專利名稱：一種治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕或者提高生育力的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療子宮內(nèi)膜異位癥、不孕以及提高生育力的藥物組合物和局部用藥方法。
與本發(fā)明相關(guān)的背景技術(shù)子宮內(nèi)膜異位癥是指與子宮內(nèi)膜相同或類似的覆蓋層出現(xiàn)在子宮之外的異常部位所引起的疾患，主要累及婦產(chǎn)科器官和其它一些低位盆腔器官。子宮內(nèi)膜異位癥通常伴有子宮絞痛(痛經(jīng))、盆腔疼痛和不孕。由于子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率相對較低、對其發(fā)病過程、診斷根據(jù)的發(fā)病特征知之甚少，給研究子宮內(nèi)膜異位癥的可能預(yù)防方法帶來了困難。
子宮內(nèi)膜異位癥的傳統(tǒng)治療可以明顯減小子宮內(nèi)膜異位損傷的面積(但是并不能徹底消除)，并能減輕疼痛；但是這些治療主要出發(fā)點(diǎn)是試圖模擬絕經(jīng)或懷孕，因此也阻斷了排卵。由于子宮內(nèi)膜異位癥的傳統(tǒng)治療阻斷排卵，可以導(dǎo)致繼發(fā)不孕，因此采取不干擾正常月經(jīng)周期的治療方法，病人受益匪淺。
根據(jù)子宮的收縮性可以將月經(jīng)周期劃分為三個特征性時相早期卵泡期、晚期卵泡期、和黃體期。早期卵泡期，子宮收縮以順行為主，由宮底向?qū)m頸擴(kuò)散。這種收縮方式有助于進(jìn)一步清空子宮內(nèi)容物(如月經(jīng))。在此時期，子宮收縮可被女性感覺到，并可能類似分娩時的排出性收縮。偶爾，此子宮收縮可以非常疼痛，以至于影響正常生活，可能需要藥物治療或休假。這種痛性子宮收縮稱為痛經(jīng)。
晚期卵泡期以逆行收縮為主(由宮頸至宮底)，對精子從宮頸至受精所在部位的子宮遠(yuǎn)端的快速轉(zhuǎn)運(yùn)有一定作用。眾所周知，晚期卵泡期的子宮收縮是無痛的。
黃體期以孕酮誘導(dǎo)的子宮靜止為特征，即此期子宮收縮的特點(diǎn)是低幅、雙向收縮，源自子宮兩端，向中部匯合。這種雙向收縮有可能有助于發(fā)育中的胚胎在子宮腔中部的適宜定位，而此處正是著床最有可能發(fā)生的部位。
最近的研究將子宮內(nèi)膜異位癥與女性月經(jīng)周期中子宮收縮的異常運(yùn)動方式聯(lián)系起來，Salamanca，A.，Beltran，E.，《陰道超聲觀察到的子宮內(nèi)膜異位癥病人月經(jīng)期內(nèi)膜下收縮》(SubendometrialContractility in Menstrual Phase Visualized by TransvaginalSonography in Patients with Endometriosis)，發(fā)表于《生育與不育》(Fertil.Steril.)，65193-95(1995)。與其它平滑肌運(yùn)動異常(如腸易激綜合征)的相似性，提示子宮收縮的改變以及子宮內(nèi)膜異位癥在類型上屬于運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)。Sanfilippo，J.S.，Wakim，N.G.，Schikler，K.N.，Yussman，M.A.，《子宮內(nèi)膜異位癥與子宮異常有關(guān)》(Endometriosis in association with uterine anomaly)，發(fā)表于《美國產(chǎn)科與婦科學(xué)雜志》(Am.J.Obstet.Gynecol.)，1986；15439-43)。
確切而言，與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)的子宮運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)收縮可能有礙于通常發(fā)生于月經(jīng)周期中早期卵泡期的月經(jīng)血的正常順行排空。正常情況下，經(jīng)血向陰道方向排空；但是，異常的子宮收縮可能造成經(jīng)血無秩序的經(jīng)子宮的所有開口排除，包括法婁皮歐(Fallopian)管(由于子宮腔高壓環(huán)境)。這樣可能會導(dǎo)致逆行出血的機(jī)率。逆行出血攜帶子宮內(nèi)膜組織碎片，通過直接種植和激活慢性炎癥反應(yīng)，最終會成為促成子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生及發(fā)展。
雖然所有女性在月經(jīng)期間均有不同程度的逆行出血(如在早期卵泡期)，至少會出現(xiàn)在有的月經(jīng)期。Halme，J.，Hammond，M.G.，Hulka，J.F.，Raj，S.G.，Talbert，L.M.所著《健康女性和子宮內(nèi)膜異位癥病人的經(jīng)血逆行》(Retrograde menstruation in healthy women andin patients with endometriosis)，發(fā)表于《美國婦科腹腔鏡協(xié)會雜志》(J.Am Ass.Gynecol.Laparoscopists 3[4增刊])，S5，1996。據(jù)最近一項研究報導(dǎo)，患有子宮內(nèi)膜異位癥的病人與正常女性相比具有較多的子宮內(nèi)膜組織碎片，而此碎片與未患子宮內(nèi)膜異位癥的女性的內(nèi)膜相比更容易在培養(yǎng)基中生長。Bulletti，D.，Rossi，S.，Albonetti.A.，Polli，V.，De Ziegler，D.，Massonneau，M.等，《子宮內(nèi)膜異位癥病人的子宮收縮》(Uterine contractility in patients with endometriosis)，發(fā)表于《美國婦科腹腔鏡協(xié)會雜志》(J.Am Ass.Gynecol.Laparoscopists 3[4增刊]，S5，1996)。另一項研究中，將锝-99標(biāo)記的巨白蛋白放于已確診子宮內(nèi)膜異位癥女性的陰道穹隆，并與健康女性相比，提示更廣泛的向子宮和輸卵管方向的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)(Leyendecker，G.，Kunz，G.，Wildt，L.，Beil D.，Deininger H.，《子宮運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)和低下作為子宮內(nèi)膜異位癥和不孕病人精子快速轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制功能異常的標(biāo)志》(Uterine hyperperistalsis and dysperistalsisas dysfunctions of the mechanism of rapid sperm transport in patientswith endometriosis and infertility)，發(fā)表于《人類生殖》(hum.Reprod.)，1996；111542-51)。
而且，晚期卵泡期正常逆行收縮的改變可能影響精子的快速轉(zhuǎn)運(yùn)并影響受孕。這是因?yàn)榕陨车?子宮和輸卵管)的收縮是促使精子從宮頸部位至輸卵管遠(yuǎn)端的快速轉(zhuǎn)運(yùn)的原動力，而此處是受精發(fā)生部位。研究發(fā)現(xiàn)在性交的數(shù)分鐘內(nèi)有精子出現(xiàn)在盆腔內(nèi)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于精子沿其行程到達(dá)此處的時間，這樣使得精子快速轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的子宮逆行收縮復(fù)雜化(Kunz，G.，Beil，D.，Deininger，H.，Wildt，L，Leyendecker，G.，《經(jīng)女性生殖道精子快速轉(zhuǎn)運(yùn)的動力學(xué)子宮蠕動的陰道超聲和子宮輸卵管閃爍顯像所提供的證據(jù)》(The dynamicsof rapid sperm transport through the female genitalia tractevidencefrom vaginal sonography of uterine peristalsis andhysterosalpingoscintigraphy)，發(fā)表于《人類生殖》(Hum.Reprod.)1996；11627-32)。
β-腎上腺素能激動劑包括如特布他林(terbutaline)等，已知可以抑制平滑肌收縮。特布他林以及其它β-腎上腺素能激動劑通過激活腺苷酸環(huán)化酶起作用，此酶催化三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化為環(huán)化單磷酸腺苷(cAMP)。β-腎上腺素能激動劑激活腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。CAMP隨后又降低胞內(nèi)肌球蛋白輕鏈激酶激活所必需的自由Ca2+濃度，而此酶可以磷酸化肌球蛋白從而使其可以與肌動蛋白結(jié)合形成肌動球蛋白。Ca2+的缺乏導(dǎo)致肌動蛋白-肌球蛋白蛋白相互作用的紊亂，進(jìn)一步抑制平滑肌收縮。
特布他林主要作為支氣管舒張劑，并已被諸如美國食品與藥物檢驗(yàn)局的機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療哮喘。特布他林口服或靜脈給藥由于可以阻斷子宮收縮或延遲分娩，也可作為早產(chǎn)的合理有效治療藥物，Lyrenas，S.，Grahnen，A.，Lindberg，B.等，《妊娠期間特布他林的藥代動力學(xué)》(Pharmacokinetics of Terbutaline During Pregnancy)，發(fā)表于《歐洲臨床藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Clin.Pharmacol.)，29619-623(1986)；Berg.，G.，Lindberg，C.，Ryden，G.，《特布他林用于治療早產(chǎn)》(Terbutaline in the Treatment of Preterm Labour)，發(fā)表于《歐洲呼吸疾病雜志》(Eur.J.Respir.Dis.)，65219-230(1984)。
特布他林用于治療痛經(jīng)已有文獻(xiàn)報導(dǎo)。在一項研究中，特布他林可以抑制子宮肌層活動，增加子宮血流，并且緩解伴有痛經(jīng)的子宮收縮時所引起的疼痛，kerlund，M.，Andersson，K.E.和Ingemarsson，E.，《特布他林對原發(fā)性痛經(jīng)女性子宮肌層活動、子宮血流和下腹痛的作用》(Effects of Terbutaline on Myometrial Activity，Uterine Blood Flow，and Lower A bdominal Pain in Women withPrimary Dysmenorrhoea)，發(fā)表于《英國產(chǎn)科與婦科學(xué)雜志》(Br.J.of Obstet.&Gyn.)，83(9)673-78(1976)；Kullander，S.，Svanberg，L.，《特布他林吸入用于緩解實(shí)質(zhì)痛經(jīng)嚴(yán)重疼痛》(TerbutalineInhalation for Alleviation of Severe Pain in Essential Dysmenorrhea)，發(fā)表于《斯堪的納維亞產(chǎn)科與婦科學(xué)雜志》(Acta.Obstet.Gynecol.Scand.)，60425-27(1981))。雖然此治療方法確實(shí)有一定效果，但對大多數(shù)病人并不充分，因這些病人必須輔以其它藥物進(jìn)行治療。而且，每一劑噴劑只持續(xù)1小時。參考文獻(xiàn)同上。
此外，特布他林以及其它β-腎上腺素能激動劑用于預(yù)防或治療痛經(jīng)或者早產(chǎn)，沒有通常所見的副作用，這一點(diǎn)已于美國專利申請第09/145,172號中闡述。這些副作用將會在下面的敘述中進(jìn)一步闡明。
用于治療的β-腎上腺素能激動劑，如特布他林等藥物的缺點(diǎn)限制了它們的使用。例如，這些藥物口服后生物利用度較低。雖然容易吸收，β-腎上腺素能激動劑表現(xiàn)出廣泛的首過硫酸化效應(yīng)(first-pass sulphation)。其生物利用度估計只有15-20％。與之伴隨的攝食的又使生物利用度進(jìn)一步降低30％。Bricanyl，《科學(xué)手冊》(Scientific brochure)，Astra France Laboratories，(1993)。
此外，用于治療的β-腎上腺素能激動劑可對病人產(chǎn)生明顯副作用，如上所述，尤其是對心血管系統(tǒng)。作為擬交感神經(jīng)氨類藥物，特布他林可給心血管疾病患者造成一些不良作用，包括心率不齊，冠脈功能不全以及高血壓。特布他林靜脈給藥與心悸和四肢震顫有關(guān)(kerlund，M.，Andersson，K.E.和Ingemarsson，E.，《特布他林對原發(fā)性痛經(jīng)女性子宮肌層活動、子宮血流和下腹痛的作用》(Effectsof Terbutaline on Myometrial A ctivity，Uterine Blood Flow，and LowerAbdominal Pain in Women with Primary Dysmenorrhea)，發(fā)表于《英國產(chǎn)科與婦科學(xué)雜志》(Br.J.of Obstet.&Gyn.)，83(9)673-78(1976)。此外，特布他林靜脈給藥已有報導(dǎo)能加重已經(jīng)存在的糖尿病和酮酸中毒。特布他林對甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病或有抽搐史的病人也有不利影響。其它副作用包括震顫、精神緊張、心率增加以及眩暈。較少見的副反應(yīng)包括頭痛、嗜睡、嘔吐、惡心、出汗、肌肉絞痛以及心電圖改變。因此，盡管其有效，由于嚴(yán)重的副作用，這種治療經(jīng)常是禁忌的，采用上述美國專利申請第09/145,172號中所闡述的給藥方法除外。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包含(i)療效劑量的β-腎上腺素能激動劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，或者提高生育力；和(ii)藥用生物黏附性載體。
本發(fā)明也涉及治療子宮內(nèi)膜異位癥和不孕，或者提高生育力的一種方法，包括給藥含有β-腎上腺素能激動劑在內(nèi)的療效劑量的藥學(xué)成分以及在需要的病人在陰道粘膜局部應(yīng)用藥用生物黏附性載體。
本發(fā)明還涉及治療子宮內(nèi)膜異位癥和不孕，或者提高生育力的一種方法，包括給藥含有β-腎上腺素能激動劑在內(nèi)的療效劑量的藥學(xué)成分，而未達(dá)到β-腎上腺素能激動劑的有害血藥濃度。發(fā)明詳述定義“提高生育力”包括增加女性懷孕或受孕的幾率，但并不局限于此。
“療效劑量”是指產(chǎn)生直接效應(yīng)所需的藥物劑量。
“治療子宮內(nèi)膜異位癥”是指(i)預(yù)防易患但尚未診斷子宮內(nèi)膜異位癥的女性罹患子宮內(nèi)膜異位癥；(ii)抑制子宮內(nèi)膜異位癥，如阻抑其發(fā)展；和/或(iii)緩解子宮內(nèi)膜異位癥，如促其消退。
“治療不孕”包括降低生育力下降、或受損、或者已診斷為不孕的女性的不孕率，提高懷孕率，或提高生育力，但并不局限于此。
“病人”是指正處于醫(yī)護(hù)或治療中的女性。
“陰道粘膜”是指陰道的粘膜組織。本發(fā)明的藥學(xué)組合物成分本發(fā)明涉及包含(i)療效劑量的β-腎上腺素能激動劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、或不孕，和/或提高生育力；和(ii)藥用生物黏附性載體在內(nèi)的藥學(xué)成分組成，其在產(chǎn)生療效同時并未達(dá)β-腎上腺素能激動劑的有害血藥濃度。
β-腎上腺素能激動劑非限定性地包括特布他林、羥芐羥麻黃堿、苯氧丙酚胺、非諾特羅、沙丁胺醇、六甲雙喘啶、間羥喘息定、雙甲苯芐醇和吡布特羅。
優(yōu)選β-腎上腺素能激動劑是特布他林，其化學(xué)式是5-[2-[(1，1-二甲乙基)氨基-1-羥乙基]-1，3-苯二酚，其結(jié)構(gòu)式如下 β-腎上腺素能激動劑對子宮內(nèi)膜異位癥、不孕和生育力作用的確切機(jī)制尚不清楚，雖然通常認(rèn)為是作為子宮平滑肌松弛劑發(fā)揮作用的。一般觀點(diǎn)認(rèn)為已知β-腎上腺素能激動劑使高活性/動力學(xué)的子宮肌活動正?；?，而不改變通常發(fā)生在月經(jīng)周期的正常收縮方式。通過使異常子宮收縮正?；?腎上腺素能激動劑減輕逆行出血，即促成子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展的因素，從而有望降低盆腔炎癥及疼痛。監(jiān)測CA-125(癌抗原-125)水平可以測定β-腎上腺素能激動劑對逆行出血的效應(yīng)。一般情況下，CA-125水平在月經(jīng)期間升高；但是此增加在子宮內(nèi)膜異位癥的情況下更明顯。β-腎上腺素能激動劑能降低月經(jīng)時CA-125水平的升高。
預(yù)期β-腎上腺素能激動劑可能治療與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)的不孕癥，甚至在子宮內(nèi)膜異位癥的可見病變?yōu)檩p至中度情況下也有效。雖然此作用的確切機(jī)制尚不清楚，據(jù)估計，逆行收縮的正常化將改善精子從宮頸至受精部位的輸卵管遠(yuǎn)端的快速轉(zhuǎn)運(yùn)過程。采用子宮輸卵管閃爍顯像技術(shù)(HSS)觀察锝-99標(biāo)記的巨白蛋白沉積物的逆行移位，可以證實(shí)月經(jīng)中期的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)。
此外，β-腎上腺素能激動劑用于提高生育力也是有望實(shí)現(xiàn)的，甚至對于沒有明確診斷不孕癥的女性(如輕度子宮運(yùn)動障礙的女性，之前已有診斷或無)。雖然此效應(yīng)的確切機(jī)制尚未闡明，特布他林可以改善患有子宮運(yùn)動障礙女性的子宮收縮，從而改善精子從宮頸至受精部位的輸卵管遠(yuǎn)端的快速轉(zhuǎn)運(yùn)，這一點(diǎn)是肯定的。
而且，上述任何一種適應(yīng)癥均可以在避免β-腎上腺素能激動劑通常所見有害血藥濃度的前提下實(shí)現(xiàn)，這也是可以預(yù)期的。
另外，β-腎上腺素能激動劑優(yōu)于經(jīng)典子宮內(nèi)膜異位癥治療的是其不阻斷排卵。
藥用生物黏附性載體是一種不溶于水、遇水膨脹、具有生物黏附性交叉連接的多聚羧酸多聚物。
多聚羧酸多聚物生物黏附性載體與β-腎上腺素能激動劑聯(lián)合應(yīng)用具有比單獨(dú)β-腎上腺素能激動劑或其它配方更多的優(yōu)點(diǎn)。給藥后，這種生物黏附性載體通過陰道粘膜提供可控和持續(xù)的β-腎上腺素能激動劑的釋放。β-腎上腺素能激動劑經(jīng)由陰道粘膜直接和局部的釋放，使得局部達(dá)到較低但集中的β-腎上腺素能激動劑濃度。這樣，β-腎上腺素能激動劑的全身血藥濃度降低，從而降低與首過代謝途徑有關(guān)的許多副效應(yīng)。
此外，生物性載體可以呈現(xiàn)任何藥用形式，包括如凝膠、乳脂、片劑、丸劑、膠囊、栓劑、膜片或其它任何能夠黏附于陰道粘膜的藥用形式。由于本發(fā)明的生物黏附特性可以防止β-腎上腺素能激動劑免于被稀釋或沖掉，β-腎上腺素能激動劑能有效發(fā)揮作用，即使是在月經(jīng)期間。
本發(fā)明的基本藥物施用系統(tǒng)配方-生物黏附性、不溶于水、遏水膨脹、交聯(lián)的聚羧酸聚合物配方，β-腎上腺素能激動劑即以此為載體-通常在羅賓森美國專利申請第4,615,697(下文所述的’697專利)中加以描述，此文將其列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)中。
組成聚合物的至少80％單體應(yīng)當(dāng)含有至少1分子羧酸功能基團(tuán)。交聯(lián)劑必須達(dá)到此劑量，才能提供充分的生物黏附力和水不溶性。這些特點(diǎn)使得此系統(tǒng)黏附于靶向上皮表面，保持足夠充分的時間，以達(dá)到預(yù)期的劑量。
一般當(dāng)交聯(lián)劑的量達(dá)到聚合物總重的0.1-0.6％時，即可獲得這種生物黏附力水平。更理想的情況是，交聯(lián)劑占聚合物總重的1.0-2.0％。其中適宜的交聯(lián)劑包括二乙烯乙二醇、二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羥-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯，以及其他類似的制劑。黏附力的強(qiáng)弱可由市售表面張力儀測定。
本發(fā)明優(yōu)選聚合物是聚卡波非(polycarbophil)。美國藥典(U.S.P.)記載聚卡波非可由美國俄亥俄州克利夫蘭市的B.F.Goodrich Specialty Polymers購買，其商品名是NOVEON-AAI。聚卡波非是一種與二乙烯乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸(馬里蘭Rockville美國藥典協(xié)議(The United States Pharmacopeial Convention.Inc.)，1995年版，第1240-41頁)。
聚卡波非已用于其它藥物施用系統(tǒng)。例如，聚卡波非是陰道濕潤劑Replens中的主要成分，也作為基礎(chǔ)成分與其它活性物質(zhì)組成混合物，如孕酮(Crinone)(參閱美國專利5,543,150)和壬苯醇醚-9(Advantage-S)(參閱美國專利5,667,492)。
其它可用于所發(fā)明物質(zhì)的生物黏附性多聚物在’697專利中有闡述。例如，包括與3，4-二羥-1，5-己二烯交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，與二乙烯苯交聯(lián)的聚甲基丙烯酸聚合物。為了避免降低生物黏附能力，這些聚合物不應(yīng)當(dāng)以其相應(yīng)鹽的形式出現(xiàn)。它們可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的傳統(tǒng)自由基多聚化技術(shù)制備得到，如通過利用苯甲酰過氧化物和偶氮二異丁腈等引發(fā)劑。制備有效生物黏附劑的示范方法也于’697專利中有描述。
此外，’697專利所述的任何一種或更多種添加劑可與交聯(lián)多聚物相混合，以達(dá)到藥物施用系統(tǒng)的最大效率或使病人更舒適。其中添加劑可以包括潤滑劑、成形劑、防腐劑、凝膠形成劑、片劑形成劑、丸劑形成劑、栓劑形成劑、膜片形成劑、乳脂形成劑、崩解劑、糖衣、粘合劑、載體、著色劑、味道控制劑、氣味控制劑、保濕劑、粘度控制劑、pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明也嘗試其它熟練技術(shù)人員所熟悉的添加劑。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的組合物COL-230l，包括如下成分表1COL-2301
COL-2301的各成分是常用的，容易從工業(yè)供貨商處獲得。
羥苯甲酸甲酯和山梨酸為防腐劑，可由任何其它防腐劑如苯甲酸和丙酸替代。
卡波姆934P(Carbomer 934P)是一種凝膠形成劑，可由其它凝膠形成劑代替，包括卡波姆974、卡波姆980、甲基纖維素或多聚纖維素，但并不局限于此。
甘油是一種保濕劑；可供選擇的保濕劑包括，如丙稀乙二醇和二丙稀乙二醇。
輕質(zhì)液體石蠟是一種潤滑劑；可供選擇的潤滑劑包括，如油劑，諸如礦物油、花生油、蓖麻油、芝麻油、或粟米油。
氫氧化鈉是一種強(qiáng)堿，用于控制pH水平；其它常用的可調(diào)節(jié)pH的堿均可替代氫氧化鈉。
LABRAFILM2130為可選試劑，可起潤滑作用，并可作為此混合物的增白劑。其它已知的潤滑劑和/或增白劑均可替代此物質(zhì)。
普通制備包括水化多聚物、分離多聚物相(水溶成分)和油相(油溶性成分)、加熱并混合此二相，以及均化混合物。在此示范中，多聚物相可通過將山梨酸和羥苯甲酸甲酯溶于純凈水(約多取3％體積的純凈水，以抵消蒸發(fā)損失)中制備得到，優(yōu)選溫度為75°-78℃。然后通常將混合物冷卻至室溫，并向其中加入聚卡波非和卡波姆934P。聚合物混合數(shù)小時、使其水化，通常為2-3小時，直到得到不再變化、平滑、均一、無結(jié)塊、凝膠樣聚合物混合物。當(dāng)聚合物完全水化后，加入β-腎上腺素能激動劑并加以混合，直到獲得均一的懸浮液。
油相一般通過融化LABRAFILM2130、甘油、和輕質(zhì)石蠟混合物，將其加熱至75℃-78℃制備。然后冷卻混合物至60℃。同時加熱上述聚合物相至相同溫度。接著，將聚合物相加入到已加熱的油相中。充分混合此二相，得到不再變化、乳脂樣白色產(chǎn)物。如果需要時，加入氫氧化鈉，以維持pH于2.5-4.5之間，一般大約是4。混合物冷卻后，除去其所含氣體。
對那些熟悉技術(shù)的人員是顯而易見的，即可以改變此組合物以影響其一定的特性。例如，可調(diào)節(jié)生物黏附性聚合物體以使其黏附力增大或減小。粘度的改變可經(jīng)由pH的變化、或者聚合物、或凝膠形成劑濃度的變化獲得。可以改變油和水的相對濃度，以調(diào)節(jié)特布他林從藥物施用系統(tǒng)的釋放率。PH也可以調(diào)節(jié)至合適水平，以調(diào)節(jié)配方中生物黏附的釋放率。
本發(fā)明所述藥物的另一個優(yōu)選實(shí)施例在表2中闡明。
表2特布他林2mg片劑
本發(fā)明所述藥物的另一個優(yōu)選實(shí)施例在表3中闡明。
表3特布他林4mg片劑
硬脂酸鎂和滑石是潤滑劑；可供選擇的潤滑劑包括硬脂酸鈣或硬脂酸。
二氧化硅為助流劑(glidant)；其它可供選擇的包括膠體硅和纖維素。
羥丙甲基纖維素是一種粘合劑；可供選擇的其它粘合劑包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、淀粉、葡萄糖、乳糖、或凝膠。
乳糖在這里作為稀釋劑；可供選擇的其它稀釋劑包括D-甘露醇、微晶纖維素、壓縮糖、或二水合磷酸二鈣。
玉米淀粉是一種崩解劑；其它可供選擇的包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、瓜爾豆膠、或瓊脂。
這里所述的制備生物黏附性片劑的優(yōu)選方法包括如下三個步驟1.第一步顆粒的制備羥丙甲基纖維素15000(＝HPMC 15000)與玉米淀粉和乳糖混合，如果活性成分對潮濕不敏感，則加入活性劑。混合物是濕化的，含有羥丙甲基纖維素5(＝HPMC 5)的水溶液，并捏合/顆?；?。
50℃烘箱中干燥顆粒，直至水份含量低于2.5％。
用網(wǎng)眼大小1000μm的不銹鋼篩子震蕩顆粒機(jī)破碎經(jīng)干燥的顆粒。2.第二步片劑混合物的制備。
滑石、二氧化硅、硬脂酸鎂，為使活性成分對潮濕敏感，再加入活性劑。用網(wǎng)眼尺寸為500μm的篩子篩一遍所有物質(zhì)，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至自由下落混合器。
加入步驟1中所得的顆粒，隨后加入聚卡波非、卡波姆934P和乳糖，攪拌至混勻。3.第三步片劑成形通過旋轉(zhuǎn)片劑成形機(jī)器將用于制備片劑的混合物壓縮成片劑，在此機(jī)器上部裝備有9mm扁平的鉆孔器，在其下部裝備有彎曲的鉆孔器(半徑＝9mm)，這兩種鉆孔器均有傾斜的邊緣。除去沉渣后，包裝片劑。
如上所述，對潮濕不敏感的活性成分最好是在顆粒制備過程中加入。但是，也有例外，活性成分也可以在顆粒干燥、篩過之后的第二步加入。正如一般技術(shù)人員所預(yù)期的，當(dāng)活性成分對潮濕敏感時，第二種方法尤其應(yīng)作為優(yōu)選方法。
本發(fā)明所述的優(yōu)選制備過程中，活性成分最好加以保護(hù)，避免潮濕。潮濕顆粒由乳糖、玉米淀粉和HPMC合劑。睪酮、聚卡波非、卡波姆934P、滑石和硬脂酸鎂最后壓縮時加入，應(yīng)當(dāng)干燥。
此外，正如本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員在讀完本發(fā)明的應(yīng)用方法后所預(yù)期的，可以改變組成材料，以最優(yōu)化片劑的良好特性。例如，逐漸降低乳糖和玉米淀粉的劑量而逐漸增加卡波姆934P的劑量，每一粒藥片水化所需的時間便會逐漸延長。本發(fā)明的方法本發(fā)明著眼于一種治療子宮內(nèi)膜異位癥、不孕和/或提高生育力的方法，此方法包括療效劑量的含有β-腎上腺素能激動劑的組合物，以及需要時局部應(yīng)用于病人陰道粘膜的藥用生物黏附性載體。這些方法在避免通常所預(yù)期的β-腎上腺素能激動劑有害血藥濃度的同時也可以實(shí)現(xiàn)。
采用上述特異性生物黏附性聚合物配方通過陰道途徑給藥尤其具有優(yōu)勢，因?yàn)榇朔椒ū苊饬藢诜?腎上腺素能激動劑有重要影響的肝臟代謝的首過效應(yīng)。最近，這種選擇或FIRST UTERINEPASS EFFECT已在離體人子宮灌注模型中采用[H3]標(biāo)記的孕酮或特布他林得到確證。因此，此種配方的陰道給藥使子宮獲得治療濃度的β-腎上腺素能激動劑，而全身血藥濃度足夠低從而避免副反應(yīng)的發(fā)生。
較好的使用劑量是約0.5g-2.5g本發(fā)明所述組合物用于陰道。更優(yōu)選的是，約1g-1.5g的該組合物用于陰道。
此外，本發(fā)明所側(cè)重的β-腎上腺素能激動劑的劑量較好是低于1mg至8mg，優(yōu)選是2mg-4mg。由于副作用的發(fā)生，一般不建議超過8mg的劑量。本發(fā)明所述組合物最好每隔12-96小時給藥一次。
對于陰道用藥，本發(fā)明所述組合物可黏附于上皮表面持續(xù)至少約24-48小時。測定陰道pH可以確定組合物是否仍舊黏附于上皮表面。因?yàn)楸景l(fā)明所述組合物作為緩沖劑可以將pH維持在2.5-4.5，在此范圍內(nèi)的pH測定結(jié)果，尤其是4.0，即提示本發(fā)明所述組合物的存在。
本文所有提及的出版物和專利申請均列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)中。諸如本領(lǐng)域技術(shù)人員所作的合理改變，可進(jìn)行而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種藥學(xué)組合物包括(i)療效劑量的β-腎上腺素能激動劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，和/或提高生育力；和(ii)藥用生物黏附性載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述β-腎上腺素能激動劑是特布他林。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述生物黏附性載體是交聯(lián)、不溶于水但遇水膨脹的聚羧酸聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述特布他林的濃度從低于0.1％至0.4％w/w。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述聚合物是聚卡波非。
6.一種藥學(xué)組合物包括療效劑量β-腎上腺素能激動劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，或者用于提高生育力，同時避免β-腎上腺素能激動劑的有害血藥濃度。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述β-腎上腺素能激動劑是特布他林，所述組合物的用藥劑量是0.5至2.5g，含有低于1mg至8mg的特布他林。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括一種生物黏附性、不溶于水但遇水膨脹、交聯(lián)的聚羧酸聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述聚合物是聚卡波非。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述組合物用藥劑量是1.0至1.5g，其提供少于2mg至4mg的特布他林。
11.根據(jù)權(quán)利要求5或者9所述的組合物，其中所述激動劑用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求5或者9所述的組合物，其中所述激動劑用于治療不孕或用于提高生育力。
13.一種治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，或者提高生育力的方法包括使用療效劑量的組合物，所述組合物包括β-腎上腺素能激動劑以及病人需要時陰道粘膜局部應(yīng)用的藥用生物黏附性載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述β-腎上腺素能激動劑是特布他林，組合物的用藥劑量是0.5至2.5g，含有低于1mg至8mg的特布他林。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述組合物用藥劑量是1.0至1.5g，提供低于2mg至4mg的特布他林。
16.一種治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，或者提高生育力的方法包括使用療效劑量的組合物，所述組合物包括β-腎上腺素能激動劑以及病人需要時陰道粘膜局部應(yīng)用的藥用生物黏附性載體，同時避免所述β-腎上腺素能激動劑的有害血藥濃度。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述β-腎上腺素能激動劑是特布他林。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述生物黏附性載體包含交聯(lián)、不溶于水但遇水膨脹的多聚羧酸聚合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述聚合物是聚卡波非。
20.根據(jù)權(quán)利要求15或者19所述的方法，其中所述組合物每12至96小時用一次。
21.根據(jù)權(quán)利要求15或者19所述的方法，其中所述組合物每周用兩次。
22.根據(jù)權(quán)利要求15或者19所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包括一種片劑。
23.β-腎上腺素能激動劑和藥用生物黏附性載體用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或不孕，或者提高生育力的施用于陰道粘膜的藥物制備應(yīng)用。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中所述的β-腎上腺素能激動劑是特布他林。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的應(yīng)用，其中所述藥物提供低于1mg/劑至8mg/劑的β-腎上腺素能激動劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求23至25中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述生物黏附性載體包括交聯(lián)、不溶于水但遇水膨脹的聚羧酸聚合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述聚合物是聚卡波非。
28.根據(jù)權(quán)利要求23至27中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述藥物劑型為片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及β腎上腺素激動劑用于子宮內(nèi)膜異位癥、不孕治療和提高生育力的藥物組合物和用藥方法。本發(fā)明進(jìn)一步詳述了上述藥物組合物及方法,如何避免對使用者造成副作用的同時局部達(dá)到足夠的治療濃度,從而降低或避免副反應(yīng)的發(fā)生。
文檔編號A61P15/08GK1377264SQ00813807
公開日2002年10月30日 申請日期2000年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月5日
發(fā)明者威廉·J·博洛尼亞, 多米尼克·德齊格勒, 霍華德·L·萊文 申請人:哥倫比亞實(shí)驗(yàn)室(百慕大)有限公司