專利名稱：N－乙酰－d－氨基葡萄糖在制備防治暈動病藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制備防治暈動病(motionsickness)的藥物中的應用。
暈動病是暈車、暈船、暈機和由搖擺、顛簸、旋轉(zhuǎn)、加速運動等各種因素所致疾病的統(tǒng)稱。本病常在乘車、航海、飛行和其他運行數(shù)分鐘至數(shù)小時后發(fā)生。先感上腹不適，繼有惡心、面色蒼白、出冷汗；后有眩暈、精神抑郁、唾液分泌增多、嘔吐?？捎醒獕合陆?、呼吸深而慢、眼球震顫。嚴重的嘔吐引起脫水和電解質(zhì)紊亂。癥狀一般在停止運行或減速后數(shù)十分鐘和幾小時內(nèi)消失或減輕，亦有持續(xù)數(shù)天后才逐漸恢復，并伴有精神萎靡、四肢無力。重復運行或加速運動后，癥狀又可出現(xiàn)。
此病主要與影響前庭功能有關(guān)。前庭器的內(nèi)耳膜迷路的橢圓囊和球囊的囊斑毛細胞主要感受上下和左右的直線運動，三個半規(guī)管的壺腹嵴毛細胞主要感受旋轉(zhuǎn)運動。每個毛細胞有許多靜纖毛和一根動纖毛，它們又被糖蛋白、粘多糖組成的膠質(zhì)膜所覆蓋。膠質(zhì)膜(壺腹帽、位砂膜)與纖毛相互作用，構(gòu)成位覺感受器。旋轉(zhuǎn)運動或直線運動發(fā)生或停止時，內(nèi)淋巴的位移導致膠質(zhì)膜位移，對纖毛施加刺激，毛細胞產(chǎn)生的興奮通過前庭神經(jīng)傳入腦，產(chǎn)生位覺。正常人毛細胞的纖毛擺動是混沌節(jié)律，因此，很容易與外界運動引起的無規(guī)律刺激相耦合并適應。而暈動病患者毛細胞的纖毛擺動是準周期的，難以與外界運動引起的無規(guī)律刺激相耦合，導致毛細胞持續(xù)興奮，依次由前庭神經(jīng)傳到前庭神經(jīng)核，再傳到小腦和下丘腦，引起一系列的臨床癥狀。前庭受刺激后影響網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，引起血壓下降和嘔吐；前庭神經(jīng)核通過內(nèi)側(cè)縱束纖維至眼肌運動核引起眼球震顫；小腦和下丘腦受神經(jīng)沖動后引起全身肌肉張力的改變。小腦受刺激也可能是本病的又一機制。
目前對暈動病的防治尚無較好的辦法，主要用抗組胺類和顛茄類藥，或采用止吐藥(如胃復安)、鎮(zhèn)靜藥(如苯巴比妥)。這些藥的副作用大，并且給旅游、生活帶來諸多不便。
本發(fā)明的目的是提供一種新型的預防或治療暈動病的方法和藥物。
本發(fā)明人現(xiàn)令人驚異地發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽能有效地預防和治療暈動病。由于N-乙酰-D-氨基葡萄糖沒有毒副作用且療效獨特，不影響旅游和生活，因而可長期、廣泛地使用。
因此本發(fā)明涉及一種預防或治療暈動病的方法，包括給予需要的患者預防或治療有效量的N-乙酰-D-氨基葡萄糖或其藥物可接受的鹽。
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備防治暈動病的藥物中的應用。
本發(fā)明人在進行“生物波”理論的研究過程中，建立了細菌波動生長模型。經(jīng)過研究認識到這種波動有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機制某些化學物質(zhì)參與生物波動過程的調(diào)節(jié)，把病態(tài)的周期性慢波轉(zhuǎn)變成正常的生理性混沌快波，這類物質(zhì)稱為促波因子。經(jīng)分離提純和鑒定，確定有一種因子為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用與其對細胞的潤滑和保護作用有關(guān)。人體的許多生化和生理過程需要促波因子的參與，當體內(nèi)這種促波因子缺乏時則會導致異常狀況。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖，分子式C8H15NO6，結(jié)構(gòu)表示如下 N-乙酰-D-氨基葡萄糖可以在市場上買到或可以按已知方法制得。例如，專利申請WO97/31121公開了一種從殼多糖酶法制備N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。日本專利申請JP63273493公開了一種將殼多糖部分酸水解為N-乙酰-殼寡糖，然后用酶處理得到N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。
在N-乙酰-D-氨基葡萄糖的藥物可接受的鹽中，可提及與藥物可接受的酸形成的那些，例如與無機酸形成的那些，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸氫鹽，以及與有機酸形成的那些，如檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。
二十世紀九十年代以來該化合物陸續(xù)被用于治療牙周炎(WO9102530A1)、微生物感染(WO9718790A3)、炎性腸病(WO9953929A1)、角膜疾病(JP10287570A2)、前列腺肥大(US05116615)、下消化道粘膜器質(zhì)性病變(WO93/14765)等疾病以及美容(JP59013708A2)、洗發(fā)制劑(JP2011505A2)、組織生長調(diào)節(jié)劑(WO/8702244)等。目前尚無在制備治療暈動病藥物方面的應用。
本申請人現(xiàn)發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖可以有效地預防和治療暈動病，由于N-乙酰-D-氨基葡萄糖的毒副作用很小，因而用其防治暈動病可以避免現(xiàn)有暈動病藥物的不利副作用，并可以根據(jù)需要以小劑量長期治療或以大劑量進行臨時的短期防治。
為了用于暈動病的防治，可以單獨使用N-乙酰-D-氨基葡萄糖或與藥學上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合制成藥物制劑使用。這種制劑可以是任何便于給藥的常規(guī)形式，優(yōu)選為液態(tài)或固態(tài)的口服制劑。可以采用常規(guī)的方法制備藥學上適宜制劑形式的藥物組合物，例如混合、?；⒊善?、糖包衣和膜包衣等方法?？诜玫囊簯B(tài)形式的制劑可以以無菌水或無菌鹽水為載體，還可以以酒精飲料如酒類為載體。在一個優(yōu)選實施方案中，N-乙酰-D-氨基葡萄糖在酒精飲料中的濃度為0.1-4％(重量)。固體口服制劑，例如片劑或膠囊，除N-乙酰-D-氨基葡萄糖外，還可包括稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、纖維素、淀粉；潤滑劑，如硅、滑石、硬脂酸鎂或鈣和或聚乙二醇；粘接劑，如淀粉、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；解聚劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽、淀粉甘醇酸鈉；起泡混合物；著色劑；甜味劑；潤滑劑，如卵磷脂、多乙氧脂醚等。
優(yōu)選地，所述藥物以每日口服1000-10000mg N-乙酰-D-氨基葡萄糖的劑量從乘坐車、船、飛機前2-3天起至旅途結(jié)束給予需要的患者，用于暈動病的短期預防或治療。
同樣優(yōu)選地，所述藥物以每日口服200-2000mg N-乙酰-D-氨基葡萄糖的劑量給予需要的患者，用于暈動病的長期預防或治療。
更優(yōu)選地，以酒精飲料為載體的藥物以每日口服200-1000mg N-乙酰-D-氨基葡萄糖的劑量從乘坐車、船、飛機前2-3天起至旅途結(jié)束給予需要的患者。
雖無意拘于任何理論，但申請人認為，暈動病實質(zhì)上是一種振蕩失耦合疾病。N-乙酰-D-氨基葡萄糖作為一種生物波調(diào)控因子，對生物波動具有廣泛調(diào)節(jié)作用。它可能通過以下三個方面發(fā)揮防治暈動病的作用(1)調(diào)節(jié)內(nèi)耳毛細胞纖毛的節(jié)律性波動。毛細胞纖毛群體的擺動具有節(jié)律性，是可以調(diào)節(jié)的。而N-乙酰-D-氨基葡萄糖可以將患者毛細胞纖毛擺動的準周期波動調(diào)整為混沌波動，使其易于與外界的非節(jié)律運動相耦合，從而提高患者對外界運動的適應力。(2)調(diào)節(jié)壺腹帽和位砂膜的粘度。壺腹帽和位砂膜均是糖蛋白為主構(gòu)成的膠質(zhì)膜，它們傳遞外界的運動而對毛細胞纖毛產(chǎn)生作用。N-乙酰-D-氨基葡萄糖是形成糖蛋白的基本前體物質(zhì)，它可促進毛細胞分泌糖蛋白，從而增加膠質(zhì)膜的粘度。粘度增加可加強膠質(zhì)膜與纖毛之間的耦合，有利于纖毛擺動與外界運動的耦合。(3)調(diào)節(jié)植物神經(jīng)、前庭神經(jīng)的興奮性。N-乙酰-D-氨基葡萄糖能調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞及其網(wǎng)絡的波動，將毛細胞傳到前庭神經(jīng)、小腦、下丘腦、植物神經(jīng)的持續(xù)性單一波動調(diào)整為分形的混沌波動，使植物神經(jīng)、迷走神經(jīng)的活動受到擾動后仍能趨于吸引點(穩(wěn)態(tài))，從而緩解或消除惡心、嘔吐、面色蒼白、出冷汗、眩暈、血壓下降、眼球震顫等癥狀。
以下試驗實施例用以說明N-乙酰-D-氨基葡萄糖(NAG)的促波特性、低毒特性和防治暈動病的有效性。
一、N-乙酰-D-氨基葡萄糖的促波試驗1.實驗材料和方法1.1.樣品N-乙酰-D-氨基葡萄糖純品。
1.2.實驗材料菌種奇異變形桿菌(應符合如下生化反應特征動力(+)、尿素酶(+)、乳糖(-)、葡萄糖(+)、H2S(-)、苯丙氨酸脫氨酶(+)。
培養(yǎng)基改良LB培養(yǎng)基(組成成份為1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化鈉、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、PH7.2-7.4)。
1.3.實驗方法在LB平板中心點種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時，開始出現(xiàn)不斷向外擴展間隔3小時的同心環(huán)，以此作為對照；在LB平板中加入終濃度為0.5％式(I)化合物同法點種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)，結(jié)果不但形成每隔3小時出現(xiàn)的同心環(huán)，而且與對照相比，可見在每條環(huán)上有許多細小的波動也表現(xiàn)出來。
2.實驗結(jié)果及評價本實驗采用生物波動模型，用以研究NAG的促波作用，結(jié)果可見NAG不僅可以使細菌細胞表現(xiàn)正常的生物波特征，而且使這種波動表現(xiàn)出更加微細的波動方式，使波動周期縮短，表明NAG對生物波動有促進作用，這種促波作用可調(diào)節(jié)內(nèi)耳毛細胞和神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)沖動傳導的耦合振蕩波動過程。
二、式(I)化合物的毒理試驗包括
1.急性毒性試驗包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗；2.Ames試驗；3.小鼠骨髓細胞微核試驗；4.鼠精子畸性試驗5.小鼠睪丸染色體畸變試驗；6.慢性致死試驗；7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗；8.傳統(tǒng)致畸試驗；試驗結(jié)論表明NAG急性毒性試驗劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應；在長期毒性試驗中，最高劑量已達到1g/kg，經(jīng)四周試驗觀察，未出現(xiàn)中毒反應；在生殖試驗中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明NAG對小鼠受孕妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無影響。證明NAG屬無毒物質(zhì)。
三、療效觀察選擇80名暈動病患者，隨機分為4組N-乙酰-D-氨基葡萄糖(NAG)長期服用組(800mg NAG/人/天)，NAG短期服用組(6000mg NAG/人/天)，安慰藥組(6000mg葡萄糖/人/天)，不用藥組。采用雙盲法，以坐100公里汽車(速度20公里/小時)和100公里小輪船進行療效觀察。和坐車前相比，下列癥狀緩解或消除者判斷為有效眩暈、惡心、嘔吐。結(jié)果見下表
如表所示統(tǒng)計結(jié)果表明，N-乙酰-D-氨基葡萄糖對暈動病的治療和預防有效率在90％以上，與安慰藥組和不用藥組相差顯著(p＜0.05)。
權(quán)利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備用于預防或治療暈動病的藥物中的應用。
2.權(quán)利要求1的應用，其中所述藥物為口服液體或固體制劑。
3.權(quán)利要求2的應用，其中所述藥物為含0.1-4％重量N-乙酰-D-氨基葡萄糖的酒精飲料。
4.權(quán)利要求1的應用，其中所述藥物以每日口服1000-10000mg N-乙酰-D-氨基葡萄糖的劑量從乘坐車、船、飛機前2-3天起至旅途結(jié)束給予需要的患者，用于暈動病的短期預防或治療。
5.權(quán)利要求1的應用，其中所述藥物以每日口服200-2000mg N-乙酰-D-氨基葡萄糖的劑量給予需要的患者，用于暈動病的長期預防或治療。
6.權(quán)利要求3的應用，其中所述藥物以每日口服200-1000mg N-乙酰-D-氨基葡萄糖的劑量從乘坐車、船、飛機前2-3天起至旅途結(jié)束給予需要的患者。
全文摘要
本發(fā)明公開了N－乙酰－D－氨基葡萄糖在制備防治暈動病的藥物中的應用。以N－乙酰－D－氨基葡萄糖為主要活性成分的制劑可用于預防或治療暈動病,有效率可達90%以上。
文檔編號A61P1/00GK1372933SQ0110489
公開日2002年10月9日 申請日期2001年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月28日
發(fā)明者徐啟旺, 劉俊康, 袁澤濤 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學, 蘇州市巴微醫(yī)藥開發(fā)研究所有限公司