專利名稱：含羥基特窗酸的皮膚增白劑的制作方法
特此聲明，本發(fā)明是聯(lián)邦政府資助的研究，未經(jīng)許可不得使用。
背景技術(shù)：
較為不嚴(yán)格的治療方法還有其它不足之處。例如，在沒有藥方的情況下，已被美國消費者驗證的對色素過度沉著唯一的治療方法是局部敷用對苯二酚，它通過抑制黑素細(xì)胞起作用。但對苯二酚可被空氣、光和酪氨酸酶本身氧化，這對含有它的制劑的保存期限以及它的生物有效度都有不利的影響。對苯二酚可使某些人產(chǎn)生炎癥、紅斑、過敏和刺激性反應(yīng)，特別是在有明顯效果之前需要延長治療以使皮膚漂白而大量使用之后，并且它的氧化產(chǎn)品已引起皮膚刺激性反應(yīng)并使色素沉著反彈(Kvalnes等的美國專利6,068,834)。已有人建議使用局部敷用類維生素A類和局部敷用皮質(zhì)甾類作為減輕色素沉著物質(zhì)，如激光治療法和化學(xué)去除法，但這些方法得不到滿意效果。最近提出的一種新的組合治療法將全維甲酸和氟輕松與對苯二酚聯(lián)合使用(Willis，I.，Skin & Supp.，Nov.2000，17-21)。也有人建議使用曲酸和熊果苷，但它們是次要的酪氨酸酶抑制劑且生物藥效不高，因此，其功效令人失望。
進(jìn)來提出的其它較為滿意的組合物使用了天然物質(zhì)，這在亞洲或歐洲的一些組合物中已經(jīng)使用了上百年以漂白皮膚和皮膚部分，或增加皮膚的美感。這些天然物質(zhì)包括檸檬、橙子、黃瓜、銀杏、角豆、薔薇果、老鸛草屬植物、肉桂、甜甘牛至草、迷迭香、丁香、桑葚、甘草、熊莓和金虎尾提取液(同前)。這些天然產(chǎn)品中活性成分的差異有時限制了它們的有效性，特別是不同對象間的皮膚類型、顏色、年齡和健康狀況有很大差異，這增加了調(diào)配建議用量和用法的困難。而且，混合物中的其它成分會引起敏感性皮膚的過敏反應(yīng)。
人們期望有新的制劑出現(xiàn)，和/或改善當(dāng)前已知皮膚增白劑效用的制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供增白皮膚的新的組合物和使用它們的方法。本發(fā)明的另一個目的是提供可用于增強(qiáng)已有皮膚增白劑和治療方法效果的組合物。
本發(fā)明實現(xiàn)了這些目的，提供了增白皮膚的方法和組合物，它通過局部敷用α-羥基特窗酸和/或α-羥基特窗酸衍生物增白皮膚，制劑中通常含有皮膚可接受的載體。在很多實施方案中，α-羥基特窗酸活性成分和至少一種附加成分，如對苯二酚、α-羥基酸(如乙醇酸)和抗壞血酸脂肪酸酯(如抗壞血酸棕櫚酸酯)聯(lián)合敷用到皮膚上。一些優(yōu)選實施方案只含有大約0.5wt％-25wt％的α-羥基特窗酸和/或羥基特窗酸衍生物，或其與對苯二酚、乙醇酸和/或抗壞血酸棕櫚酸酯組合。
發(fā)明描述本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)α-羥基特窗酸，單獨使用或與對苯二酚聯(lián)合使用，在敷用到皮膚上時有明顯的漂白作用，且無不良副作用。
在本發(fā)明的實施中，含有有效劑量以下物質(zhì)的組合物被涂擦到皮膚上以增白皮膚α-羥基特窗酸活性成分，即α-羥基特窗酸、其衍生物或它們的混合物?！霸霭住笔侵付ㄐ杂^察到的皮膚色素沉著的明顯減輕，有時也指通過化驗，如Melanoderm體外分析，定量測得的實驗哺乳動物表皮細(xì)胞中黑色素形成的改變。α-羥基特窗酸(有時稱2-羥基特窗酸)可看作是無支鏈的抗壞血酸；烯醇式，3，4-二羥基-2-(5H)呋喃酮，有如下結(jié)構(gòu)式(結(jié)構(gòu)式圖例)。 α-羥基特窗酸衍生物包括但不局限于?；摩?羥基特窗酸衍生物，尤其是C1-C6(以下稱“低級”)直鏈或支鏈烷基酯；羥基特窗酸鹽，尤其是鈉鹽、鉀鹽和鎂鹽(以下合稱“生理學(xué)可接受的鹽”)；烷基衍生物，尤其是低級，或C1-C8烷基，即γ-(4-)位含有甲基、乙基和丙基的衍生物(有時分別稱為特春酸、戊炔酸和己炔酸)，與它們的酯和鹽，尤其是低級烷基酯和它們的生理學(xué)可接受的鹽；脂環(huán)族衍生物，即含有位置相近便于成環(huán)的烷基支鏈的衍生物，尤其是γ-(4-)位被含有3-6個碳原子的烴環(huán)取代的衍生物；烷氧基衍生物，尤其是在分子的α-(2-)、β-(3-)或γ-(4-)位通過氧連接了低級烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基的衍生物等；芳基衍生物，尤其是γ-(4-)位含有苯基、芐基、甲苯基或苯乙基，和γ-(4-)位含取代的芳基，特別是鹵代衍生物，如氯苯基或二氯苯基；它們的低級烷基酯和生理學(xué)可接受的鹽；以及它們的混合物。為方便起見，在此所使用的術(shù)語“羥基特窗酸”包括α-羥基特窗酸本身或與其已知衍生物，如酯、鹽等的組合。特別包含光學(xué)異構(gòu)體和外消旋混合物，以及富含α-羥基特窗酸和/或其衍生物的天然維生素C混合物。
本發(fā)明典型組合物含有0.5wt％-25wt％的α-羥基特窗酸和/或其衍生物，優(yōu)選2wt％-15wt％，更優(yōu)選3wt％-10wt％。對于較輕的色素沉著病，可以在皮膚增白治療后使用的遮光劑和防曬霜中加入較低濃度此類物質(zhì)(后面將作詳細(xì)討論)，較高濃度則用于明顯的色素沉著病。建議的含量還決定于組合物中使用的附加成分(后面將作詳細(xì)討論)與病人皮膚的顏色、類型和色素沉著的嚴(yán)重程度。一些實施方案中含有大約1wt％-10wt％的羥基特窗酸，優(yōu)選大約2wt％-5wt％，更優(yōu)選大約3wt％-4wt％；另一些實施方案中含有大約7wt％-25wt％的羥基特窗酸，優(yōu)選大約10wt％-15wt％。但在實踐中，為避免重復(fù)使用，合適的局部敷用藥組成中至少含有3wt％-5wt％的羥基特窗酸，而它在很多實施方案中的含量大約是10％或更高。
正如前面總結(jié)的，本發(fā)明的增白組合物除含有羥基特窗酸外，還含有至少一種其它附加成分。附加成分包括但不局限于對苯二酚、α-羥基酸和抗壞血酸脂肪酸酯。很多實施方案中使用不止一種附加成分。特別優(yōu)選的漂白劑除含有羥基特窗酸活性成分外，還含有對苯二酚(有時也稱對二羥基苯或1，4-苯二醇)。通常對苯二酚的含量是大約0.25wt％-25wt％，優(yōu)選大約1wt％-5wt％，更優(yōu)選大約2wt％-4wt％。
在此所使用的術(shù)語“α-羥基酸”涉及并包括含有至少一個羥基和至少一個羰基的全部有機(jī)物，且至少一個羥基位于α-碳原子上。一般來講，所述的有機(jī)物是含有至少一個羧基和在α-碳原子上有至少一個羥基的有機(jī)酸，也可含有其它基團(tuán)，包括其它的羥基和羰基。優(yōu)選α-羥基酸和/或α-羥基酸衍生物是體積不大、通常碳鏈含1-3個碳原子的有機(jī)物，以便它們很好地滲入皮膚，如美國專利5,965,618中第6部分4-29行所述。在實施時，優(yōu)選乙醇酸和/或乳酸或它們的衍生物，乙醇酸更有效。Mashima等的美國專利5,262,153建議使用乳酸作皮膚增白劑。羥基酸濃度通常是大約1wt％-25wt％，優(yōu)選大約2wt％-15wt％，更優(yōu)選大約3wt％-10wt％。至于特窗酸成分，對急性病可使用較高濃度。例如，在一些實施方案中，使用的濃度可是大約8wt％-12wt％；在另一些實施方案中，濃度在3wt％-7wt％就足夠了。本發(fā)明的有效組合物包括大約10％的羥基特窗酸、大約10％的乙醇酸和大約4％的對苯二酚。
在其它實施方案中，抗壞血酸(維生素C)的脂溶性脂肪酸酯可單獨或與對苯二酚和α-羥基酸一起作為預(yù)備或額外的附加成分。優(yōu)選更多的抗壞血酸抗氧化飽和脂肪酸酯，包括但不局限于抗壞血酸月桂酸酯、抗壞血酸豆蔻酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯和抗壞血酸山崳酸酯。一個實施方案中使用了抗壞血酸棕櫚酸酯。如在描述含有脂肪酸酯(如抗壞血酸硬脂酸酯)的方案時指出的，所述組合物包括含有大量該酯(如大量硬脂酸酯)。脂肪酸酯可利用硬油或硬脂或其餾分來制備，且可包含少量其它酯。例如，用菜籽油制備的抗壞血酸硬脂酸酯通常含有大約4％的抗壞血酸棕櫚酸酯。本發(fā)明的一個優(yōu)勢在于，當(dāng)使用抗壞血酸脂肪酸酯作為附加成分時，它們增強(qiáng)組合物的乳化性?？箟难嶙貦八狨サ某Ｓ脻舛仁谴蠹s0.25wt％-10wt％，優(yōu)選大約2wt％-8wt％，更優(yōu)選大約3wt％-5wt％。
但是，增白皮膚只需要有效劑量的活性成分，所以，一般通過載體將其敷用在皮膚表皮，尤其是活性成分可在其中完全溶解或有效溶解(如，作為乳液或微乳液)的載體。使用時，載體應(yīng)是惰性的，表現(xiàn)在兩個方面不鈍化或氧化活性成分或附加成分，且不對使用之的皮膚表面產(chǎn)生副作用。在本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，羥基特窗酸與皮膚學(xué)可接受的載體或介質(zhì)(如，乳液、膏劑、霜劑、油膏、涂膜劑等)混合使用，以便于涂擦，且在某些情況下可以提供更多好處，如潤濕感染皮膚或粘膜區(qū)。雖然皮膚病組合物的載體可以由相對簡單的溶劑或分散劑(如水)組成，但通常優(yōu)選載體含有更易于涂擦的成分，尤其是能夠在涂擦它的皮膚上形成膜或涂層以使其固定在涂擦的位置，并防止由于在水中浸泡或出汗而將其洗掉，且/或幫助活性成分滲入皮膚。許多制劑在本領(lǐng)域是已知的，包括含有油和/或酒精的乳液和緩和劑，如橄欖油；烴油和蠟；硅油；其它植物、動物或海洋生物脂或油；甘油酯衍生物；脂肪酸或脂肪酸酯；或醇或醇醚；卵磷脂；羊毛酯及其衍生物；多元醇或酯；蠟酯；甾酮；磷脂等，通常還含有乳化劑(非離子型、陽離子型或陰離子型)，盡管一些乳化劑本身具有乳化性。這些相同的成分可通過調(diào)配其不同的配比和/或添加增稠劑，如樹膠或其它親水膠體，而制成霜劑而不是乳液，或制成凝膠，或制成固體涂膜劑。一個優(yōu)選方案是水包油型霜劑。在此，這些成分被認(rèn)為是皮膚、皮膚學(xué)、藥理學(xué)可接受的載體。
適合的載體根據(jù)治療過程中溶解或分散各成分的穩(wěn)定性來選擇，包括水、酒精、油等。在某些實施方案中，把活性成分和/或附加成分添加到遮光劑或防曬霜制劑中，這樣在皮膚表面涂擦后更利于防止治療中和/或治療后皮膚色素的再沉著。此類優(yōu)選配方是SPF15或更高。這些實施方案中，很多含有二氧化鈦或氧化鋅，額外緩和并潤滑皮膚且?guī)椭档兔舾行云つw產(chǎn)生的副作用，還有一些含有高濃度的漂白成分。
通常，在實施本發(fā)明的方法時，組合物按預(yù)定或所需方式要么利用乳液定時涂擦到變黑的皮膚處，要么通過其它類似方式涂擦，隨著連續(xù)使用，通常可以看到皮膚逐漸變白。根據(jù)到目前為止的臨床研究觀測，沒有產(chǎn)生副作用。本發(fā)明的一個優(yōu)勢在于它可用于強(qiáng)化其它皮膚增白療法，包括但不局限于前面討論的方法，如局部敷用對苯二酚、對苯二酚和乙醇酸、以及曲酸。
前面描述的目的是教導(dǎo)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員如何將本發(fā)明付諸實踐，并不是為了詳細(xì)闡述那些對閱讀本發(fā)明的所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見的改進(jìn)和變動。但是，意預(yù)將所有明顯的改進(jìn)和變動都包括在所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求意預(yù)涵蓋可以有效達(dá)到最終目的任何順序的成分和步驟，文中特別規(guī)定的除外。
權(quán)利要求
1.一種增白皮膚的方法，其包括在皮膚表面局部涂擦一種有效劑量的組合物，該組合物中含有約0.5wt％-約25wt％的活性成分，其選自α-羥基特窗酸；γ位用C1-C8烷基、C3-C6脂環(huán)族基團(tuán)、苯基、氯苯基、二氯苯基、甲苯基或苯乙基取代的α-羥基特窗酸；低級烷氧基衍生物；低級烷基酯和生理學(xué)可接受的鹽；以及其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物含有大約2wt％-15wt％的活性成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物含有大約3wt％-10wt％的活性成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的活性成分是α-羥基特窗酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物還含有至少一種附加成分，其選自對苯二酚、α-羥基酸、抗壞血酸脂肪酸酯、以及其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中一種附加成分是對苯二酚。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中一種附加成分是乙醇酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中一種附加成分是抗壞血酸棕櫚酸酯。
9.一種增白皮膚的方法，其包括在皮膚上涂擦一種含有有效劑量α-羥基特窗酸和至少一種附加成分的組合物，其中附加成分選自對苯二酚、α-羥基酸和抗壞血酸脂肪酸酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中一種附加成分是對苯二酚。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中一種附加成分是乙醇酸、抗壞血酸棕櫚酸酯或其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的組合物含有大約0.5wt％-25wt％的α-羥基特窗酸和大約0.25wt％-25wt％的附加成分。
13.一種增白皮膚的局部敷用的組合物，其包括皮膚可接受的載體和(a)約0.5wt％-約25wt％的活性成分，其選自α-羥基特窗酸；γ位用C1-C8烷基、C3-C6脂環(huán)族基團(tuán)、苯基、氯苯基、二氯苯基、甲苯基或苯乙基取代的α-羥基特窗酸；低級烷氧基衍生物；低級烷基酯和生理學(xué)可接受的鹽；以及其混合物；和(b)約0.25wt％-約25wt％的至少一種附加成分，其選自對苯二酚、α-羥基酸和抗壞血酸脂肪酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中活性成分是α-羥基特窗酸，附加成分是對苯二酚、乙醇酸、抗壞血酸棕櫚酸酯或其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中該組合物含有大約2wt％-15wt％的羥基特窗酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中該組合物含有大約0.25wt％-25wt％的對苯二酚。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中該組合物含有大約1wt％-5wt％的對苯二酚。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中該組合物含有大約8wt％-12wt％的乙醇酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中該組合物含有大約0.25wt％-10wt％的抗壞血酸棕櫚酸酯。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中該組合物含有大約10wt％的α-羥基特窗酸、大約10wt％的乙醇酸和大約4wt％的對苯二酚。
全文摘要
皮膚增白劑包含α－羥基特窗酸或α－羥基特窗酸衍生物，在某些情況下，還含有對苯二酚、α－羥基酸如乙醇酸和抗壞血酸脂肪酸酯如抗壞血酸棕櫚酸酯。
文檔編號A61K8/365GK1416343SQ01804685
公開日2003年5月7日 申請日期2001年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月12日
發(fā)明者N·V·佩里科內(nèi) 申請人:N·V·佩里科內(nèi)