專利名稱：噁唑烷酮類化合物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噁唑烷酮類化合物、噁唑烷酮類組合物、其制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
噁唑烷酮類指相鄰兩個碳原子上的氨基和羥基環(huán)合成含羰基的五元環(huán)的化合物。某些噁唑烷酮類化合物已表現(xiàn)為顯示多種生物學(xué)活性。例如，一些噁唑烷酮類化合物為單胺氧化酶-B的抑制劑，而該酶是一種與帕金森氏病有關(guān)的酶。參見例如Ding等.，J.Med.Chem.363606-3610(1993)。
科學(xué)工作者已經(jīng)報道某些噁唑烷酮類衍生物顯示有益的抗菌效果。例如，N-[3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]2-氧代噁唑烷-5(s)-基甲基]乙酰胺(見下文)被報道能夠用于治療細(xì)菌感染。Lizondo等.，Drugs of the Future，211116-1123(1996)。
美國專利US 5,547,950記載了一種通過十個步驟合成噁唑烷酮抗生素的方法。另外，Schauss等在Tetrahedron Letters，377937-7940(1996)中還報道了通過四個步驟合成抗菌素化合物U-100592的方法。De Parrodi等在TetrahedronAsymmetry，81075-1082(1997)中報道了通過五個步驟制備對映體純的順式和反式N-(丙?；?六氫苯并噁唑烷-2-酮的方法。
Wang等在Tetrahedron，451323-1326(1989)中報道了下式噁唑烷酮抗菌劑的合成。制備該噁唑烷酮所用的方法包括苯胺和縮水甘油反應(yīng)得到氨基醇，然后該氨基醇進(jìn)行碳酸二乙酯介導(dǎo)的環(huán)化反應(yīng)得到噁唑烷酮。 在美國專利US 4,705,799中已經(jīng)報道了包括下式化合物的噁唑烷酮抗菌劑的合成。制備下式化合物所用的方法包括磺酰氯通過金屬介導(dǎo)的還原反應(yīng)得到硫化物。 在美國專利US 4,948,801中已經(jīng)報道包括了下式吡啶化合物的噁唑烷酮抗菌劑的合成。其所用的方法包括有機(jī)錫化合物和芳基碘通過有機(jī)金屬介導(dǎo)的偶合反應(yīng)得到。 合成噁唑烷酮類化合物的其它報道記載于DE 196 01 264 A1、EP 0789 026 A1、DE 196 04 223 A1、EP 0 738 726 A1和PCT WO 98/54161中。
這些噁唑烷酮類化合物的合成還記載于US專利申請系列號09/012535(1998年1月23日申請)、美國專利申請系列號09/086702(1998年5月28日申請)、美國專利申請系列號09/235771(1999年1月22日申請)和PCT/US99/01318(1999年1月22日申請)中，這些文獻(xiàn)公開的全部內(nèi)容在此引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明提供噁唑烷酮類化合物、含有噁唑烷酮類化合物的組合物、其制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防感染性疾病的組合物，該組合物含有有效量的此處公開的任意一種噁唑烷酮化合物和可藥用載體。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防人或其它動物感染性疾病的方法，包括對所述人或動物給藥有效量的此處公開的任意一種噁唑烷酮化合物。
附圖簡述

圖1顯示某些示例性硫羰基噁唑烷酮化合物的結(jié)構(gòu)。
圖2顯示某些示例性硫羰基噁唑烷化合物結(jié)構(gòu)的另一方案。
圖3顯示某些示例性硫羰基噁唑烷化合物結(jié)構(gòu)的其它方案。
圖4顯示某些示例性硫羰基噁唑烷酮化合物結(jié)構(gòu)的其它方案。
圖5顯示某些示例性硫羰基噁唑烷酮化合物結(jié)構(gòu)的其它方案。
圖6顯示某些示例性的式2噁唑烷酮化合物的結(jié)構(gòu)。
發(fā)明詳述定義此處所用的措辭和術(shù)語具有本領(lǐng)域已知的意義和定義，一些更常用的術(shù)語在下面將作更詳細(xì)地描述。
“組合庫”或“組集(array)”是特異建立的不同分子的集合，這些分子可以經(jīng)合成制備，并篩選各種不同形式的生物學(xué)活性(例如可溶性分子庫、結(jié)合至固體載體的分子庫)。一般來說，組合庫含有約6至2,000,000個化合物。在一個實施方案中，組合庫含有約48-1,000,000個化合物。例如，組合庫可含有約96-250,000個化合物。在另一實施方案中，組合庫可含有約40-100個化合物。
“烷基”指僅僅含有碳原子和氫原子的環(huán)狀、支鏈或直鏈化學(xué)基團(tuán)，例如甲基、戊基和金剛烷基。烷基可以不被取代，也可以被1個或多個取代基所取代，其中所述取代基為例如鹵素、烷氧基、酰氧基、氨基、羥基、巰基、羧基、芐氧基、苯基和芐基。烷基可以是飽和的，也可以在1個或多個位置存在不飽和鍵(例如含有-C＝C-或-C≡C-亞單位)。一般來說，烷基將含有約1-12個碳原子，例如含有約1-10個碳原子或約1-8個碳原子。
“雜烷基”指含有碳原子、氫原子和至少一個雜原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈化學(xué)基團(tuán)。其中的雜原子一般為氮、氧或硫。雜烷基可以是未取代的，或者被1個或多個取代基所取代，所述取代基例如鹵素、烷氧基、酰氧基、氨基、羥基、巰基、羧基、芐氧基、苯基、芐基。當(dāng)雜烷基含有1個氮原子時，該氮原子可以是伯、仲、叔或季氮原子，或者可以是各種形式例如酰胺或磺酰胺形式。雜烷基可以含有1個或多個不飽和(例如-C＝C-或-C≡C-)亞單位。一般來說，雜烷基將含有1-12個原子，例如1-8或1-4個碳原子。
“芳基”指具有單環(huán)(例如苯基)、多個環(huán)(例如聯(lián)苯基)或多稠合環(huán)(例如萘基或蒽基)的單價不飽和芳香碳環(huán)基。芳基可以任選地被氨基、羥基、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、巰基或其它取代基所取代或不被取代。典型地，所述芳基為取代單環(huán)化合物，例如芳基為取代苯環(huán)。
“雜芳基”指具有單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多稠合環(huán)(例如吲哚基或苯并噻吩基)并且所述環(huán)中至少有一個雜原子的單價不飽和芳香碳環(huán)基。環(huán)上的雜原子優(yōu)選氮、氧或硫。雜芳基可以任選地被氨基、羥基、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、巰基或其它取代基所取代或不被取代。在一個實施方案中，所述雜芳基被取代。
“吸電子基團(tuán)”指如果該基團(tuán)占據(jù)分子的同一位置則其本身比氫原子吸電子更多的取代基。March.“Advanced Organic Chemistry”第3版第16-17頁(Wiley-Interscience，紐約)論述了場效應(yīng)的這種定義。應(yīng)該將其與基于共振效應(yīng)的定義相比較。吸電子基團(tuán)的例子包括-NR2、-COOH、-OR、-SR、-F、-COR、-Cl、-SH、-NO2、-Br、-NH2、-SO2R、-I、-OH、-CN、-C＝CR2，其中R為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
“化學(xué)模塊”指在文庫合成中能夠在不連續(xù)步驟中加入到組合文庫的一大類分子。例如，硫醇為能夠偶合到底物的化學(xué)模塊，其中的合成途徑應(yīng)用親核基以替換與固體載體連接的離去基團(tuán)；異氰酸酯為能夠偶合到底物上的化學(xué)模塊，其中合成途徑應(yīng)用親電基與結(jié)合固體載體的胺反應(yīng)?；瘜W(xué)模塊可以含有10、100或1000個不同的各個成員。
“保護(hù)基”指顯示下列特性的化學(xué)基團(tuán)(1)以良好產(chǎn)率選擇性與所需官能團(tuán)反應(yīng)得到被保護(hù)的底物，所述底物對需要保護(hù)的保護(hù)反應(yīng)穩(wěn)定；2)能選擇性地從被保護(hù)的底物中除去以得到所需要的官能團(tuán)；和3)能夠以良好產(chǎn)率被一些試劑除去，其中所述試劑與這樣的保護(hù)反應(yīng)中所產(chǎn)生的其它官能團(tuán)能夠相容。保護(hù)基的例子可以參見Greene等(1991)有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，紐約)。
“生物活性噁唑烷酮化合物”或“生物學(xué)活性噁唑烷酮化合物”指顯示生物學(xué)活性的噁唑烷酮化合物。例如，在10-3摩爾或更低的濃度下，生物化學(xué)噁唑烷酮可以抑制酶或受體與其各自底物或其內(nèi)源性配體之間的相互作用、或者抑制微生物細(xì)胞生長，其抑制程度約至少15％(即其具有抑制活性)。例如，在約10-4或更低濃度、或10-5M或更低濃度或者例如約10-6M或更低濃度下，生物活性噁唑烷酮將抑制這樣的過程。
噁唑烷酮類本發(fā)明提供噁唑烷酮類化合物、含有噁唑烷酮類化合物的組合物、以及其合成方法例如固相合成方法及其應(yīng)用方法。本發(fā)明提供任選具有生物學(xué)活性例如抗微生物活性的各種噁唑烷酮類化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式1的噁唑烷酮類 其中R6為硫代?；?、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷基硫(羰基)或烷基硫(硫代羰基)；R7為芳基或雜芳基；R8為烷基(例如C1-C7烷基)、烯基(例如C1-C7烯基)、炔基(例如C1-C7炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-20例如0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和在式1化合物的一個實施方案中R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中各個R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
在式I化合物的一個實施方案中，R6為硫代?；?。示例性硫代?；–(＝S)CH3、C(＝S)CH2CH3、C(＝S)H和C(＝S)環(huán)丙基。
圖1-5中提供了噁唑烷酮化合物的例子，圖6還提供了式2噁唑烷酮化合物的例子。
在式1化合物的一個實施方案中，R8不為芳基、雜芳基、嗎啉代、哌嗪代(piperazino)、硫代嗎啉代、二氫吲哚代或硫代吡喃代。在一個優(yōu)選的實施方案中，R7和R9不直接相連。
本發(fā)明還提供式3化合物 其中在一個實施方案中R7為芳基或雜芳基；R8為烷基(例如C1-C7烷基)、烯基(例如C1-C7烯基)、炔基(例如C1-C7炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-20例如0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
在式3化合物的一個實施方案中，R10為H；烷基例如C1-4烷基；取代烷基例如被1-3F、1-2Cl、CN、NO2或COOC1-C4烷基取代的C1-4烷基；或R10為C3-6環(huán)烷基。
在一個實施方案中，R10為甲基、乙基或環(huán)丙基。
在式3化合物的另一個實施方案中，R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、O(C＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R獨立地為H、烷基、芳基或雜芳基。
本發(fā)明還提供式4化合物 其中R7為芳基或雜芳基；R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10和R11獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或NR10R11為NH2、NHC1-4烷基、N(C1-C4烷基)2或N(CH2)2。
本發(fā)明還提供式5化合物 其中，在一個實施方案中R7為芳基或雜芳基；R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10為烷基、C1-C4烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
本發(fā)明還提供式6化合物 其中，在一個實施方案中R7為芳基或雜芳基；R8為烷基(例如C1-C7烷基)、烯基(例如C1-C7烯基)、炔基(例如C1-C7炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-20例如0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R10和R11獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；或
NR10R11為NH2、NHC1-4烷基、N(C1-C4烷基)2或N(CH2)2-5。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供式6化合物，其中R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；本發(fā)明還提供式7化合物 其中在一個實施方案中R7為芳基或雜芳基；R8為烷基(例如C1-C7烷基)、烯基(例如C1-C7烯基)、炔基(例如C1-C7炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；在式7化合物的另一個實施方案中R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；本發(fā)明還提供式1b結(jié)構(gòu)的化合物 其中在一個實施方案中，R2和R4獨立地為氫、烷基、雜烷基、雜芳基或吸電子基團(tuán)；R6為硫代?；被驶?、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷硫基(羰基)或烷硫基(硫代羰基)；和R1為C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、OC(O)NR7R8、OC(S)NR7R8、NR7C(O)NR8R9、NR7C(S)NR8R9，其中R7、R8和R9獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；C(O)OR10，其中R10為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；(CO)R11，其中R11為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；SR12、S(O)2R12或S(O)R12，其中R12為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；NR13R14其中R13和R14獨立地為氫、?；⒒酋；?、芳基或雜芳基；在噁唑基4-位含有R15和5-位含有R16的2-噁唑基，其中R15和R16獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基和吸電子基團(tuán)；在噻唑4-位含有R17和5-位含有R18的2-氨基噻唑基，其中R17和R18獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或吸電子基團(tuán)；和CH2NR19R20，其中R19和R20獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、酰基或磺?；?；在1，3，4-噻二唑的5位含有R21的2-(1，3，4-噻二唑基)，其中R21為氫、烷基、雜烷基、氨基(C1-C4)烷基、酰氨基(C1-4烷基)、硫代酰基氨基(C1-4烷基)、磺酰氨基(C1-C4烷基)、雜羰基氨基(C1-4烷基)、芳基、雜芳基、吸電子基團(tuán)或NR22R23，其中R22和R23獨立地為氫、酰基、硫代?；⒒酋；⑼榛?、雜烷基、芳基或雜芳基；CH＝CHR24或C≡CR24，其中R24為C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、OC(O)NR7R8、OC(S)NR7R8、NR7C(O)NR8R9、NR7C(S)NR8R9、C(O)OR10、C(O)R11、SR12、S(O)2R12、S(O)R12、NR13R14、CH2NR19R20、烷基、芳基或雜芳基；或5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基，其中R25是在二噁嗪的5-位，R26在二噁嗪的6-位，其中R25和R26獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或吸電子基團(tuán)；和其中任選R1和R2一起為喹諾酮雜環(huán)C(＝O)C(COOH)＝CHNR27，或R1和R2一起為苯并三唑雜環(huán)NNNR27或NN(R27)N，其中R27為烷基、芳基或雜芳基。
示例性結(jié)構(gòu)如下 在式1b化合物的一個實施方案中R1為C(O)NR7R8、SR11、C(S)NR7R8、C(O)OR10、C(O)R11、SR12、S(O)2R12，S(O)R12或NR13R14。
在式1b化合物的另一個實施方案中R1為NRx(C＝O)Ry，其中Rx和Ry獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。在另一個實施方案中，R1為NRx(SO2)Ry，其中Rx和Ry獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基和雜芳基，前提是Ry不為氫。在另一個實施方案中，R1為2-噁唑基，其中R15在噁唑基的4-位，R16為噁唑基的5-位。在另一個實施方案中，R1為2-氨基噻唑基，其中R17在氨基噻唑基的4-位，R18在氨基噻唑基的5-位。
在式1b化合物的一個實施方案中，R4為氫；R2為氟；R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R1為C(O)NR7R8和R7為氫；和/或R8為雜芳基。在另一個實施方案中，R4為氫；R2為氟；和/或R6為C(S)CH3，和NR7R8為NH(5′-(5-氨基吡啶-2-基)硫代吡啶-3′-基)或NH(吡啶-3-基)或NH(5-氯吡啶-3-基)。
式1化合物的例子如下。MIC指按照實施例37記載的方法測定的最小抑制濃度。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供下列化合物，例如其MIC為4-8Tg/mL(S.aureus)。 在一個實施方案中，本發(fā)明提供下列化合物，例如其MIC為0.25-4Tg/mL(S.aureus)。 其它舉例性化合物包括 對難以處理的Gram-陰性微生物H.influenzae具有對抗活性示例性化合物是MIC為2-8Tg/mL(H.influenzae)的下列5個化合物 本發(fā)明還提供式3c化合物 其中在一個實施方案中R2和R4獨立地為氫、烷基、雜烷基、雜芳基或吸電子基團(tuán)R6為硫代?；被驶?、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷基硫(羰基)或烷基硫(硫代羰基)；R8為烷基(例如C1-C7烷基)、烯基(例如C1-C7烯基)、炔基(例如C1-C7炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝O)、NRC(＝S)、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝S)O、O(C＝O)、OC(＝S)、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRCSNR′或(CH2)nO，其中n＝0-20例如0-6，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
在式3c的一個實施方案中，R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R7為芳基；R8為硫；和R9為烷基或雜烷基。
在式3c的另一個實施方案中R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R7為芳基；R8為S(＝O)；和R9為烷基。
在式3c的一個實施方案中，R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R7為芳基；R8為OC(＝O)；和R9為烷基。
式3c化合物的例子包括MIC為4-8Tg/mL(S.aureus)的下列化合物 化合物的例子還包括下列MIC為0.25-4Tg/mL(S.aureus)的下列5個化合物 本發(fā)明還提供式4c化合物 其中在一個實施方案中，R6為硫代?；?、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷基硫(羰基)或烷硫基(硫代羰基)；Het1為雜芳基；R8為烷基(例如C1-C7烷基)、烯基(例如C1-C7烯基)、炔基(例如C1-C7炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝O)、NRC(＝S)、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝S)O、O(C＝O)、OC(＝S)、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRCSNR′或(CH2)nO，其中n＝0-20例如0-6，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，和其中R″和R獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
本發(fā)明還提供式5c化合物 其中R2和R4獨立地為氫、烷基、雜烷基、雜芳基或吸電子基團(tuán)；R6為硫代酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷硫基(羰基)、或烷硫基(硫代羰基)；R8為烷基(例如C1-C7烷基)、烯基(例如C1-C7烯基)、炔基(例如C1-C7炔基)、NR、O、S、C(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝O)、NRC(＝S)、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝S)O、O(C＝O)、OC(＝S)、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRCSNR′或(CH2)nO，其中n＝0-20例如0-6，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和Het2為雜環(huán)基。
在式5c化合物的一個實施方案中R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R7為芳基；R8為S；和Het2為噻吩基苯基或噻唑基在式5c化合物的另一個實施方案中R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R7為芳基；R8為NH；和Het2為1，3，5-三嗪基。
在一個實施方案中，化合物具有下列結(jié)構(gòu)
其它噁唑烷酮化合物在另一實施方案中，本發(fā)明提供式8化合物 其中R7為芳基或雜芳基；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R10和R11獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、酰基、硫代酰基、CN、NO2、烷氧基羰基、COOC1-4烷基、磺?；被驶?、氨基硫代羰基或烷氧基硫代羰基；和R12為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
本發(fā)明還提供式9化合物 R7為芳基或雜芳基；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R10為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，n＝0-2。
本發(fā)明還提供式11化合物 其中R7為芳基或雜芳基；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10為烷基、C1-4烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供式12化合物 其中R7為芳基或雜芳基；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
X＝O，S。
本發(fā)明還提供式13化合物 其中R7為芳基或雜芳基；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10為氫、硫醇、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
噁唑烷酮的合成可以通過此處記載的多種途徑合成噁唑烷酮類例如3-(雜芳基)噁唑烷酮類。合成噁唑烷酮的方法實例記載于US專利申請系列號09/012.535(1998年1月23日申請)、US專利申請系列號09/086702(1998年5月28日申請)、US專利申請系列號09/086,702(于1998年5月28日申請)、US專利申請系列號09/235,771(1999年1月22日申請)和PCT/US 99/01318(1999年1月22日申請)，這些文獻(xiàn)公開的內(nèi)容在此引入作為參考。
在一個實施方案中，噁唑烷酮化合物可以通過下列方法合成把多種芳基或雜芳基噁唑烷酮類化合物連接于多種固體載體上，使連接的噁唑烷酮的芳基或雜芳基中的取代基官能團(tuán)化，以5-氨甲基噁唑烷酮形式從固體載體上除去噁唑烷酮；然后應(yīng)用合適的硫代?；噭┦拱被鶑?-氨甲基噁唑烷酮上裂解開以產(chǎn)生5-(硫代羰基)氨基噁唑烷酮衍生物。
可以應(yīng)用例如烷基二硫代羧酸酯進(jìn)行最后的硫代?；襟E。進(jìn)行最終的硫代酰基步驟可以應(yīng)用下列結(jié)構(gòu)的聚合試劑 其中R為烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷硫基或氨基；X為O、S、N-(烷氧基)氨、苯并三唑、苯并咪唑、咪唑或類似的吸電子N-雜環(huán)基；和該聚合物載體為聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)、PEG接枝的聚苯乙烯或類似的聚合物。
可以通過對醇、硫醇或NH-官能團(tuán)化的聚合物載體進(jìn)行硫代酰化得到聚合物硫代?；噭?。制備硫代酰化試劑可以分步進(jìn)行，這些步驟包括(i)對NH-官能團(tuán)化的聚合物進(jìn)行酰化，和(ii)應(yīng)用硫化試劑把酰胺中間體轉(zhuǎn)變成活性硫代酰胺，其中所述硫化試劑例如Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau試劑、Na2P4S11、Na2P4S10O或能把酰胺制備成硫代酰胺的類似已知化合物?？梢园讯驇人狨ズ秃线m的聚合烷基化試劑例如氯烷基功能化的樹脂反應(yīng)制備得到聚合硫代酰基化試劑。
在另外的實施方案中，提供制備噁唑烷酮的方法，所述方法包括把芳基或雜芳基噁唑烷酮連接于固體載體從而使載體上的官能團(tuán)和噁唑烷酮的5-氨甲基相連接；對被連接的噁唑烷酮的5-氨基甲基噁唑烷酮進(jìn)行酰基化得到5-酰胺甲基；把所連接的噁唑烷酮的芳基或雜芳基中的取代基進(jìn)行官能團(tuán)化；把所連接的噁唑烷酮類化合物的5-酰胺甲基轉(zhuǎn)變；從聚合物載體上除去5-硫代氨基甲基噁唑烷酮。
在另外的實施方案中，本發(fā)明提供噁唑烷酮化合物的固相合成方法，包括應(yīng)用硫化試劑把固定于載體上的含有基團(tuán)例如NC(O)R10的酰胺前體進(jìn)行處理，其中R10為取代基例如烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；從載體上釋放式3化合物。下列方案2舉例說明的一個實施方案。合成方案以下通過實施例方式提供噁唑烷酮化合物的合成方案?；谝幌盗泄_的內(nèi)容，可以合成此處定義的一大類噁唑烷酮化合物。具體的結(jié)構(gòu)例如氟苯環(huán)通過實施例方式顯示，其不能對本發(fā)明構(gòu)成限制。該合成也容易通過應(yīng)用其它起始原料進(jìn)行合成，包括含有取代或未取代苯環(huán)的化合物。
如方案1所示，例如，在應(yīng)用有機(jī)或無機(jī)堿的條件下，通過能與伯胺或仲胺反應(yīng)的各種已知親電試劑把5-(S)-氨甲基噁唑烷酮轉(zhuǎn)變成N-取代的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮。
在一個實施方案中，應(yīng)用5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物作為伯胺試劑在溶液這樣的合成。在另一實施方案中，首先可以應(yīng)用合適的連接基團(tuán)(例如醛或芐基鹵型-酸或光裂解性連接基)把5-(S)-氨甲基噁唑烷酮或5-(S)-疊氮基甲基噁唑烷酮固定于聚合物載體上。后者官能團(tuán)化的化合物可以應(yīng)用合適的親電試劑進(jìn)行處理以引入所需要的N-取代基。應(yīng)用裂解試劑(例如三氟乙酸)或光(當(dāng)應(yīng)用光裂解性連接基)把所得到的被束縛產(chǎn)品從載體上釋放出來。1、從5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物進(jìn)行溶液合成 2、從固相5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物進(jìn)行固相合成 R2＝例如RC(＝S)、ROC(＝S)、RNR′C(＝S)、RSC(＝S)、RS(＝O)、(RO)2P(＝O)、(RO)2P(＝S)，其中R、R1和R′為取代基例如烷基或雜烷基。X＝Cl、Br、SR、OR、SO2R、苯并三唑或其它吸電子離去基團(tuán)。方案1、N-取代的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物的一般合成實例該合成通常顯示于下列方案1a1、從5-(S)-氨甲基衍生物和親電封端試劑的合成 R＝例如RC(＝S)、ROC(＝S)、RNR′C(＝S)、RSC(＝S)、RS(＝O)、(RO)2P(＝O)、(RO)2P(＝S)，X＝Cl、Br、SR、OR、SO2R、苯并三唑或其它吸電子離去基團(tuán)，例子RX＝RC(＝S)SAlk、ROC(＝S)Cl、RSC(＝S)SAlkl、RS(＝O)Cl、(RO)2P(＝O)Cl、(RO)2P(＝S)Cl；所有R1-5、R和R′基團(tuán)為獨立的不同取代基例如烷基或雜烷基。2、從5-(S)-酰氨甲基衍生物和硫化試劑的合成 硫化試劑＝Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau試劑。P4S10、Na2P4S11或Na2P4S10O或能把酰氨基轉(zhuǎn)變成硫代酰氨基團(tuán)的其它試劑。R1、R2、R4和R為獨立選擇的基團(tuán)。
方案1aN-取代的5-(S)-氨基甲基噁唑烷酮衍生物的一般合成。
在另一實施方案中，可以把所得被束縛的N-取代的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物在分子的其它部分進(jìn)行各種化學(xué)修飾，這些反應(yīng)在從載體裂解前進(jìn)行，類似于美國專利申請系列號09/235,771(PCT/US99/0138)記載的固化5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮的所述化學(xué)修飾。
合成5(S)硫代酰胺甲基噁唑烷酮衍生物的合成方案如下列方案2所示。
1、從5-(S)氨基甲基衍生物和二硫代羧酸酯的合成 2、從5-(S)-酰氨甲基衍生物和Lawesson試劑的合成 3、從5-(S)-酰胺甲基衍生物和硫化試劑的合成 硫化試劑＝Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau試劑。P4S10、Na2P4S11或Na2P4S10O或能把酰氨基轉(zhuǎn)變成硫代酰氨基團(tuán)的其它試劑。R1、R2、R4和R為獨立的基團(tuán)例如烷基和雜烷基。方案2.5-(S)-硫代酰氨甲基噁唑烷酮衍生物的一般合成。下列方案2a也顯示了合成途徑的例子。
1、從5-(S)-氨甲基衍生物和二硫羧酸酯的合成 2、從5-(S)-酰胺甲基衍生物和Lawesson試劑的合成 3、從5-(S)-酰氨甲基衍生物和硫化試劑的合成 硫化試劑＝Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau試劑。P4S10、Na2P4S11或Na2P4S10O或能把酰氨基轉(zhuǎn)變成硫代酰氨基團(tuán)的其它試劑。R1-6和R′獨立地選自取代基例如烷基或雜烷基。
方案2a.5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮衍生物的一般合成在一個實施方案中，5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮衍生物可以在溶液中制備用能把伯胺基進(jìn)行硫?；母鞣N親電試劑轉(zhuǎn)變5-(S)-氨甲基噁唑烷酮類。
在另一個實施方案中，首先把5-(S)-氨甲基噁唑烷酮?；苽?-(S)-酰氨基甲基噁唑烷酮中間體。然后應(yīng)用各種硫化試劑例如Lawesson.Dayy、Yokayama或Belleau試劑把后者制備成所需要的硫代酰胺類。關(guān)于Lawwssen試劑的描述可參見M.P.Cava.M.I.Levinson.Tetrahedron(1985)，415061。關(guān)于Davy試劑的描述可參見H.Davy.Chem.Commun.，(1982)第457頁。關(guān)于Yokoyama試劑的描述可參見M.Yokoyama等.，Synthesis.(1984)第827頁。關(guān)于Belleau試劑的描述，可參見Tetrahedron Lett.，1984，24，第3815頁。關(guān)于Heimgartner試劑的描述，可參見Helv.Chim.Acta.(1987)70.第1001頁。關(guān)于P4S10和相關(guān)試劑的描述，可參見E.Campaigne，The Chemistry ofthe Carbonyl Group(S.Patai編)，第17章.Interscience，紐約，1966年。關(guān)于Na2P4S11試劑的描述，可參見D.Brillon.，Synth.Commun.，(1992)22.第1397頁。關(guān)于Na2P4S10O試劑的描述，可參見D.Brillon，Synth.Commun.，(1990)，20，第3085頁。所有這些文獻(xiàn)和其它出版物公開的內(nèi)容在此引入作為參考。
在另一個實施方案中，硫化步驟可以在固定后的5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮上進(jìn)行?？梢詰?yīng)用化學(xué)裂解試劑從載體上釋放出所得產(chǎn)品(例如用于酸裂解性樹脂的TFA)或光(當(dāng)應(yīng)用光裂解性連接樹脂時)。
關(guān)于合成取代的氨甲基-3-芳基噁唑烷酮化合物，另一個通常合成方案的舉例性實施例如下列方案3a所示。 R1和R2獨立地為取代基例如烷基和雜烷基方案3a.取代的5-(S)-氨甲基-3-芳基噁唑烷酮衍生物的一般合成在另一實施方案中，可以在裂解或制備成硫代酰胺之前對被束縛的5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮衍生物或其5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮前體在固體載體上進(jìn)行各種化學(xué)轉(zhuǎn)變，類似于美國專利申請系列號09/235,771中描述的5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮的這種反應(yīng)。
在另一實施方案中，可以按照下列方案3所示在固相載體上部分合成噁唑烷酮類化合物 R2＝取代基例如烷基、芳基、雜原子、NHR、OR、SR；X＝SR′、OR′、Cl、苯并三唑、咪唑或其它離去基團(tuán)，其中R1、R2、R和R′獨立地為取代基例如烷基或雜烷基。方案3.一系列5-(硫羰基)氨基噁唑烷酮的一般合成，包括(i)聚合物載體上胺試劑的固定。(ii)芳基4-位的官能團(tuán)化，(iii)5-氨甲基-噁唑烷酮從樹脂上的裂解和(iv)用合適硫代酰基試劑進(jìn)行官能團(tuán)化5(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物可以固定于聚合物載體上以產(chǎn)生活性的束縛中間體。可以應(yīng)用官能團(tuán)轉(zhuǎn)變在對該束縛中間體的分子各部分進(jìn)行進(jìn)一步修飾以制備所需要的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)可以以新的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮結(jié)構(gòu)形式從載體上裂解，并可以應(yīng)用各種硫酰基化試劑把新的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮按照這樣的化合物的溶液合成方法制備成硫酰胺類。
在另一實施方案中，可以按照方案4所述合成噁唑烷酮類化合物。
方案4.噁唑烷酮硫酰胺的合成實例包括(i)把胺噁唑烷酮試劑固定于載體上，(ii)從樹脂上裂解5-氨甲基噁唑烷酮中間體，和(iii)硫?；玫?-硫酰胺甲基噁唑烷酮。
例如，可以把5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物與Wang或Sasrin咪唑氨基甲酸酯樹脂反應(yīng)得到經(jīng)酸裂解性氨基甲酸酯連接的固定噁唑烷酮類?？梢酝ㄟ^TFA處理把氨甲基噁唑烷酮從這樣的載體上釋放，然后在溶液中用烷基二硫羧酸酯試劑進(jìn)行硫?；股鲜霎a(chǎn)物進(jìn)一步制備成硫代酰胺衍生物。
下列方案5顯示用聚合硫酰基化試劑合成噁唑烷酮硫酰胺的例子 A載體為Wang樹脂B載體為Sasrin樹脂X＝O聚合物為衍生的Argogel. ArgoWang，或HOBt聚苯乙烯樹脂(制備型，參見方案7)；X＝S聚合物為衍生的聚苯乙烯或PEG接枝的聚苯乙烯(制備型，參見方案8)。
方案5.噁唑烷酮硫代酰胺合成的例子包括5-氨甲基噁唑烷酮中間體從樹脂上裂解，然后用聚合硫代?；噭┻M(jìn)行硫代?；饔玫玫?-硫代酰胺甲基噁唑烷酮。
可以應(yīng)用聚合的硫?；噭┯行У匕?-(S)-氨甲基噁唑烷酮制備成硫酰胺從而產(chǎn)品易于被分離。在一個實施方案中，可以應(yīng)用二硫代羧酸酯樹脂衍生物進(jìn)行該反應(yīng)。
在一個實施方案中，可以把合適的OH、SH或NH-官能團(tuán)化載體應(yīng)用能夠?qū)⑵溥M(jìn)行硫酰基化的試劑制備得到聚合的硫?；噭?，如下列方案6所示。 X＝O、S、雜環(huán)NH基團(tuán)、(RO)NR′基團(tuán)或其它官能團(tuán)。聚合物為聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)、PEG接枝的聚苯乙烯或類似樹脂。
R＝取代基例如烷基、芳基、雜烷基、NHR′、OR′、SR′；和R′為取代基。
Y＝Cl、SR、OR、咪唑、苯并三唑、硝基苯并三唑、苯并咪唑酮。(氟或硝基)苯并咪唑酮或類似離去基團(tuán)。方案6、通過對合適的OH、SH、或NH-衍生的聚合物進(jìn)行硫酰基化的聚合硫代?；噭┑囊话愫铣衫印?br> 在另一個實施方案中，可以通過用含活性烷基化官能團(tuán)例如芐基或烷基氯對二硫代羧酸鹽進(jìn)行烷基化來制備聚合硫代酰基化試劑。如方案7所示。
M＝MgHal、Na、Li或其它金屬基Y＝Cl、Br、TsO或其它離去基團(tuán)。
聚合物為聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)、PEG接枝的聚乙二烯或類似樹脂。
R為取代基例如烷基。
方案7、通過用聚合烷基化試劑與二硫代羧酸酯反應(yīng)進(jìn)行聚合硫代?；噭┑囊话愫铣衫酉铝蟹桨?顯示聚合硫代?；噭┑囊话愫铣?NHR′＝雜環(huán)NH基例如咪唑、苯并三唑、硝基苯并三唑、苯并咪唑酮、(氟或硝基)苯并咪唑酮(RO)NR′基團(tuán)；或其它酸性NH官能團(tuán)。
聚合物為聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)、PEG接枝的聚苯乙烯或類似樹脂。
R為取代基例如烷基、芳基、雜原子或雜烷基X＝Cl、SR、OR或其它離去基團(tuán)。
方案8.通過對合適的?；疦H-官能團(tuán)化的聚合物進(jìn)行硫化反應(yīng)進(jìn)行聚合物硫代?；噭┑囊话愫铣衫?。
應(yīng)用硫化試劑把合適的固化酰胺轉(zhuǎn)變成硫代酰胺可以產(chǎn)生硫化?；酆显噭?，其中所述的硫化試劑例如Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau試劑、五硫化磷和其它適合轉(zhuǎn)變的化學(xué)試劑?？梢詰?yīng)用所得到的含有與吸電子氮原子相連的硫羰基的硫代酰胺以便對5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物的伯氨基進(jìn)行硫代酰基化反應(yīng)。
在噁唑烷酮的制備中所用的聚合硫代?；噭┑睦尤缦铝蟹桨?所示。 方案9.在5-硫代酰胺甲基噁唑烷酮的制備中所用的聚合硫代?；噭┑暮铣衫?。
通過對醇基官能團(tuán)化的聚合物進(jìn)行硫代?；苽渚酆狭虼；噭Ｋ玫降牧螋术渲梢杂糜诎?-(S)-氨甲基噁唑烷酮轉(zhuǎn)變成活性硫代酰胺衍生物。
用于制備噁唑烷酮類的聚合硫代?；噭┑睦尤缦铝蟹桨?0所示。 方案10.用于制備5-硫代酰胺甲基噁唑烷酮類的聚合硫代?；噭┑闹苽鋵嵗虼；噭┛梢詮南铝性噭┲苽涞玫紾rignard試劑、二硫化碳和氯烷基官能化聚合物例如聚乙二醇接枝的聚苯乙烯、交聯(lián)二乙烯基苯-聚苯乙烯和其它類似聚合物材料。
如下列方案11所示，在另一實施方案中。5-(S)-氨甲基噁唑烷酮衍生物可以通過合適的連接基團(tuán)(例如醛或芐基氯型基團(tuán))固定于聚合載體上，然后進(jìn)行?；苽涔潭ǖ?-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮衍生物。可以應(yīng)用能把仲胺轉(zhuǎn)變成硫代酰胺官能團(tuán)的硫化試劑把這些被束縛的酰胺中間體轉(zhuǎn)變成硫代酰胺。根據(jù)連接基的特性應(yīng)用化學(xué)或光裂解把所得產(chǎn)物從載體上釋放出來。 硫化試劑＝Lawesson、Davy、Yokoyama或Belleau試劑。P4S10、Na2P4S11或Na2P4S10O或能把酰氨基轉(zhuǎn)變成硫代酰氨基團(tuán)的其它試劑。R和R′為取代基例如烷基、芳基或雜烷基。方案11. 5-硫代酰胺甲基噁唑烷酮合成的一般合成例子，包括把連接于聚合載體上的噁唑烷酮酰胺衍生物進(jìn)行硫化。
例如，如下列方案12所示。在二噁烷中，應(yīng)用Lawesson試劑把固定于BAL連接基的5-(S)-酰胺甲基-3-[4′-嗎啉-3′-氟代]苯基噁唑烷-2-酮轉(zhuǎn)變成其相應(yīng)的硫代酰胺。然后應(yīng)用TFA裂解把所得產(chǎn)物從在載體上釋放。 方案12. 5-硫代酰胺甲基噁唑烷酮的合成例子，包括把連接于聚合物載體上的噁唑烷酮酰胺衍生物進(jìn)行硫化。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道基于本申請說明書的教導(dǎo)，應(yīng)用這些方法和此處公開的其它方法，容易合成得到此處所公開的噁唑烷酮類。
固體載體在一個實施方案中，本發(fā)明提供的組合物的固相合成在固體載體表面進(jìn)行?！肮腆w載體”包括已合適衍生的不溶性底物這樣化學(xué)模塊(chemical module)可以通過標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法連接于底物表面。固體載體包括但不限于珠子和顆粒例如肽合成樹脂。例如，參見Merrifield(1963)J.Am.Chem.Soc.852149-2154；US專利號4,631,211；和Geysen等(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 813998-4002。
固體載體可以由許多材料組成，其限制元素主要是所示材料經(jīng)合成方法被官能團(tuán)化的能力。這樣的材料例子包括但不限于聚合物、塑料、樹脂、多糖、硅或基于硅的材料、碳、金屬、無機(jī)玻璃和膜。優(yōu)選的樹脂包括Sasrin樹脂(聚苯乙烯樹脂，可來自Bachem Bioscience，瑞士)。Wang樹脂或?qū)ο趸交妓狨ang樹脂(PNP樹脂。Novabiochem)和TentaGel S AC.TentaGel PHB或TentaGel S NH2樹脂(聚苯乙烯-聚乙二醇共聚物樹脂，來自Rapp Polymere.Tubingen，德國或來自Perseptive波士頓)。
可以購買已經(jīng)存在合適官能團(tuán)的固體載體，這樣化學(xué)模塊可以連接于該固體載體上(例如Novabiochem，Bachem Bioscience.RappPolymere)?；蛘?，可以對該固體載體進(jìn)行化學(xué)修飾這樣化學(xué)模塊可以連接于該載體表面。參見.Grant(1992)Synthetic Peptides.AUser’s Guide，W.H.Freeman和Co.，和Hermkens等(1996)Tetrahedron 524527-4554。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解應(yīng)該根據(jù)所需合成的化合物特性和固體載體的類型來選擇用于把分子連接于固體載體的官能團(tuán)。用于連接化學(xué)分子的固體載體表面的官能團(tuán)例子包括但不限于烷基或芳基鹵、醛、醇、羧酸酯、酮、胺、硫化物、羧基、醛基和磺酰基。
能夠允許連接化學(xué)分子的固體載體上的官能團(tuán)為例如醇、胺、醛、羧酸酯或二元醇基團(tuán)。Gordon等(1994)J.Med.Chem.371385-1401；和Hermkens等.(1996)Tetrahedron 524527-4554。
為了制備某些組合庫，可以購買含有已存在連接有被保護(hù)的化學(xué)分子的固體載體。這樣的載體例子為FmocGly Sasrin，其可從Bachem購買得到。然而，一般來說，組合庫合成的第一步為通過載體表面已存在的官能團(tuán)把化學(xué)分子連接于固體載體?？梢杂糜诎鸦瘜W(xué)分子連接至載體的化學(xué)反應(yīng)例子包括但不限于鹵化物或其它離去基團(tuán)的親核置換、醇的醚化、醇的酯化、胺的酰胺化、胺的氨基甲酸酯化、羰基化合物的還原性胺化、醛的縮醛化和酮的縮酮化。Hermkens等(1996)Tetrahedron 524527-4554。
用于把化學(xué)分子連接有固體載體所用的反應(yīng)為例如胺的氨基甲酸酯化、羰基化合物的還原胺化或者鹵化物或其它離去基團(tuán)的親核置換。例如，參見Hermkens等(1996)。
為了把某些化學(xué)分子連接有固體載體，必須對不參與連接過程但與連接方式不相容的官能團(tuán)加以掩蔽。這類方法的非限制性實施例為應(yīng)用羥基取代的羧酸作為偶聯(lián)伙伴把醇官能團(tuán)化的固體載體進(jìn)行酯化。在酯化反應(yīng)前，應(yīng)該通過烷基化、硅烷基化、?；虮绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的另一種方法對羧酸上的羥基進(jìn)行“保護(hù)”。掩蔽或保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用策略在現(xiàn)有技術(shù)中已有充分描述，例如參見Green(1985)有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，Wiley。
從固體載體裂解化合物的方法應(yīng)用各種方法可以把噁唑烷酮類從固體載體上裂解產(chǎn)生相應(yīng)的“游離”化合物。例如，化合物可以從固體載體上進(jìn)行光裂解(Wang等.(1976)J.Org.Chem.413258；Rich等(1975)J.Am.Chem.Soc.971575-1579)和通過親核攻擊(美國專利US 5,549,974)或通過水解(Hutchins等(1994)四面體通訊(Tetrahedron Lett.354055-4058)。例如應(yīng)用水解條件例如通過加入三氟乙酸完成化合物從固體載體上的裂解以產(chǎn)生可溶性化合物。
篩選可以應(yīng)用本領(lǐng)域有效的方法篩選噁唑烷酮類化合物以識別具有不同生物活性的分子。例如，這些生物活性分子可以具有抗細(xì)胞靶(包括但不限于酶和受體)的活性或具有抗微生物活性。靶細(xì)胞配體或微生物是那些已知或被認(rèn)為對疾病病原學(xué)或進(jìn)展具有重要意義。可以篩選化合物生物學(xué)活性的病癥例子包括但不限于炎癥、感染、高血壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病。
在一個篩選實施方案中，例如，可以在有利于酶-配體結(jié)合的條件下，把酶溶液與化合物溶液混合。參見，Bush等(1993)AntimicrobialAgents and Chemotherapy 37851-858；和Daub等(1989)Biochemistry 273701-3708頁。例如，可以通過本領(lǐng)域公知的任何一種眾多的酶抑制分析來測定化合物與酶的特異性結(jié)合。把所得溶液應(yīng)用于合適的分離材料例如Sephadex G-25凝膠過濾柱，容易把結(jié)合于酶的化合物與游離于溶液中的化合物分離開。游離酶和酶-配體絡(luò)合物很快通過該柱，而游離化合物在通過柱的過程中容易被阻滯。然后，應(yīng)用合適的變性試劑例如鹽酸胍或脲處理酶-配體絡(luò)合物和游離酶的混合物以使配體從酶中釋放。然后把溶液注射至HPLC柱(例如，Vydac C-4反相柱，用0％乙腈至80％乙腈的水-乙腈梯度洗脫)。二極管分析檢測使組合庫中的化合物與酶區(qū)分開。然后收集化合物峰，將其進(jìn)行質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒定。
應(yīng)用溶液中的游離化合物最容易發(fā)現(xiàn)抑制酶的化合物。還可以在化合物結(jié)合到用于合成的樹脂上時對化合物進(jìn)行篩選；在一些應(yīng)用中，這種方式可能是發(fā)現(xiàn)具有所需特性的化合物的優(yōu)選方式。例如，如果需要與特異抗體相結(jié)合的化合物，在有利于抗體-化合物-樹脂絡(luò)合物穩(wěn)定結(jié)合的條件下使結(jié)合樹脂的化合物庫與抗體溶液接觸。然后把與第一種抗體穩(wěn)定區(qū)域相結(jié)合的熒光標(biāo)記的第二種抗體與所示抗體-化合物-樹脂絡(luò)合物相接觸。這就能夠鑒定出載有由第一種抗體結(jié)合位點識別的化合物的特異性珠粒。然后把該珠粒從樹脂混合物中分離開，將其進(jìn)行質(zhì)譜分析。如果進(jìn)行合成的方式僅僅使一個化合物有可能在特異性珠粒表面合成，那么就已經(jīng)鑒定出該結(jié)合的化合物。如果合成的方式可以使許多化合物存在于同一個珠粒上，那么在下一輪合成和鑒定中，可以應(yīng)用分析得到的信息把合成選擇范圍縮小。
酶、抗體或受體靶不需要存在于溶液中?？贵w或酶可以固定于柱上。然后把這些化合物通過柱，在弱結(jié)合和不結(jié)合的化合物被洗脫后，強(qiáng)結(jié)合的化合物仍然存留在柱上。然后在分離蛋白-配體結(jié)合的條件下洗脫該柱，從而使在開始步驟中存留的化合物被洗脫出來。然后，分析這些化合物，再獨立地大量合成用于進(jìn)一步測試。類似地，把含有表面受體的細(xì)胞與化合物溶液接觸。含有結(jié)合化合物的細(xì)胞容易從含有非結(jié)合化合物的溶液中分離開。然后應(yīng)用分離結(jié)合配體與細(xì)胞表面受體的溶液洗滌上述細(xì)胞。同樣，所述細(xì)胞從溶液中分離，再分析該溶液。
還可以應(yīng)用本領(lǐng)域可用的方法對化合物的β-內(nèi)酰胺酶抑制活性進(jìn)行分析。藥物組合物本發(fā)明還涉及含有生物活性噁唑烷酮化合物或其鹽例如其可藥用鹽和任選可藥用載體的藥物組合物。所述組合物包括適合于口服、局部或胃腸外給藥的劑型，可以用于治療哺乳動物包括人的細(xì)菌感染。
可以通過類似于其它生物試劑例如抗生素的方式把本發(fā)明的這些化合物例如抗生素化合物(此處還指抗微生物化合物)配方成以任意方式用于人藥或獸藥的給藥劑型。這些方法是本領(lǐng)域已知的，在此不再詳細(xì)描述。
可以把該組合物配制成本領(lǐng)域已知的任意給藥劑型例如皮下、吸入、口腔、局部或胃腸外給藥劑型。這些組合物可以是本領(lǐng)域已知的任意形式包括但不限于片劑、膠囊、粉劑、粒劑、錠劑、乳膏劑或液體制劑，例如口服或無菌胃腸外給藥的溶液劑或混懸劑。
本發(fā)明的局部制劑可以是例如軟膏劑、乳膏劑或洗劑、眼部軟膏和滴眼劑或滴耳劑、浸漬劑(impregnated dressings)和氣溶膠，其可以含有合適的常規(guī)添加劑例如防腐劑、有助于藥物滲透的溶劑以及軟膏和乳膏中的潤膚劑。
該制劑還可含有可兼容的常規(guī)載體例如乳膏或軟膏基質(zhì)和用于洗劑的乙醇或油醇。這樣的載體在制劑中的比例為例如約1％至高達(dá)約98％。例如，它們在制劑中的含量可高達(dá)80％。
口服片劑和膠囊可以是單位劑型，并可含有常規(guī)賦形劑例如粘合劑，例如糖漿劑、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑例如乳糖、糖(蔗糖)、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；片劑潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑例如馬鈴薯淀粉；或可藥用的濕潤劑例如硫酸硬脂酸鈉。還可以按照通常藥物實踐中公知的方法對片劑進(jìn)行包衣。
口服液體制劑可以是例如水或油混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以作為用于在使用前與水或其它合適載體重建的干燥產(chǎn)品。這樣的液體制劑可以含有常規(guī)添加劑例如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂類乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單硬脂酸酯或阿拉伯膠；非水載體(可含有可食用油)，例如杏仁油、油性酯例如甘油、乙二醇或乙醇；防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸和，如果需要，常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。
對于胃腸外給藥，應(yīng)用化合物和無菌賦形劑(優(yōu)選水)制備流體單位劑型。根據(jù)所用的載體和濃度，可以把化合物懸浮或溶解于賦形劑或其它合適溶劑中。在溶液的制備中，可以把化合物溶解于注射用水中，然后在填充至合適小瓶或安瓿前進(jìn)行過濾消毒，再進(jìn)行密封。優(yōu)選地，可以把局部麻醉性防腐劑和緩沖劑等試劑溶解于載體中。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，在填充至小瓶后把組合物進(jìn)行冷凍，然后真空除去水。然后在小瓶中密封該干燥的凍干粉末，并且提供一個裝注射用水的附加瓶用于在使用前重建液體。以基本上相同的方式制備胃腸外混懸劑，但必須把化合物懸浮而不是溶解于賦形劑中，并且消毒不能通過過濾來進(jìn)行?？梢栽趹腋∮跓o菌賦形劑之前使化合物接觸環(huán)氧乙烷進(jìn)行消毒。有利地，把表面活性劑或濕潤劑加入到組合物中以有助于化合物的均勻分散。
所述組合物可以含有例如約0.1％重量例如約10-60％重量的活性物質(zhì)，該含量取決于給藥方法。當(dāng)組合物含有劑量單位時，各個單位將含有例如約50-500mg活性成分。根據(jù)給藥途徑和頻率的不同，用于治療成年人的劑量例如為約100-3000毫克/天，例如1500毫克/天。這樣的劑量相應(yīng)于約1.5-50mg/kg/天。合適地，例如該劑量為約5-20mg/kg/天。
藥物應(yīng)用此處公開的噁唑烷酮類可以有多種藥物應(yīng)用。在一個方案中，可以把化合物用作抗微生物試劑用于治療由微生物試劑例如細(xì)菌引起的感染性疾病。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防感染性疾病的組合物，該組合物含有此處公開的噁唑烷酮類化合物和可藥用載體。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供有效量的一個劑量的此處公開的噁唑烷酮類用于治療、預(yù)防和減輕疾病例如感染性疾病。
可以對噁唑烷酮類化合物的各種抗微生物活性進(jìn)行篩選，合適的劑量可以由本領(lǐng)域有效的方法確定。
這些化合物可以用于處理受治療者以治療、預(yù)防或減輕感染的嚴(yán)重性。所述受治療者包括動物、植物、血制品、培養(yǎng)物和表面例如醫(yī)學(xué)或研究設(shè)備(如玻璃、針和管道)的表面。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防受治療者(例如人或其它動物)感染性疾病的方法，該方法通過把有效量的此處公開的噁唑烷酮類化合物給藥于受治療者。在一個實施方案中，該化合物以任選在可藥用載體中的可藥用形式給藥。此處所用的術(shù)語“感染性疾病”為以存在微生物感染(例如細(xì)菌感染)為特征的任何疾病。這樣的感染性疾病包括例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染例如急性中耳炎、硬膜竇感染、眼感染、口腔感染(例如牙、齦和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖感染、胃腸道感染、婦科感染、敗血癥、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、燒傷、外科手術(shù)的抗細(xì)菌預(yù)防和免疫抑制患者(例如接受癌癥化療或器官移植的患者)的抗細(xì)菌預(yù)防。這些化合物和含有這些化合物的組合物的給藥途徑可以是例如外用、局部或全身給藥。全身應(yīng)用包括把該化合物引入到身體組織的任何方法例如鞘內(nèi)、硬膜外、肌肉內(nèi)、透皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服給藥?？梢愿鶕?jù)需要調(diào)節(jié)所需給藥的微生物的具體劑量以及治療時間。
本發(fā)明的化合物可以用于治療或預(yù)防由各種細(xì)菌性生物體引起的感染性疾病。其實例包括Gram陽性和Gram陰性需氧和厭氧細(xì)菌，包括葡萄球菌屬，例如金黃色葡萄球菌；腸球菌屬(Enterococcus)例如糞腸球菌；鏈球菌屬例如肺炎鏈球菌；嗜血菌屬例如流感嗜血菌；莫拉氏菌屬例如粘膜炎莫拉氏菌；和埃希氏菌屬例如大腸埃希氏菌；其它例子包括分枝桿菌屬例如結(jié)核分支桿菌；細(xì)胞間微生物例如衣原體和立克次氏體；和支原體屬例如肺炎支原體。
現(xiàn)提供下列實施例以舉例說明，但本發(fā)明不限于這些實施例。
實施例縮寫ACN.乙腈；CDI.羰基二咪唑；DIEA.二乙基異丙基胺；DCM.二氯甲烷；DIC.二異丙基二亞胺；DMF.二甲基甲酰胺；HATU，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-雙(四亞甲基)-脲鎓六氟磷酸鹽(注脲鎓的英文為uronium)；NMM，N-甲基嗎啉；mCPBA，間氯-過氧苯甲酸；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃；TMOF，三甲基原甲酸酯；PTLC，制備性薄層色譜。
一般情況.所用試劑來自Aldrich(St.Louis，MO)，Sigma(St.Louis.MO)，Bachem Biosciences，Rapp Polymere，Perseptive和Novabiochem，應(yīng)用這些試劑不用進(jìn)一步純化。其中樹脂Tentagel S NTi購自Rapp Polymere。通過減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者Savant’s SpeedVac儀器濃縮反應(yīng)后的溶液。在氮氣保護(hù)下進(jìn)行與濕潤敏感性試劑的反應(yīng)。
應(yīng)用ESI技術(shù)獲得質(zhì)譜。應(yīng)用Beckman系統(tǒng)Gold R進(jìn)行HPLC分析和純化；在200nm處檢測。在YMC 5micro C18(4.6mm×50mm)反相色譜(用100％的0.1％TFA水溶液至100％的0.1％TFA的MECN溶液進(jìn)行梯度洗脫6分鐘；流速為2.0mL/分鐘)。應(yīng)用EM硅膠60 F254板(20×20cm，厚度2min)進(jìn)行制備性薄層色譜。
用Varian Gemini 300MHz儀器測定NMR光譜，除非另有說明，一般用CDCl3作溶劑。1H NMR光譜報道如下相對于四甲基硅烷的化學(xué)位移(0.00ppm)，多重性(s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝寬峰)，偶合和合并。
實施例15-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮類的合成通法A.從5-(S)-氨甲基噁唑烷酮類衍生物和二硫代乙酸乙酯來合成把合適的5-(S)-氨甲基噁唑烷酮類衍生物(1.0mmol)和二硫代乙酸乙酯(0.130ml，1.13mol)以及三乙胺(0.215ml，1.54mmol)在二氯甲烷中的溶液室溫攪拌過夜，用PTLC純化殘余物(MeOH-DCM混合物)，用合適溶劑結(jié)晶。
B.從5-(S)-酰氨基甲基噁唑烷酮類衍生物和Lawesson試劑來合成把合適的5-(S)-酰胺甲基-噁唑烷酮類衍生物(0.3mmol)和Lawesson’s試劑(0.0654，0.15mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物在65℃下加熱攪拌2小時。減壓濃縮，用PTLC純化粗產(chǎn)品。
C.從固定化的5-(S)-酰胺甲基-噁唑烷酮類衍生物的固相合成把合適的5-(S)-酰胺甲基噁唑烷酮類固定化衍生物(例如在美國專利申請系列號09/235771和PCT US 99/01318中記載的物質(zhì))(0.1mol)和合適硫化試劑(0.1-1.0mmol)在二噁烷或THF(2-10mL)Lawesson’s試劑(0.15)中的混合物在0-65℃溫度下攪拌2-10小時(對于P4S10、Na2P4S11或Na2P4S100優(yōu)選在0-25℃下進(jìn)行，對于Laweesson、Belleau或Davy試劑優(yōu)選在40-65℃下進(jìn)行)。用DMF.DCM.MeOH大量洗脫樹脂，真空干燥。用10％TFA的DCM溶液(2-4mL，室溫2小時)把產(chǎn)品從載體上洗脫出來，真空除去溶劑，用PTLC純化該粗產(chǎn)品。
實施例2中間體的合成2-氟-4-硝基苯甲酸在攪拌下，把濃硫酸(32ml)小心地加入到2-氟-4-硝基甲苯(16.5g，0.106mol)的乙酸(200ml)溶液中。把該混合物加熱到95℃，然后在攪拌下以2小時的時間滴入三氧化鉻(37.1g，0.371mol)的水(32ml)溶液。再把該混合物加熱30分鐘，冷卻至室溫，然后傾入到水(1000ml)中。用乙醚提取該產(chǎn)品(3×200ml)。乙醚層合并后用水洗滌，再蒸發(fā)至干。把殘余物溶解于10％碳酸鉀水溶液中，用乙醚洗滌。水層用濃HCl酸化，過濾得到的沉淀物，干燥(16.3g，83％)，熔點174-177℃。
2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁基酯把亞硫酰氯(45ml，0.62mol)加入到2-氟-4-硝基苯甲酸(23.0g，0.124mol)中，在攪拌下回流加熱該混合物2小時。真空除去溶劑，真空下徹底干燥所得殘余物得到晶體酰氯(25.2g，99％)。然后在氮氣保護(hù)下把該酰氯溶解于四氫呋喃(150ml)中，在室溫和攪拌下滴入1M叔丁氧基鋰的四氫呋喃(136ml，0.136mol)液。攪拌該化合物過夜，用水(300ml)稀釋，再用乙醚提取。乙醚層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到白色晶體的固體產(chǎn)品(24.2g，81％)；熔點81-82℃。
2-氟-4-氨基苯甲酸叔丁基酯把2-氟-4-硝基苯甲酸叔丁酯(24.2g，0.100mol)氯化銨(53.5g，1.00mol)溶解于乙醇(300ml)和水(150ml)的熱(95℃)溶液中。然后以1小時的時間把鐵粉(325目，16.8g，0.300mol)在攪拌下按少量多次加入。再在95℃溫度下加熱攪拌所述反應(yīng)混合物30分鐘，然后趁熱過濾。用過量的乙醇充分洗滌濾餅。用水(1L)稀釋濾液和洗滌液，用乙醚提取(3×150ml)。再用水和鹽水洗滌合并的乙醚提取物，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到黃白色固體產(chǎn)品(21.1g，98％)；熔點100-101℃。
O-芐基-N-(3-氟-4-丁氧基羰基苯基)氨基甲酸酯在0℃和攪拌下，把氯甲酸芐酯(15.9ml，0.112mol)滴入到叔丁基-2-氟-4-氨基苯甲酸酯(21.5g，0.102mol)和吡啶(16.5ml，0.204mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。在0℃下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，再將其傾入到水(約300ml)中。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)得到白色固體，用己烷洗滌，真空干燥得到產(chǎn)品(32.8g，93％)；mp 117-118℃。
5-(R)-羥甲基-3-[4′-叔丁氧基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮在-78℃和攪拌下，把1M雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰的四氫呋喃(104ml，0.104mol)滴入到O-芐基-N-(3-氟-4-丁氧基羰基苯基)-氨基甲酸酯(32.8g，0.0948mol)的四氫呋喃(150ml)溶液中。在-78℃下攪拌該混合物1小時，然后在攪拌下滴入(R)-丁酸縮水甘油酯(15.0g，0.104mol)中。讓混合物升至室溫，過夜。然后用飽和氯化銨水溶液(100ml)終止反應(yīng)。用乙酸乙酯提取該混合物，合并后的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)品(洗脫劑30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固體產(chǎn)品(20.0g，68％)；mp148-149℃。
5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-叔丁氧基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮在攪拌和0℃下，以約15分鐘的時間把甲磺酰氯(2.61ml，0.0337mol)滴入到5-(R)-羥甲基-3-[4′-叔丁氧羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(10.0g，0.0321mol)和三乙胺(6.71ml，0.0482mol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后將其傾入到水中。分離有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑得到油狀物的甲磺酸酯中間體(11.6g，99％)。然后在75℃和攪拌下，把該甲磺酸酯(13.4g，0.0370mol)和疊氮化鈉(12.0g，0.185mol)在DMF(130ml)中的混合物加熱12小時。冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，用水稀釋(300ml)。用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并后的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。用乙醚洗滌殘余物得到純凈的白色固體疊氮化物(9.76g，90.5％)；熔點91-92℃。
5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟-苯基]噁唑烷-2-酮把5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-氯羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.298g，1.0mmol)加入到5-氨基-2-氯吡啶(0.129g，1.0mmol)在20％吡啶的四氫呋喃(2mL)溶液中，室溫攪拌該混合物過夜。真空除去溶劑，用水研磨該殘余物，用3％檸檬酸水溶液、2％的碳酸氫鈉水溶液、水、乙醚洗滌得到的粗產(chǎn)品，真空干燥(產(chǎn)率0.357g，91％，1HNMR)。
5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟-苯基]噁唑烷-2-酮把5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟-苯基]噁唑烷-2-酮(0.35g，0.896mmol)和三苯基膦(0.235g，0.896mmol)在THF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌4小時，然后在40℃下攪拌2小時。加入水(0.5mL)，在40℃下攪拌混合物過夜。真空除去溶劑，用乙醇和乙醚洗滌得到粗產(chǎn)品0.215g(66％)。1HNMR.MS(m/z)[M+H]+＝365。
5-(S)-硫代酰氨甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟-苯基]噁唑烷-2-酮 以類似于方法A(實施例1)的方法從上述5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(2″-氯吡啶-5″-基)氨基羰基-3′-氟-苯基]噁唑烷-2-酮(0.125g，0.343mmol)和二硫代乙酸乙酯制備上述化合物。用PTLC純化該粗產(chǎn)品(10％MeOH的DCM溶液)。得產(chǎn)品0.035g(24％)。MS(m/z)[M+H]+＝421。
5-(S)-氨甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基吡啶-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮按照類似于合成5-(S)-氨甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的方法，從5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基吡啶-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.235mmol)和三苯基膦(0.068g，0.259mmol)。產(chǎn)率0.087g(93％).MS(m/z)[M+H]+＝399。
5-(S)-硫代乙酰胺基甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基吡啶-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 按照5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮(實施例1)的制備方法的通常方法的方法A，從5-(S)-氨甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基吡啶-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.070g，0.176mmol)和二硫代乙酸乙酯制備該化合物。用PTLC純化該粗產(chǎn)品(10％甲醇的DCM溶液)。得到產(chǎn)物0.020g(20％)。MS(m/z)[M+H]+＝457。
5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基-1″，3″，4 ″-噻二唑-2″-基)氨基-羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮按照類似于合成5-(S)-氨甲基-3-[4′-(6″-氯吡啶-3″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的方法，從5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.090g，0.209mmol)和三苯基膦(0.055g，0.209mmol)制備上述化合物。產(chǎn)率0.010g(12％)。MS(m/z)[M+H]+＝406。
5-(S)-硫代乙酰胺基甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氨基-羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮類(實施例1)合成通法中方法A的方法，從5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(5″-三氟甲基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.010g，0.0247mmol；按照類似于美國專利09/235,771中的方法制備)和二硫代乙酸乙酯制備上述化合物。用PTLC純化上述粗產(chǎn)品(10％MeOH的DCM)。產(chǎn)率0.0035g(31％)。MS(m/z)[M+H]+＝464。
O-芐基-N-[3-氟-4-(硫代氰基)苯基]氨基甲酸酯在0℃下，把芐基氯甲酸酯(1.87ml，13.1mmol)加入到3-氟-4-硫代氰基苯胺(2.00g，11.9mmol)和吡啶(2.12ml，26.2mmol)的二氯甲烷(30ml)中。在0℃下攪拌所述混合物30分鐘，然后將其傾入到水中。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑。用乙醚-己烷洗滌該粗產(chǎn)品，真空干燥得到所需產(chǎn)品。產(chǎn)率3.64g(92％)；熔點74-75℃。
O-芐基-N-[3-氟-4-(三苯基甲基硫)苯基]氨基甲酸酯在室溫下，把硫化鈉九水合物(0.794g，3.31mmol)的水溶液滴入到O-芐基-N-[3-氟-4-(硫代氰基)-苯基]氨基甲酸酯(1.00g，3.31mmol)的乙醇(10ml)溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后滴入三苯基甲基溴(1.07g，3.31mol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液。攪拌反應(yīng)過夜，真空除去有機(jī)層，把殘余物溶解于乙酸乙酯。用水和鹽水洗滌溶液，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)品(洗脫劑10％乙酸乙酯的己烷溶液)得到所需產(chǎn)品，其為白色固體。產(chǎn)量1.10g(64％)；mp152-153℃。
5-(R)-羥甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮在-78℃和攪拌下，把1M雙(三甲硅烷基)酰胺鋰的四氫呋喃(54mL，69.9mmol)溶液滴入到O-芐基-N-[3-氟-4-(三苯基甲基硫)苯基]氨基甲酸酯(33.0g，63.5mmol)的四氫呋喃(250ml)溶液中。在-78℃下攪拌該混合物1小時。然后在攪拌下滴入(R)-縮水甘油丁酸酯(11.0g，76.2mmol)中。把混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。然后用飽和氯化銨水溶液(125ml)終止反應(yīng)。用乙酸乙酯提取混合物，有機(jī)層合并后用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑，用硅膠柱色譜純化該粗產(chǎn)品(用30％-75％的乙酸乙酯-己烷液梯度洗脫，TLC∶Rf0.2(乙酸乙酯-己烷1∶1)。MS 486[M+H]+。
5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮在0℃和攪拌下，以約10分鐘的時間把甲磺酰氯(3.91ml，50.6mmol)滴入到5-(R)-羥甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(23.4g，48.2mmol)和三乙胺(10.1mL，73.8mmol)的二氯甲烷(200mL)中。讓反應(yīng)混合物升至室溫，然后傾入到水中。分離有機(jī)層，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到油狀物甲磺酸酯中間體(27.2g，99％)。在70℃和攪拌下，把該甲磺酸酯(27.2g，48.2mmol)和疊氮化鈉(15.7g，241.0mmol)的DMF(150ml)加熱12小時。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋(750mL)，用乙酸乙酯提取。合并后的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑。用硅膠柱色譜純化該粗產(chǎn)品(洗脫劑30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固體疊氮化物產(chǎn)品。產(chǎn)量18.1g(73％)。熔點77-79℃。
5-(S)-氨甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮把三苯基膦(2.82g，10.8mmol)分次加入到5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(5.00g，9.79mmol)的THF(40mL)中，室溫下攪拌混合物2小時。加入水(1.41mL，78.3mmol)，在40℃下加熱混合物過夜。真空除去溶劑，用柱色譜純化油狀物(洗脫劑DCM，然后用10％MeOH的DCM)。產(chǎn)率3.56g(75％)。MS(m/z)[M+H]+＝485。
5-(S)-乙酰胺甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮把三苯基膦(2.82g，10.8mmol)分次加入到5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(5.00g，9.79mmol)的THF(40mL)中，然后在室溫下攪拌混合物2小時。加入水(1.41mL，78.3mmol)，在40℃下加熱混合物過夜。真空除去溶劑，把油狀殘余物溶解于二氯甲烷(50mL)中。加熱乙酸酐(4.62ml，49.0mmol)和吡啶(7.92ml，97.9mmol)，將混合物在室溫下攪拌8小時。真空除去溶劑，用硅膠閃柱色譜純化粗產(chǎn)品(洗脫劑30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到泡沫狀產(chǎn)品(4.98g，97％)；MS(m/z)[M+H]+＝527。
制備5-(S)-(N-乙酰氨基甲基)-3-[4′-(取代的)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的通常方法把5％TFA和2.5％的三異丙基硅烷的二氯甲烷(2.0mL)液加入到5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-三苯基甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.10g，0.19mmol)中，室溫下攪拌混合物1小時。真空除去溶劑，把殘余物溶解于甲醇(3mL)。加入合適的烷基化或(雜)芳基化試劑(19-0.38mmol)，然后滴加4.37M氫氧化鈉的甲醇(0.087ml，0.380mmol)溶液。任選地可以應(yīng)用有機(jī)堿代替甲氧基鈉(例如應(yīng)用四甲基胍或烷基胺)。在20-70℃下攪拌混合物2-24小時(一般在室溫下為2小時)。真空除去溶劑，用TLC純化得到粗產(chǎn)品(甲醇-二氯甲烷混合物)。
5-(S)-硫代酰胺基甲基-3-[4′-(2″-氯乙基)硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮(實施例1)制備通法中方法B的方法，從5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(2″-氯乙基)硫-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.0275g，0.0793)和Lawesson試劑制備上述化合物。產(chǎn)量0.027g(94％)。M.p.134-5℃。MS(m/z)[M+H]+＝363。
5-(S)-硫代酰氨基甲基-3-[4′-(5″-硝基噻唑-2″-基)硫代-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 按照5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮類(實施例1)的制備通法中的方法B，從5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″-硝基噻唑-2″-基)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.028g，0.0736mmol)和Lawesson試劑制備得到上述化合物。產(chǎn)量0.026g(83％)。M.p.116-7℃。MS(m/z)[M+H]+＝429。
5-(S)-硫代酰氨甲基-3-(4′-甲基硫-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮的制備通法中方法B(實施例1)的方法。從5-(S)-乙酰胺甲基-3-[4′-甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.335mmol)和Lawesson試劑制備上述化合物。產(chǎn)量0.095g(90％)。熔點130-1℃。MS(m/z)[M+H]+＝315。實施例105-(S)-硫代酰氨基甲基-3-[4′-(三苯基甲基)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-硫代酰氨基甲基噁唑烷酮的制備通法中方法A(實施例1)的方法，從5-(S)-氨甲基-3-[4′-(三苯基甲基)硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.500g，1.03mmol，以類似于美國專利09/235,771中所述方法制備)和二硫代乙酸乙酯制備上述化合物。反應(yīng)在DCM中進(jìn)行過夜。產(chǎn)量0.498g(89％)。MS(m/z)[M+H]+＝543。
5-(S)-硫代酰氨甲基-3-[4′-(2″-羥乙基)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 把5-(S)-硫代酰氨基甲基-3-[4′-(三苯基甲基)硫代-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.184mmol)的5％TFA和2.5％三異丙基硅烷的DCM(2mL)在室溫下攪拌1小時。真空除去溶劑，把殘余物溶解于THF(2ml)中。加入2-溴乙醇(0.0196ml，0.276mmol)，然后加入三乙胺(0.0513mL，0.368mmol)。讓反應(yīng)在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥，真空除去溶劑，殘余物用PTLC純化(10％MeOH的DCM溶液)，得到所述產(chǎn)品。
5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(叔丁氧)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 把5-(S)-氨甲基-3-[4′-(叔丁氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(3.00g，9.66mmol)、三乙胺(1.35ml，19.3mmol)和二硫代乙酸乙酯(1.22ml，10.6mmol)的DMF(8mL)溶液在室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應(yīng)混合物。用3％檸檬酸水溶液(3×30ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)得到白色固體產(chǎn)物(3.00g，84％)。MS(m/z)[M+H]+＝369。
5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 把5-(S)-硫代酰氨甲基-3-[4′-(叔丁氧基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(2.50g，6.79mmol)溶解于50％的TFA/DCM(30mL)中，在室溫下攪拌1小時。真空除去溶劑，得到白色固體產(chǎn)品(2.12g，99％)。熔點180-182℃。MS(m/z)[M+H]+＝313。
把5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(噻唑-2″-基)氨基羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.040g，0.10mmol)和Lawesson試劑(0.020g，0.05mmol)在二噁烷(0.5ml)中的混合物在60-70℃下攪拌過夜。真空除去溶劑，用PTLC純化該粗產(chǎn)品。
5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮把三苯基膦(0.521g，1.99mmol)和5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.632g，1.80mmol)在THF(10ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時。加入水(0.259ml，14.4mmol)，然后在40℃加熱混合物過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，把殘余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用3％檸檬酸水溶液(3×25ml)提取。合并后的水提取物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯提取。合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到白色固體產(chǎn)物(0.53g，90％)。MS(m/z)[M+H]+＝326。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮把乙酸酐(0.15ml)加入到5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.325g，1.0mmol)和吡啶(0.25mL)的DCM(4.0mL)溶液中。在室溫下攪拌該混合物4小時，真空除去溶劑。用水(2×3mL)和乙醚(3mL)洗滌所得產(chǎn)物5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(叔丁氧基羰基)氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮，真空干燥。加入50％TFA的DCM(3mL)。使混合物在室溫下放置1小時。真空除去溶劑，讓殘余物在乙酸乙酯(40mL)和飽和碳酸氫鈉(20mL)之間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑得到白色固體產(chǎn)品。產(chǎn)量0.25g(95％)。MS(m/z)[M+H]+＝268。
5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.374mmol)和Lawesson’s試劑(0.151g，0.374mol)在二噁烷(2ml)中的混合物在65℃下攪拌加熱2小時。真空濃縮該溶液，用PTLC純化殘余物(10％甲醇/二氯甲烷)得到棕褐色固體(0.104g，98％)；熔點137-188℃；MS(M+H)+＝284。
把5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.070g，0.247mmol)、乙酸酐(0.25mL)、吡啶(0.38mL)和二氯甲烷(0.75mL)在室溫下攪拌4小時。真空除去溶劑，用PTLC純化粗產(chǎn)物(10％MeOH的DCM溶液)得到白色固體(0.076g，95％)。熔點200-1℃；MS(m/z)(M+H)+＝326。
5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-甲酰氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 按照上述用于合成5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-甲酰氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的方法，以5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-氨基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.353mmol)為原料，制備得到該化合物。其為白色固體(0.0979g，89％)。熔點177-8℃。MS(m/z)[M+H]+＝312。
5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.356mmol)和Lawesson試劑(0.144g，0.356mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物在65℃下攪拌2小時。真空除去溶劑，用PTLC除去殘余物(10％甲醇/二氯甲烷)得到泡沫狀產(chǎn)物。產(chǎn)量0.097g(92％)。MS(m/z)[M+H]+＝298。
5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(N-甲基甲酰氨基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-甲基氨基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.200g，0.711mmol)、對硝基苯基甲酸酯(0.178g，1.07mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0.319mL，1.42mmol)的THF(4mL)溶液室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，用PTLC純化殘余物(30％丙酮/二氯甲烷)得到白色固體產(chǎn)物(0.188g，85％)。熔點116-7℃；MS(m/z)[M+H]+＝310。
將5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N-羥基氨基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.100g，0.321mmol；按照US專利09/235,771中記載的方法制備)、碳酸銫(0.209g，0.643mmol)和1，2-二溴乙烷(0.0415mL，0.482mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)溶液在100℃下加熱過夜。用乙酸乙酯吸濕該反應(yīng)混合物，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，用PTLC純化(10％甲醇的DCM)得到白色固體產(chǎn)品(0.052g，48％)。熔點203-4℃，MS(m/z)[M+H]+＝338。
5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″，6″-二氫-1″，4″，2″-二噁嗪-3″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 把5-(S)-乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″，6″-二氫-1″，4″，2″-二噁嗪-3″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.040g，0.119mmol)和Lawesson’s試劑(0.0481g，0.119mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在65℃下攪拌加熱2小時。真空除去溶劑，用PTLC(10％甲醇的DCM溶液)純化殘余物得到白色固體產(chǎn)物(0.034g，81％)。熔點166-7℃。MS(m/z)[M+H]+＝354。
應(yīng)用Merrifield樹脂二硫代乙酸酯進(jìn)行硫代酰胺化把Merrifield樹脂二硫代乙酸酯(0.458g，0.339mmol)和5-(S)-氨甲基-3-(4′-嗎啉-3′-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.020g，0.0677mmol)在DMF(2ml)中的混合物在65℃下攪拌4小時。過濾出上清液，真空除去溶劑得到5-(S)-硫代酰氨甲基-3-(4′-嗎啉-3′-氟苯基)-噁唑烷-2-酮。MS(m/z)[M+H]+＝354。
實施例355-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(5″-甲氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮
按照類似于上述合成5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的方法，以5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-羧基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.10g，0.36mmol)、4-甲基-3-硫代氨基脲(0.038，0.36mmol)和三氯氧化磷(0.033mL，0.36mmol)的二噁烷(2mL)為原料合成上述混合物。粗產(chǎn)品用PTLC進(jìn)行純化(MeOH-DCM)。5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(5″-(N-甲基)硫代甲酰氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 按照類似于上述從5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮合成5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(5″-硫代甲酰氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮的方法，以5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(5″-甲氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮為原料合成上述化合物。粗產(chǎn)品用PTLC進(jìn)行純化(MeOH-DCM)。
實施例365-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(4″-甲基-5″-甲基亞氨基-4″，5″-二氫-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 把5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(5″-甲氨基-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3″-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.10g，0.29mmol)和碘甲烷(0.036mL，0.57mmol)在二噁烷(約2ml)中的混合物回流攪拌過夜。真空除去溶劑，粗產(chǎn)品用PTLC(MeOH-DCM)純化。5-(S)-氨甲基-3-[4′-(4″-甲基-5″-甲基亞氨基-4″，5″-二氫-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 把5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(4″-甲基-5″-甲基亞氨基-4″，5″-二氫-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(1.0mmol)和三苯基膦(0.262g，1.0mmol)在THF(約10mL)中的混合物在室溫下攪拌3-4小時，然后在40℃下攪拌2小時。加入水(0.5mL)，將混合物在40℃下攪拌過夜。真空除去溶劑，用PTLC(MeOH-DCM)純化粗產(chǎn)品。5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(4″-甲基-5″-甲基亞氨基-4″，5″-二氫-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 把5-(S)-氨基甲基-3-[4′-(4″-甲基-5″-甲基亞氨基-4″，5″-二氫-1″，3″，4″-噻二唑-2″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(1.0mmol)和二硫代乙酸乙酯(0.130ml，1.13mmol)和三乙胺(0.215ml，1.54mmol)的DCM溶液在室溫下攪拌過夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，用PTLC純化該殘余物。
為了制備接種物，在瓊脂板上把細(xì)菌培養(yǎng)物在35℃下培養(yǎng)過夜，并把各個生物體在1ml生理鹽水中重新懸浮得到0.5 McFarlands濃度標(biāo)準(zhǔn)。然后用1∶200稀釋成Mueller-Hinton Broth(MHB)或嗜血桿菌屬測試基(HTM用于嗜血桿菌屬)提供最終接種物大小為5*105cfu/ml。用細(xì)菌培養(yǎng)后，讓測試板在35℃下培養(yǎng)18-24小時。把MIC定義為培養(yǎng)后不產(chǎn)生可見生長的最低化合物濃度。的用的Gram陽性和陰性菌株包括金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌、綠膿桿菌、Escherichia coli和E.coli(acr)-流出泵突變物。
5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(N-羥基氨基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮
把5-(S)-氨甲基-3-[4′-(N-甲氧基氨基)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.053ml，0.47mmol)、三乙胺(0.12ml，0.84mmol)和二硫代乙酸乙酯(0.87ml，7.6mmol)的DMF(0.75ml)在室溫下攪拌48小時。真空除去溶劑，用硅膠PTLC純化粗產(chǎn)品(洗脫劑5％MeOH的乙酸乙酯溶液)。得到白色結(jié)晶固體(100mg，70％)。HPLC Rt＝4.6分鐘。MS(m/z)[M+H]+＝342。
把碘代甲烷(0.02ml，0.39mmol)加入到5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N-羥基脒基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.080g，0.26mmol)和叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(0.058ml，0.39mmol)的DMF(1.0ml)溶液中，讓混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，用硅膠PTLC純化該粗產(chǎn)品(10％甲醇的DCM溶液)。HPLCRf3.6分鐘。MS(m/z)[M+H]+＝325。5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(N-甲氧基脒基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 按照類似于實施例42描述的方式，從5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N-甲氧基脒基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮、五硫化磷和碳酸鈉的THF溶液制備所述化合物。讓反應(yīng)在室溫下進(jìn)行過夜。真空除去溶劑，用制備性反相HPLC純化產(chǎn)物。
5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(N，N，N-三甲基胺化酰亞胺基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 以類似于實施例42描述的方式，從5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(N，N，N-三甲基胺化酰亞胺)羰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮、五硫化磷和碳酸鈉的THF溶液制備得到所述化合物。讓反應(yīng)在室溫下進(jìn)行過夜。真空除去溶劑，用制備性反相HPLC純化所述產(chǎn)品。
實施例455-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(6′-甲基亞硫?；拎?3″-基)-氨基羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 把5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(五氟代苯氧基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.478g，1.0mmol，按照實施例16所述方法制備)、3-氨基-6-甲基亞硫?；拎?0.156g，1.0mmol)、三乙胺(0.202g，2.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.012g，0.1mmol)的干燥乙腈溶液在50-60℃下攪拌過夜。真空除去揮發(fā)物，用PTLC純化粗產(chǎn)品(洗脫劑甲醇-DCM)。
把5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(五氟代苯氧基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.478g，1.0mmol，按照實施例16所述制備)、2-氨基-5-甲基亞硫?；邕?0.162g，1.0mmol)、三甲胺(0.202g，2.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.012g，0.1mmol)的干燥乙腈溶液在50-60℃下攪拌過夜。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，用PTLC純化該產(chǎn)品(洗脫劑甲醇-DCM)。
5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-乙氧基羰基)硫代脲基-1″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 把5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-乙氧基羰基)硫代脲基-1″-基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.200g，0.50mmol)和Lawesson’s試劑(0.155g，0.38mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物在65℃下攪拌過夜。真空除去溶劑，用硅膠PTLC純化粗產(chǎn)品(洗脫劑10％丙酮的DCM)。得到白色固體。產(chǎn)量0.124g(60％)。HPLC Rt4.7分鐘。MS(m/z)[M+H]+＝415。
5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-乙氧基羰基)脲基-1″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 把5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-乙氧基羰基)脲-1″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.300g，0.79mmol)和Lawesson’s試劑(0.32，0.79mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物在65℃下攪拌過夜。過濾沉淀產(chǎn)物，用1，4-二噁烷和乙醚洗滌，真空干燥。得到白色固體。產(chǎn)量0.299g(95％)。HPLC Rt4.5分鐘。MS(m/z)[M+H]+＝399。
5-(S)-硫代乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-甲氧基羰基)脲-1″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮 把5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-(3″-甲氧基羰基)脲-1″-基)-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.291g，0.79mmol)和Lawesson試劑(0.32，0.79mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的混合物在70℃下攪拌過夜。過濾得到的沉淀，用1，4-二噁烷和乙醚洗滌。真空干燥，得到白色固體。產(chǎn)量0.212g(70％)。HPLC Rt4.2分鐘。MS(m/z)[M+H]+＝385。
5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-甲基亞硫?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 在0℃和攪拌下，把間氯過氧苯甲酸(77％，0.079g，0.354mmol)滴入到5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-甲硫基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.354mmol)的DCM(4ml)溶液中。讓該混合物升至室溫反應(yīng)2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌所述混合物，蒸發(fā)得到白色固體產(chǎn)物(0.100g，95％)。MS(m/z)[M+H]+＝299。
5-(S)-氨基甲基-3-[4′-甲基亞硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 在室溫和攪拌下，把三苯基膦(0.092g，0.352mmol)和5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-甲基亞硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.335mmol)在四氫呋喃(2ml)中的混合物在40℃下攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑，用PTLC純化殘余物(10％甲醇的DCM)得到白色固體產(chǎn)物(0.082g，86％)。MS(m/z)[M+H]+＝273。
5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-甲基亞硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮制備通法的方法A(實施例1)的方法，以5-(S)-氨甲基-3-[4′-甲基亞硫?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.050g，0.184mmol)和二硫代乙酸乙酯為原料，讓反應(yīng)在DMF中進(jìn)行過夜，制備所述化合物。產(chǎn)量0.058g(96％)。M.p.158-60℃。MS(m/z)[M+H]+＝331。
5-(S)-疊氧甲基-3-[4′-乙基亞硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-甲基亞硫?；?3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-乙硫基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.250g，0.844mmol)和間氯過氧苯甲酸(77％，0.189g，0.844mmol)為原料，制備得到所述化合物。產(chǎn)量0.235g(89％)。MS(m/z)[M+H]+＝313。
5-(S)-氨基甲基-3-[4′-乙基亞硫?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-氨基甲基-3-[4′-甲基亞硫?；?3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-乙基亞硫?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.235g，0.752mmol)和三苯基膦(0.207g，0.790mmol)為原料，制備得到所述化合物。產(chǎn)量0.177g(82％)。MS(m/z)[M+H]+＝287。
5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-乙基亞硫?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮制備通法的方法A(實施例1)的方法，以5-(S)-氨甲基-3-[4′-乙基亞硫?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.0885g，0.309mmol)和二硫代乙酸乙酯為原料，讓反應(yīng)在DMF中進(jìn)行過夜，制備所述化合物。產(chǎn)量0.104g(98％)。M.p.138-9℃。MS(m/z)[M+H]+＝345。
按照類似于5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-甲基硫-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以1-溴-2-氟代乙烷(0.109ml，1.47mmol)和5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-三苯基甲硫基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.500g，0.979mmol)為原料，合成所述化合物。產(chǎn)量0.280g(91％)。MS(m/z)[M+H]+＝315。
5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)亞硫酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-甲基亞硫?；?3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)硫-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.280g，0.891mmol)和間氯過氧苯甲酸(77％，0.189g，0.844mmol)為原料，制備得到所述化合物。產(chǎn)量0.280g(95％)。MS(m/z)[M+H]+＝331。
5-(S)-氨甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)亞硫?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-氨基甲基-3-[4′-甲基亞硫?；?3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮的合成方法，以5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)亞硫?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.275g，0.833mmol)和三苯基膦(0.229g，0.874mmol)為原料，制備得到所述化合物。產(chǎn)量0.253g(80％)。MS(m/z)[M+H]+＝305。
5-(S)-硫代乙酰氨基甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)亞硫?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
按照類似于5-(S)-硫代酰胺甲基噁唑烷酮制備通法的方法A(實施例1)的方法，以5-(S)-氨甲基-3-[4′-(2″-氟乙基)亞硫?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.100g，0.329mmol)和二硫代乙酸乙酯為原料，讓反應(yīng)在DMF中進(jìn)行過夜，制備所述化合物。產(chǎn)量0.114g(96％)。M.p.161℃。MS(m/z)[M+H]+＝363。
5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-甲基磺?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 在室溫下，把間氯過氧苯甲酸(77％，0.0784g，0.350mmol)滴入到5-(S)-乙酰氨甲基-3-[4′-甲基亞硫酰基-3′-氟苯基]噁唑烷-2-酮(0.110g，0.350mmol)的DCM(20ml)溶液中。將混合物攪拌2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)后得到白色固體產(chǎn)品(0.106g，92％)。MS(m/z)[M+H]+＝331。
5-(S)-硫代酰胺甲基-3-[4′-甲基磺?；?3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 按照類似于5-(S)-硫代酰氨甲基噁唑烷酮制備通法的方法B(實施例1)，以5-(S)-硫代酰胺甲基-3-[4′-甲磺酰基-3′-氟苯基]-噁唑烷酮(0.100g，0.303mmol)和Lawesson’s試劑為原料制備所述化合物。產(chǎn)量0.078g(75％)。M.P.177℃。MS(m/z)[M+H]+＝347。
5-(S)-氨甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1″-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 在氮氣保護(hù)下，把三苯基膦(0.376g，1.4mmol)加入到5-(S)-疊氮甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.46g，1.3mmol)的THF(15ml)溶液中。在40℃下攪拌該溶液3小時，加入水(1.5ml)。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌過夜。真空除去溶劑，用乙醚研磨得到的固體。過濾沉淀出來的物質(zhì)，用乙醚和乙醇洗滌。真空干燥得到白色晶體產(chǎn)物(0.370g，87％)。HPLC Rt＝3.2分鐘。MS(m/z)[M+H]+＝328。
5-(S)-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1″-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 在5℃和攪拌下，把二碳酸二叔丁酯(0.288g，1.3mmol)加入到5-(S)-氨甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.370g，1.1mmol)和三乙胺(0.31ml，2.2mmol)在含DMF(5ml)的THF(30ml)的混合物中。室溫下攪拌該混合物過夜，真空除去溶劑。把殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，將得到的乳液經(jīng)硅藻土過濾。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)溶劑得到白色晶體產(chǎn)物(0.480g，定量得到)。HPLC Rt＝4.3分鐘。MS(m/z)[M+H]+＝428。
5-(S)-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噁二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮 把5-(S)-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-[4′-(硫代氨基脲-1″-基)羰基-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.425g，1.0mmol)和紅氧化汞(II)(0.432g，2.0mmol)在DMF(3ml)中的混合物在60℃下攪拌2小時。真空除去溶劑，用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)品(洗脫劑乙酸乙酯)。得到白色結(jié)晶產(chǎn)物(0.160g，41％)。HPLC Rt＝4.3分鐘。MS(m/z)[M+H]+＝394。
5-(S)-硫代酰胺甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噁二唑-2″-基)-3′-氟苯基]-噁唑烷-2-酮
把5-(S)-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噁二唑-2″-基)氟苯基]-噁唑烷-2-酮(0.160g，0.41mmol)在40％三氟乙酸的DCM(8ml)的溶液在室溫下攪拌1.5小時。室溫下真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。把樹膠狀殘余物溶解于甲醇中，蒸發(fā)得到中間體5-(S)-氨甲基-3-[4′-(5″-氨基-1″，3″，4″-噁二唑-2″-基)氟苯基]-噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，其為白色結(jié)晶固體(HPLC Rt＝3.1分鐘。MS(m/z)[M+H]+＝294)。把上述中間體和含三乙胺(0.080ml，0.67mmol)的二硫代乙酸乙酯(0.093ml，0.67mmol)的DMF(2ml)溶液在室溫下攪拌3小時。真空除去溶劑。用硅膠柱色譜純化產(chǎn)物(用1％乙酸和15％甲醇在DCM中的混合物洗脫)。得到白色晶體(0.051g，36％)。HPLC Rt＝4.0分鐘。MS(m/z)[M+H]+＝352。
盡管已經(jīng)通過舉例說明和實施例的方式詳細(xì)地描述了本發(fā)明以便使本發(fā)明清楚明白，顯然本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行某些變化和修改。因此，這些描述和實施例應(yīng)該不能被考慮來限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R6為硫代?；?、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷基硫(羰基)或烷基硫(硫代羰基)；R7為芳基或雜芳基；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中各個R″和R獨立地為氫、烷基、芳基或雜芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為硫代?；?。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中硫代?；x自C(＝S)CH3、C(＝S)CH2CH3、C(＝S)H和C(＝S)環(huán)丙基。
5.權(quán)利要求3的化合物， 其中R7為芳基或雜芳基；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，和各個R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中各個R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R10為H；C1-C4烷基，其任選地被一個或多個F、Cl、CN、NO2和COOC1-4烷基所取代。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、O(C＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R獨立地為H、烷基、芳基或雜芳基。
8.式4化合物 R7為芳基或雜芳基；R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10和R11獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，或NR10R11為NH2、NHC1-4烷基、N(C1-C4烷基)2或N(CH2)2-5。
9.式5化合物 其中R7為芳基或雜芳基；R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10為烷基、C1-C4烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
10.式6化合物 其中R7為芳基或雜芳基；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，和其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R10和R11獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；或任選地NR10R11為NH2、NHC1-4烷基、N(C1-C4烷基)2或N(CH2)2-5。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、芳基或雜芳基。
12.式7化合物 其中R7為芳基或雜芳基；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、NRC(＝O)O、C(＝S)NR、NRC(＝S)、C(＝S)、C(＝S)O、OC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRC(＝S)NR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，和R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R10為烷基、C1-C4烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R8為NR、S、C(＝O)NR、NRC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝S)、OC(＝S)NR、NRC(＝S)O或NRC(＝S)NR′，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基或雜芳基，其中R″和R各自獨立地為氫、烷基、芳基或雜芳基。
14.1b結(jié)構(gòu)的化合物 其中R2和R4獨立地為氫、烷基、雜烷基、雜芳基或吸電子基團(tuán)；R6為硫代?；被驶?、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷基硫(羰基)或烷硫基(硫代羰基)；和R1為C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、OC(O)NR7R8、OC(S)NR7R8、NR7C(O)NR8R9、NR7C(S)NR8R9，其中R7、R8和R9獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；C(O)OR10，其中R10為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；(CO)R11，其中R11為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；SR12、S(O)2R12或S(O)R12，其中R12為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；NR13R14其中R13和R14獨立地為氫、?；⒒酋；?、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；在噁唑4-位含有R15和5-位含有R16的2-噁唑基，其中R15和R16獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基和吸電子基團(tuán)；在噻唑4-位含有R17和5-位含有R18的2-氨基噻唑基，其中R17和R18獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或吸電子基團(tuán)；和CH2NR19R20，其中R19和R20獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、?；蚧酋；?；在1，3，4-噻二唑的5位含有R21的2-(1，3，4-噻二唑基)，其中R21為氫、烷基、雜烷基、氨基(C1-C4)烷基、?；被?C1-4烷基)、硫代酰基氨基(C1-4烷基)、磺酰氨基(C1-C4烷基)、雜羰基氨基(C1-4烷基)、芳基、雜芳基、吸電子基團(tuán)或NR22R23，其中R22和R23獨立地為氫、酰基、硫代酰基、磺?；⑼榛?、雜烷基、芳基或雜芳基；CH＝CHR24或C≡CR24，其中R24為C(O)NR7R8、C(S)NR7R8、OC(O)NR7R8、OC(S)NR7R8、NR7C(O)NR8R9、NR7C(S)NR8R9、C(O)OR10、C(O)R11、SR12、S(O)2R12、S(O)R12、NR13R14、CH2NR19R20、烷基、芳基或雜芳基；或5，6-二氫-1，4，2-二噁嗪-3-基，其中R25是在二噁嗪的5-位，R26在二噁嗪的6-位，其中R25和R26獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或吸電子基團(tuán)；和其中任選R1和R2一起為喹諾酮雜環(huán)C(＝O)C(COOH)＝CHNR27，或R1和R2一起為苯并三唑雜環(huán)NNNR27或NN(R27)N，其中R27為烷基、芳基或雜芳基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為C(O)NR7R8、SR11、C(S)NR7R8、C(O)OR10、C(O)R11、SR12、S(O)2R12，S(O)R12或NR13R14。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為C(O)NR7R8。
17.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為C(O)OR10。
18.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為C(O)R11。
19.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為SR10。
20.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為NRx(C＝O)Ry，其中Rx和Ry獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
21.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為NRx(SO2)Ry，其中Rx和Ry獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基，前提是Ry不為氫。
22.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為NR13R14。
23.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為2-噁唑基，其中R15在噁唑基的4-位，R16在噁唑基的5-位。
24.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為2-氨基噻唑基，其中R17位于氨基噻唑基的4-位，R18在氨基噻唑基的5-位。
25.權(quán)利要求14的化合物，其中R1為CH2NR19R20。
26.權(quán)利要求15的化合物，其中R4為氫。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R2為氟。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R1為C(O)NR7R8和R7為氫。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R8為雜芳基。
31.權(quán)利要求16的化合物，其中R4為氫。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R2為氟。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R6為C(S)CH3，和NR7R8為NH(5′-(5-氨基吡啶-2-基)硫代吡啶-3′-基)或NH(吡啶-3-基)或NH(5-氯吡啶-3-基)。
34.權(quán)利要求1的化合物，其選自 和
35.權(quán)利要求1的化合物，其為
36.權(quán)利要求1的化合物，其選自 和
37.權(quán)利要求1的化合物，其選自
38.式3c化合物 其中R2和R4獨立地為氫、烷基、雜烷基、雜芳基或吸電子基團(tuán)；R6為硫代?；被驶?、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷基硫(羰基)或烷基硫(硫代羰基)；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝O)、NRC(＝S)、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝S)O、O(C＝O)、OC(＝S)、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRCSNR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，其中R″和R獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R7為芳基；R8為硫；和R9為烷基或雜烷基。
40.權(quán)利要求38的化合物，其中R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R7為芳基；R8為S(＝O)；和R9為烷基。
41.權(quán)利要求38的化合物，其中R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R7為芳基；R8為OC(＝O)；和R9為烷基。
42.權(quán)利要求38的化合物，其中所述化合物選自 和
43.權(quán)利要求38的化合物，其中的化合物選自
44.權(quán)利要求38的化合物，其選自 和
45.權(quán)利要求38的化合物，其選自插入第114頁第12-18行結(jié)構(gòu)式 和
46.權(quán)利要求38的化合物，其為
47.權(quán)利要求38的化合物，其選自 和
48.權(quán)利要求38的化合物，其選自 和
49.權(quán)利要求38的化合物，其選自 和
50.權(quán)利要求38的化合物，其選自 和
51.權(quán)利要求38的化合物，其為
52.權(quán)利要求38的化合物，其選自 和
53.式4c化合物 其中R6為硫代?；?、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷硫基(羰基)或烷硫基(硫代羰基)；Het1為雜芳基；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝O)、NRC(＝S)、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝S)O、O(C＝O)、OC(＝S)、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRCSNR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和R9為氫、OH、OR″、SR″、NR″R、烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，和其中R″和R獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
54.式5c化合物 其中R2和R4獨立地為氫、烷基、雜烷基、雜芳基或吸電子基團(tuán)；R6為硫代?；被驶?、烷氧基羰基、氨基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、烷硫基(羰基)、或烷硫基(硫代羰基)；R8為C1-C7烷基、C1-C7烯基、C1-C7炔基、NR、O、S、C(＝O)NR、C(＝S)NR、NRC(＝O)、NRC(＝S)、C(＝O)、C(＝O)O、C(＝S)O、O(C＝O)、OC(＝S)、S(＝O)、SO2、SO2NR、NRSO2、NRCONR′、NRCSNR′或(CH2)nO，其中n＝0-6，其中R和R′獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；和Het2為雜環(huán)基。
55.權(quán)利要求54的化合物，其中R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R7為芳基；R8為S；和Het2為噻吩基苯基或噻唑基。
56.權(quán)利要求54的化合物，其中R6為C(S)C1-7烷基或C(S)C3-6環(huán)烷基；R7為芳基；R8為NH；和Het2為1，3，5-三嗪基。
57.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求54的化合物
58.具有下列結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物
59.用于治療或預(yù)防感染性疾病的組合物，其含有有效量的式1化合物和可藥用載體。
60.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物為
61.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物為
62.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物為
63.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物為
64.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物為
65.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物為
66.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物為
67.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物為
68.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物為
69.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物為
70.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物選自
71.權(quán)利要求59的組合物，其中所述化合物選自 和
72.用于治療或預(yù)防感染性疾病的組合物，其含有有效量的權(quán)利要求5的化合物和可藥用載體。
73.用于治療或預(yù)防感染性疾病的組合物，其含有有效量的權(quán)利要求10的化合物和可藥用載體。
74.用于治療或預(yù)防感染性疾病的組合物，其含有有效量的權(quán)利要求12的化合物和可藥用載體。
75.用于治療或預(yù)防感染性疾病的組合物，其含有有效量的權(quán)利要求14的化合物和可藥用載體。
76.用于治療或預(yù)防感染性疾病的組合物，其含有有效量的權(quán)利要求38的化合物和可藥用載體。
77.治療或預(yù)防人或其它動物感染性疾病的方法，包括對所述治療對象給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
78.治療或預(yù)防人或其它動物感染性疾病的方法，包括對所述治療對象給藥有效量的權(quán)利要求5的化合物。
79.治療或預(yù)防人或其它動物感染性疾病的方法，包括對所述治療對象給藥有效量的權(quán)利要求10的化合物。
80.治療或預(yù)防人或其它動物感染性疾病的方法，包括對所述治療對象給藥有效量的權(quán)利要求12的化合物。
81.治療或預(yù)防人或其它動物感染性疾病的方法，包括對所述治療對象給藥有效量的權(quán)利要求14的化合物。
82.治療或預(yù)防人或其它動物感染性疾病的方法，包括對所述治療對象給藥有效量的權(quán)利要求38的化合物。
83.固相合成權(quán)利要求5的化合物的方法，包括用硫化試劑處理固定于載體上的含NC(O)R10基團(tuán)的酰胺前體，其中R10為烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；然后從載體上釋放式3化合物。
全文摘要
通式(1)表示的化合物,其中R6為硫代酰基,氨基羰基,烷氧基羰基,氨基硫代羰基,烷氧基硫代羰基,烷基硫(羰基),或烷基硫(硫代羰基);R7是芳基或雜芳基;R8－R9是特定的取代基;該化合物對于治療和預(yù)防人或其他動物的感染性疾病有效。
文檔編號A61P31/00GK1367780SQ00809582
公開日2002年9月4日 申請日期2000年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月28日
發(fā)明者M·F·格爾蒂夫, G·W·魯爾, D·V·派特爾, R·C·蓋德伍得 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司