甲基氨基甲酰基)吡啶(11)1-甲?；?4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(12)4-(3-吡啶基氨基甲?；?哌啶(13)1-異丙基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(16)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(17)1-(2-苯基乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(20)1-(2-(4-氯苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(22)1-〔2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基)苯基)乙基〕-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(23)1-(4-(4，5-二氫-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(26)1-煙酰基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(27)1-異煙?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(29)1-乙?；?4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(30)1-(3-(4-氟苯甲?；?丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(31)1-(3-(4-氟苯甲?；?丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(32)1-(1-(4-羥基苯甲?；?乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(33)1-(1-(4-苯甲氧基苯甲?；?乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(34)1-(2-(4-羥基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羥基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(36)1-(1-甲基-2-(4-羥基苯基)-2-羥乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(37)1-肉桂?；?4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(38)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(39)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲?；?哌啶(40)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(41)1-(2-苯基乙基)-4-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基〕哌啶(42)1-苯甲氧基羰基-4-(2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(43)1-(3-氯苯基)氨基甲?；?4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(44)1-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲?；尺哙?45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-1，2，5，6-四氫吡啶(46)1-煙?；?3-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(47)1-〔2-(4-氟苯甲?；?乙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-羰基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(49)1-(4-硝基苯甲基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(51)1-苯甲氧基羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(53)1-(2-氯煙?；?-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(55)1-(4-鄰苯二甲酰亞氨基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)哌啶(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂酰基)-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(57)1-氨基甲酰基甲基-4-(4-吡啶基氨基甲?；?哌啶(58)1-苯甲氧基羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲?；?哌啶(60)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(62)反式-4-甲酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(63)反式-4-二甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(64)N-苯亞甲基-反式-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己基甲胺(65)反式-4-苯甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(66)反式-4-異丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(67)反式-4-煙酰氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(68)反式-4-環(huán)己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(69)反式-4-苯甲氧甲酰氨基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(71)反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(72)反式-4-氨基甲基-順式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(73)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-環(huán)己烷甲酸(74)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(75)(-)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(78)(-)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(79)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(82)反式-4-(4-氯苯甲?；?氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(84)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(85)反式-4-甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(86)反式-4-(N-苯甲基-N-甲基氨基)甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(88)反式-4-氨基甲基-1-〔(3-羥基-2-吡啶基)氨基甲?；抄h(huán)己烷(89)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(90)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-〔(3-苯甲氧基-2-吡啶基)氨基甲?；抄h(huán)己烷(91)反式-4-鄰苯二甲酰亞氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(92)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(94)4-(反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基環(huán)己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(95)4-(反式-4-氨基甲基環(huán)己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(97)反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(103)反式-4-苯甲基氨基甲基-順式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(104)反式-4-(1-苯甲氧甲酰氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(105)反式-4-苯甲氧甲酰氨基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷(106)反式-4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(108)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(110)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(111)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(112)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(113)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(115)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(116)(+)-反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(117)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(120)反式-N-(7H-咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-6-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(121)反式-N-(3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(122)反式-N-(1-苯甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(124)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(125)反式-N-(4-噠嗪基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(126)反式-N-(7H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(128)反式-N-(噻吩并〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基吡唑并〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(131)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-萘啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(135)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(137)反式-N-苯甲基-N-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(138)反式-N-(2-疊氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(139)反式-N-(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(140)反式-N-(2，3-二氫-1H-吡唑并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺(142)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(143)反式-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(145)反式-N-(1-甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(146)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(147)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍基甲基環(huán)己烷甲酰胺(149)反式-N-(1-苯甲氧基甲基-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(150)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯甲基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(151)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(152)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-丙基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(153)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(154)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-苯甲基-3-乙基胍基甲基)環(huán)己烷甲酰胺(155)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(咪唑-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(156)反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基環(huán)己烷甲酰胺(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苯甲氧基苯甲酰胺(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲酰胺(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯甲酰胺(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲酰胺(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(167)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲酰胺(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯甲酰胺(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲酰胺(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羥基苯甲酰胺(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨基乙基)苯甲酰胺(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲酰胺(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯甲酰胺(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯甲酰胺(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-疊氮基苯甲酰胺(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯甲酰胺(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-疊氮基苯甲酰胺(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羥基苯甲酰胺(185)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯甲酰胺(186)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(187)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲酰胺(188)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基苯甲酰胺(189)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲酰胺(190)(R)-N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)苯甲酰胺(191)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羥基乙基)苯甲酰胺(192)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲酰胺(193)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(194)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(195)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-氨基乙?；?4-哌啶甲酰胺(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(197)N-(2，3-二氫-1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲酰胺(198)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲酰胺(199)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-咪基-4-哌啶甲酰胺(200)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯基丙基)-4-哌啶甲酰胺(201)N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-苯甲基-4-哌啶甲酰胺(202)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲酰胺(203)N-(1H-吡唑并〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯基苯基)-4-哌啶甲酰胺優(yōu)選例如化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)和(179)。
另外，作為本發(fā)明的具有Rho激酶抑制活性的化合物使用的化合物也可以是可藥用的酸加成鹽，這種酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，甲磺酸、富馬酸、馬來(lái)酸、扁桃酸、枸櫞酸、酒石酸、水楊酸等有機(jī)酸。另外，具有羧基的化合物也可以與鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等金屬成鹽，或與賴氨酸等氨基酸成鹽。而且，其1水合物、2水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物等也包括在本發(fā)明內(nèi)。
通式(I)表示的化合物可以按照特開(kāi)昭62-89679號(hào)、特開(kāi)平3-218356號(hào)、特開(kāi)平5-194401號(hào)、特開(kāi)平6-41080號(hào)、WO95/28387號(hào)和WO98/06433號(hào)等記載的方法合成。
上述具有Rho激酶抑制活性的化合物存在光學(xué)異構(gòu)體、其外消旋體或順-反異構(gòu)體時(shí)，在本發(fā)明中這些物質(zhì)均可以使用，這些異構(gòu)體可以按照常規(guī)方法分離，或使用各種異構(gòu)體原料制備。
具有Rho激酶抑制活性的化合物，特別是通式(I)表示的化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽對(duì)于以人為首的牛、馬、狗、小鼠、大鼠等哺乳動(dòng)物具有肝星形細(xì)胞的活化抑制作用、肝組織的纖維化抑制作用等各種作用，因此能夠理想地用于肝星形細(xì)胞的活化抑制劑以及肝炎、肝纖維病、肝硬化、肝癌等肝臟疾病的預(yù)防·治療藥、肝星形細(xì)胞活化引起的肝臟疾病的預(yù)防·治療藥。
使用具有Rho激酶抑制活性的化合物作為藥物時(shí)，可以作為一般的藥物制劑進(jìn)行配制，可以口服或非口服給藥。
例如，可以作為上述具有Rho激酶抑制活性的化合物與可藥用的載體(賦形劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋劑、溶解助劑等)混合得到的藥物組合物或片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖錠劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑(溶液劑、懸濁劑等)、栓劑、吸入劑、透皮吸收劑、滴眼劑、眼軟膏等制劑，以適于口服或非口服的形態(tài)進(jìn)行配制。
制成固體制劑時(shí)，使用添加劑，例如蔗糖、乳糖、纖維素糖、D-甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉類、瓊脂、海藻酸鹽類、殼多糖類、殼聚糖類、果膠類、西黃蓍膠類、阿拉伯膠類、明膠類、膠原類、酪蛋白、白蛋白、磷酸鈣、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘油、聚乙二醇、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、滑石等。而且，片劑必要時(shí)可以制成實(shí)施了常規(guī)包衣的片劑，例如糖衣片、腸溶性包衣片、膜包衣片或二層片、多層片。
制成半固體制劑的場(chǎng)合，使用動(dòng)植物性油脂(橄欖油、玉米油、蓖麻油等)、礦物性油脂(凡士林、白凡士林、固體石蠟等)、蠟類(霍霍巴油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟等)、部分合成或全合成甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸等)。
作為這些物質(zhì)的市售品的實(shí)例，例如Witepsol(Dynamitnovel公司生產(chǎn))、Farmazol(日本油脂社生產(chǎn))等。
制成液體制劑時(shí)，添加劑例如氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘油、橄欖油、丙二醇、乙醇等。特別是制成注射劑時(shí)，使用無(wú)菌的水溶液，例如生理鹽水；等滲液；油性液，例如芝麻油、大豆油。另外，必要時(shí)也可以同時(shí)使用適當(dāng)?shù)膽腋?，例如羧甲基纖維素鈉；非離子表面活性劑；溶解助劑，例如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。而且，制成滴眼劑時(shí)，使用水性溶液劑或水溶液，特別是無(wú)菌的注射用水溶液。該滴眼用溶液劑中也可以適當(dāng)添加緩沖劑(用于減小刺激的硼酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑等)、等滲劑、溶解助劑、保存劑、增粘劑、螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑(pH通常優(yōu)選調(diào)節(jié)至約6～8.5)、芳香劑等各種添加劑。
這些制劑中的有效成分即具有Rho激酶抑制活性的化合物的量為制劑的0.1～100重量％，優(yōu)選1～50重量％。給藥量可以根據(jù)患者的癥狀、體重、年齡等變化，通?？诜o藥時(shí)，優(yōu)選成人每日1～500mg左右，一次或分?jǐn)?shù)次給藥。
以下，結(jié)合制劑配方例說(shuō)明本發(fā)明的藥物制劑的配制方法。
為了方便，本發(fā)明中使用的化合物也稱為本發(fā)明化合物。制劑配方例1片劑本發(fā)明化合物 10.0mg乳糖 50.0mg玉米淀粉 20.0mg結(jié)晶纖維素 29.7mg聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg滑石 5.0mg硬脂酸鎂 0.3mg120.0mg將本發(fā)明化合物、乳糖、玉米淀粉和結(jié)晶纖維素混合，使用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液進(jìn)行捏合，過(guò)20目篩造粒。50℃下干燥2小時(shí)后，過(guò)24目篩，混合滑石和硬脂酸鎂，使用直徑7mm的杵，制成1片120mg的片劑。制劑配方例2膠囊劑本發(fā)明化合物 10.0mg乳糖 70.0mg玉米淀粉 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0mg滑石 2.7mg硬脂酸鎂 0.3mg120.0mg
將本發(fā)明化合物、乳糖和玉米淀粉混合，使用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液進(jìn)行捏合，過(guò)20目篩造粒。50℃下干燥2小時(shí)后，過(guò)24目篩，混合滑石和硬脂酸鎂，填充到硬膠囊(4號(hào))中，制成120mg的膠囊劑。
以下，結(jié)合試驗(yàn)例說(shuō)明本發(fā)明藥物的藥理作用。
另外，在以下的試驗(yàn)例中，使用具有Rho激酶抑制活性的化合物(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷2HCl·1H2O(以下，稱為Y-27632)。試驗(yàn)例1對(duì)肝星形細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)的效果肝星形細(xì)胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)由雄性Wistar大鼠的肝臟按照Friedman等的方法(Friedman S.L，et al.Proc Natl AcadSci USA 1985；828681-8685)制備。HSC用含有20％胎牛血清(FetalCalf Serum；FCS)的Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)培養(yǎng)，使用3次至8次繼代培養(yǎng)的細(xì)胞。用于試驗(yàn)的HSC接種在用纖連蛋白(10μg/ml)處理后的皿中，用含有20％FCS的DMEN培養(yǎng)基培養(yǎng)24小時(shí)后，更換為含有1％FCS的DMEM培養(yǎng)基或者含有Y-27632(30μM)和1％FCS的DMEM培養(yǎng)基。1小時(shí)后，將HSC用3.7％甲醛溶液固定，在相位差顯微鏡下觀察。結(jié)果，未添加Y-27632時(shí)，細(xì)胞呈伸展的形態(tài)(活化型)，通過(guò)添加Y-27632使之呈具有樹(shù)狀突起的紡錘狀形態(tài)(非活化型)。其狀態(tài)如

圖1～2所示。試驗(yàn)例2對(duì)肝星形細(xì)胞中I型膠原產(chǎn)生的效果與試驗(yàn)例1同樣由大鼠的肝制備HSC，用含有20％FCS的DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)8日后，更換為不含F(xiàn)CS的DMEM培養(yǎng)基或者含有Y-27632(30μM)且不含F(xiàn)CS的DMEM培養(yǎng)基。培養(yǎng)48小時(shí)后采用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)法測(cè)定培養(yǎng)上清液中含有的I型膠原量(Moshage H，et al.Hepatology 1990；12511-518)。結(jié)果，Y-27632未添加組為19.5±3.0μg/μg DNA、Y-27632添加組為8.2±2.3μg/μg DNA，Y-27632添加組呈顯著低的值(p＜0.01，n＝4)。試驗(yàn)例3對(duì)二甲基亞硝基胺誘發(fā)的肝纖維病大鼠的效果
(方法)對(duì)雄性Wistar大鼠由腹腔內(nèi)給予1％二甲基亞硝基胺(100μl/100g大鼠體重)，每周3天連日給藥，共計(jì)4周(合計(jì)12次)，制成肝纖維病模型大鼠。對(duì)于Y-27632給藥組，從開(kāi)始給予二甲基亞硝基胺之日起，連日口服Y-27632(30mg/kg)4周。對(duì)照組給予生理鹽水。4周后摘出肝臟，測(cè)定組織纖維化的程度以及膠原含量、羥基脯氨酸量。
纖維化的程度如下所述進(jìn)行測(cè)定。也就是說(shuō)，將摘出肝臟的一部分用福爾馬林溶液固定一夜后，制成石蠟包埋切片，進(jìn)行馬森氏三色染色。染色圖象通過(guò)數(shù)字照相機(jī)(Fujix HC-1000，F(xiàn)uji Film，Tokyo，Japan)輸入計(jì)算機(jī)，使用計(jì)算機(jī)輔助形態(tài)測(cè)量分析(MacScope，Mitanicorporation，F(xiàn)ukui，Japan)，以染成亮綠色的膠原部分的面積比率作為纖維化的程度進(jìn)行測(cè)定。
組織膠原量采用Shiba等的方法(Shiba M，et al.Liver，1998，Jun；18(3)196-204)如下所述進(jìn)行測(cè)定。也就是說(shuō)，使用PolytronPCU-2勻漿機(jī)(Kinematica，Luzern，Switzerland)將摘出肝臟的一部分與33倍量(ml/g)的0.5M醋酸水溶液一起進(jìn)行勻化。將勻漿冷凍融解后，進(jìn)行超聲波處理2分鐘。酸提取后，在80℃下將含有不溶性膠原的部分加熱處理60分鐘，使不溶性膠原轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄悦髂z。采用Sircol膠原分析試劑盒(Biocolor，Belfast，Northern Ireland)測(cè)定明膠量。
羥基脯氨酸量如下所述進(jìn)行測(cè)定。也就是說(shuō)，使用Polytron PCU-2勻漿機(jī)(Kinematica，Luzern，Switzerland)將摘出肝臟的一部分與10倍量(ml/g)的生理鹽水一起進(jìn)行勻化。羥基脯氨酸量的測(cè)定按照Fujiwara等的方法(Fujiwara et al.，Anal.Biochem.，1987；16672-8)采用高效液相色譜分析系統(tǒng)(SRL Inc.，Tachikawa，Japan)進(jìn)行。(結(jié)果)纖維化的程度對(duì)照組(4只)為13.4±2.3％，而Y-27632給藥組(5只)為6.3±0.7％(采用Mann-Whiteney顯著性檢驗(yàn)p＜0.05)，確認(rèn)給予Y-27632可產(chǎn)生顯著的纖維化抑制作用。另外，組織中的膠原含量對(duì)照組(4只)為808.5±122.4μg/100mg-大鼠肝重量，而Y-27632給藥組(5只)為601.3±67.7μg/100mg-大鼠肝重量(采用Mann-Whiteney顯著性檢驗(yàn)p＜0.05)，確認(rèn)給予Y-27632可產(chǎn)生顯著降低組織膠原含量的作用。另外，組織中的羥基脯氨酸量對(duì)照組(4只)為59.5±14.1μmol/g-大鼠肝重量，而Y-27632給藥組(5只)為29.8±9.1μmol/g-大鼠肝重量(采用Mann-Whiteney顯著性檢驗(yàn)p＜0.05)，確認(rèn)給予Y-27632可產(chǎn)生顯著降低組織羥基脯氨酸量的作用。
馬森氏三色染劑染色后的組織照片如圖3～4所示。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)上述制劑配方例和藥理試驗(yàn)，具有Rho激酶抑制活性的化合物具有肝星形細(xì)胞的活化抑制作用以及肝纖維病動(dòng)物模型的肝纖維化抑制作用，因此作為肝星形細(xì)胞的活化抑制劑以及肝星形細(xì)胞活化等各種主要因素引起的肝臟疾病，例如肝炎、肝纖維病、肝硬化、肝癌等的預(yù)防·治療劑是有用的。
本申請(qǐng)以在日本申請(qǐng)的平成11年專利申請(qǐng)第120624號(hào)為基礎(chǔ)，其內(nèi)容全部包括在本說(shuō)明書(shū)中。
權(quán)利要求
1.肝臟疾病的預(yù)防治療藥，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra表示下式所示基團(tuán)， 式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團(tuán)， 式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基；或者R6與R7相結(jié)合，形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；巍ざ榛被柞；虔B氮基；A表示下式所示基團(tuán)， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲?；榛?、鄰苯二甲酰亞氨基烷基、脒基，或表示下式所示基團(tuán)， 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基；Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基；另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰氧基；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra’表示下式所示基團(tuán)， 式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R’與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、單·二烷基氨基甲酰基或疊氮基；A表示下式所示基團(tuán)， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲酰基)環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，肝臟疾病是肝星形細(xì)胞活化引起的疾病。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防治療藥，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
8.肝星形細(xì)胞的活化抑制劑，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的肝星形細(xì)胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra表示下式所示基團(tuán)， 式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團(tuán)， 式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基；或者R6與R7相結(jié)合，形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、單·二烷基氨基甲酰基或疊氮基；A表示下式所示基團(tuán)， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲酰基烷基、鄰苯二甲酰亞氨基烷基、脒基，或表示下式所示基團(tuán)， 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基；Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基；另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰氧基；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的肝星形細(xì)胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra’表示下式所示基團(tuán)， 式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R’與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單·二烷基氨基甲?；虔B氮基；A表示下式所示基團(tuán)， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的肝星形細(xì)胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的肝星形細(xì)胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
13.肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及可藥用載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra表示下式所示基團(tuán)， 式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團(tuán)， 式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基；或者R6與R7相結(jié)合，形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、單·二烷基氨基甲酰基或疊氮基；A表示下式所示基團(tuán)， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲?；榛⑧彵蕉柞啺被榛?、脒基，或表示下式所示基團(tuán)， 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基；Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基；另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰氧基；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra’表示下式所示基團(tuán)， 式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R’與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；€基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單·二烷基氨基甲酰基或疊氮基；A表示下式所示基團(tuán)， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求13～17中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，肝臟疾病是肝星形細(xì)胞活化引起的疾病。
19.根據(jù)權(quán)利要求13～18中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
20.肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，包括將有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物投給患者。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra表示下式所示基團(tuán)， 式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團(tuán)， 式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基；或者R6與R7相結(jié)合，形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單·二烷基氨基甲酰基或疊氮基；A表示下式所示基團(tuán)， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲?；榛?、鄰苯二甲酰亞氨基烷基、脒基，或表示下式所示基團(tuán)， 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基；Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基；另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰氧基；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra’表示下式所示基團(tuán)， 式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R’與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；?、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單·二烷基氨基甲?；虔B氮基；A表示下式所示基團(tuán)， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求20～24中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，肝臟疾病是肝星形細(xì)胞活化引起的疾病。
26.根據(jù)權(quán)利要求20～25中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療方法，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
27.具有Rho激酶抑制活性的化合物在制備肝臟疾病的預(yù)防、治療藥中的用途。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra表示下式所示基團(tuán)， 式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團(tuán)， 式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基；或者R6與R7相結(jié)合，形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、單·二烷基氨基甲?；虔B氮基；A表示下式所示基團(tuán)， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲?；榛⑧彵蕉柞啺被榛?、脒基，或表示下式所示基團(tuán)， 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑并吡啶基；Q1表示氫、鹵素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、鹵素、羥基或芳烷氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基；另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷酰氧基或芳烷氧基羰氧基；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I’)表示的酰胺化合物、其異構(gòu)體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra’表示下式所示基團(tuán)， 式中，R’表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或環(huán)上可以具有取代基的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R’與R1相結(jié)合，與相鄰的氮原子一起形成環(huán)中可以進(jìn)一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、鹵素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、?；€基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；巍ざ榛被柞；虔B氮基；A表示下式所示基團(tuán)， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結(jié)合形成環(huán)烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數(shù)；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環(huán)。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環(huán)己烷甲酰胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯并〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲酰胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求27～31中任意一項(xiàng)所述的用途，肝臟疾病是肝星形細(xì)胞活化引起的疾病。
33.根據(jù)權(quán)利要求27～32中任意一項(xiàng)所述的用途，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
34.商業(yè)包裝，包括權(quán)利要求13至19中任意一項(xiàng)所述的肝臟疾病的預(yù)防、治療用藥物組合物以及記載肝臟疾病的預(yù)防、治療中可以使用或應(yīng)當(dāng)使用該藥物組合物的資料。
全文摘要
本發(fā)明提供含有具有Rho激酶抑制活性的化合物的肝臟疾病的預(yù)防治療藥以及肝星形細(xì)胞的活化抑制劑。由于具有Rho激酶抑制活性的化合物,例如(+)－反式－4－(1－氨基乙基)－1－(4－吡啶基氨基甲?；?環(huán)己烷具有優(yōu)良的肝星形細(xì)胞的活化抑制作用、肝組織的纖維化抑制作用等各種作用,因此對(duì)于肝臟疾病,例如肝炎、肝纖維病、肝硬化、肝癌等的預(yù)防·治療有用。
文檔編號(hào)A61K31/437GK1362884SQ00809617
公開(kāi)日2002年8月7日 申請(qǐng)日期2000年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月27日
發(fā)明者中牟田誠(chéng), 名和田新, 上畑雅義 申請(qǐng)人:三菱制藥株式會(huì)社