專利名稱：含有糖肽抗生素和環(huán)糊精的藥物組合物的制作方法
發(fā)明的優(yōu)先權(quán)本申請要求2000年5月2日提交的美國臨時申請60/201,178的優(yōu)先權(quán)并要求所有2000年6月22日提交的美國臨時申請60/213,415、60/213,410、60/213,417、60/213,146、60/213,428的優(yōu)先權(quán)且要求2000年8月18日提交的美國臨時申請60/226,727的優(yōu)先權(quán)，將這些申請的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素的新型藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用這類藥物組合物治療哺乳動物細菌性疾病的方法。
本領(lǐng)域的狀況糖肽抗生素及其脂化的衍生物在本領(lǐng)域中是眾所周知的(參見由R.Nagarajan、MarcelDekker編輯的《糖肽抗生素》(GlycopeptideAntibiotics)，Inc.NewYork(1994))。這些糖肽化合物是治療哺乳動物中各種細菌性疾病的非常有效的抗生素。然而，當對哺乳動物給藥時，某些糖肽抗生素表現(xiàn)出不需要的特性，諸如組織蓄積過度、腎中毒性、組胺釋放(紅人綜合征(Red Man Syndrome))和血管刺激。因此，對減少這些不需要特性的糖肽抗生素的新型藥物組合物存在需求。
發(fā)明概括本發(fā)明提供了包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素的新型藥物組合物。令人意外的是，當對哺乳動物給藥時，與不含環(huán)糊精的藥物組合物相比，本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)出一種或多種下列特性(a)糖肽抗生素的組織蓄積減少；(b)腎中毒性降低；(c)組胺釋放(紅人綜合征(Red Man Syndrome)減少；和(d)血管刺激減少。
通過減少糖肽的不需要的作用(例如腎中毒性)，給予糖肽與環(huán)糊精的組合可增加糖肽的治療窗口并使給藥量增大。
因此，本發(fā)明在其組合物的一個方面中涉及包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物。這種優(yōu)選的組合物可以是凍干粉或無菌粉末的形式。
本發(fā)明在其組合物中另一個方面中涉及包括環(huán)糊精水溶液和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，該所述的藥物組合物包括(a)治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽；(b)1-40重量百分比的環(huán)糊精；和(c)60-99重量百分比的水，條件是該組合物中的成分的重量百分比總和為100％。
本發(fā)明藥物組合物中所用的環(huán)糊精優(yōu)選是羥丙基-β-環(huán)糊精或硫代(sulfo)丁基醚β-環(huán)糊精。更優(yōu)選所述的環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精。優(yōu)選所述的環(huán)糊精在該制劑中約占到達90重量百分比且一般約為1-40重量百分比、優(yōu)選約5-35重量百分比、更優(yōu)選約10-30重量百分比。
本發(fā)明藥物組合物中所用的糖肽抗生素優(yōu)選是脂化的糖肽抗生素。優(yōu)選所述的糖肽抗生素以治療有效量存在于所述的藥物組合物中。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明中所用的糖肽抗生素是通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前體藥物 其中R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和-Ra-Y-Rb-(Z)X組成的組；或R1是可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它們?nèi)〈奶腔?；R2是氫或可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它們?nèi)〈奶腔?；R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)X、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X、-NRcRe或-O-Re；或R3是氮連接的、氧連接的或硫連接的包含一個或多個膦?；娜〈?；R4選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X、-C(O)Rd和可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它們?nèi)〈奶腔M成的組；R5選自氫、鹵素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe、-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X、-CH(Rc)-Rx、-CH(Rc)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx和包含一個或多個膦?；娜〈M成的組；R6選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X、-C(O)Rd和可以被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它取代的糖基組成的組；或R5和R6可以與它們所連接的原子一起連接成可以被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它取代的雜環(huán)；R7選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X和-C(O)Rd組成的組；R8選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組；R9選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組；R10選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組；或R8和R10連接成-Ar1-O-Ar2-，其中Ar1和Ar2獨立為亞芳基或雜亞芳基；R11選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組；或R10和R11與它們所連接的碳原子和氮原子一起連接成雜環(huán)；R12選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd、-C(NH)NRcRc和-Ra-Y-Rb-(Z)X組成的組；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起連接成雜環(huán)；R13選自氫或-OR14組成的組；R14選自氫、-C(O)Ra和糖基組成的組；
Ra各自獨立地選自亞烷基、取代的亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞炔基和取代的亞炔基組成的組；Rb各自獨立地選自共價鍵、亞烷基、取代的亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞炔基和取代的亞炔基組成的組，條件是當Z是氫時，Rb不是共價鍵；Rc各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和-C(O)Rd組成的組；Rd各自獨立地選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組；Re是糖基；Rf各自獨立為烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)；Rx是N-連接的氨基糖或N-連接的雜環(huán)；X1、X2和X3獨立地選自氫或氯；Y各自獨立地選自氧、硫、-S-S-、-NRc-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-，-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-、-C(＝O)-和-NRcSO2NRc-組成的組；Z各自獨立地選自氫、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基和雜環(huán)；n是0、1或2；且x是1或2。
優(yōu)選R1是可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)取代或不被它們?nèi)〈奶腔?。更?yōu)選R1是在糖氮上被下列基團取代的氨基糖基-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡-C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph；或-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph。更優(yōu)選R1還可以是糖氮上被4-(4-氯苯基)芐基或4-(4-氯芐氧基)芐基取代的氨基糖基。
更優(yōu)選R1是下列通式的糖基 其中R15是-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X；且R16是氫或甲基。
優(yōu)選R15是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡-C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph；或-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph。優(yōu)選R15還可以是4-(4-氯苯基)芐基或4-(4-氯芐氧基)芐基。
優(yōu)選R2是氫。
優(yōu)選R3是-ORc、-NRcRc。更優(yōu)選R3是-OH；-NH-(CH2)3N(CH3)2；N-(D-葡糖胺)；-NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3；-NH(CH2)3(嗎啉-4-基)；-NH(CH2)3-NH(CH2)2CH3；-NH(CH2-哌啶-1-基)；-NH(CH2)4NHC(N)NH2；-NH(CH2)2-N+(CH3)3；-NHCH(COOH)(CH2)3NHC(N)NH2；-NH-[CH2CH2CH2-NH-]3-H；-N[(CH2)3N(CH3)2]2；-NH(CH2)3-咪唑-1-基；-NHCH2-4-吡啶基；-NH(CH2)3CH3；-NH(CH2)2OH；-NH(CH2)5OH；-NH(CH2)2OCH3；-NHCH2-四氫呋喃-2-基；-N[(CH2)2OH]2；-NH(CH2)2N[(CH2)2OH]2；-NHCH2COOH；-NHCH(COOH)CH2OH；-NH(CH2)2COOH；N-(葡糖胺)；-NH(CH2)2COOH；-NH(CH2)3SO3H；-NHCH(COOH)(CH2)2NH2；-NHCH(COOH)(CH2)3NH2；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-N+(CH3)3；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2C(O)-N(CH3)2；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-嗎啉-4-基；-NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-N+(CH3)3；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(CH3)2；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-嗎啉-4-基；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3；-NHCH(COOH)CH2CO2CH3；-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2N(CH3)2；-NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2；-NHCH(CH2COOH)CO2CH2C(O)N(CH3)2；-NHCH(CH2COOH)CO2CH3；-NH(CH2)3N(CH3)2；-NHCH2CH2CO2CH3；NHC-H[CH2CO2CH2C(O)N(CH3)2]CO2CH2-C(O)-N(CH3)2；-NHCH2CO2CH3；-N-(甲基3-氨基-3-脫氧氨基吡喃糖苷)；-N-(甲基3-氨基-2，3，6-三脫氧己吡喃糖苷)；-N-(2-氨基-2-脫氧-6-(二氫磷酸酯)吡喃葡萄糖；-N-(2-氨基-2-脫氧葡糖酸)；-NH(CH2)4COOH；-N-(N-CH3-D-葡糖胺；-NH(CH2)6COOH；-O(D-葡萄糖)；-NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3；-NH(CH2)4CH(C(O)-2-HOOC-吡咯烷-1-基)NHCH(COOH)-CH2CH2Ph(S，S異構(gòu)體)；-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2。更優(yōu)選R3是-OH。
優(yōu)選R4、R6和R7各自獨立地選自氫或-C(O)Rd。更優(yōu)選R4、R6和R7各自獨立為氫。
優(yōu)選R5是氫、-CH2-NHRc、-CH2-NRcRe、-CH2-NH-Ra-Y-Rb(Z)X或含有一個或兩個膦酰基的取代基。當R5是含有膦?；娜〈鶗r，R5優(yōu)選是通式-CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2的基團，其中Ra如本文所定義。在該通式中，Ra優(yōu)選是亞烷基。特別優(yōu)選R5取代基包括N-(膦酰基甲基)氨基甲基、N-(2-羥基-2-膦酰基乙基)氨基甲基、N-羧甲基-N-(2-膦?；一?氨基甲基、N，N-雙(膦?；谆?-氨基甲基、N-(3-膦?；?氨基甲基等。
優(yōu)選當R5不是含有膦?；娜〈鶗r，R5是氫、-CH2-NHRc、-CH2-NRcRe或-CH2-NH-Ra-Y-Rb(Z)X。R5還可以優(yōu)選是氫；-CH2-N-(N-CH3-D-葡糖胺)；-CH2-NH-CH2CH2-NH(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHC(O)-(CH2)3COOH；-CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-COOH；-CH2-NH-(CH2)5COOH；-CH2-(嗎啉-4-基)；-CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH；-CH2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH；-CH2N[CH2CH2OH]2；-CH2-NH-(CH2)3-N(CH3)2；-CH2-N[(CH2)3-N(CH3)2]2；-CH2NH-(CH2)3-(咪唑-1-基)；-CH2-NH-(CH2)3-(嗎啉-4-基)；-CH2-NH-(CH2)4-NHC(NH)NH2；-CH2-N-(2-氨基-2-脫氧葡糖酸)；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3；-CH2-NH-CH(COOH)CH2COOH；-CH2-NHCH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)3CH3；-CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2-NHCH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH；-CH2-NH-CH2CH2C(O)-N-(D-葡糖胺)；-CH2-NH-(6-氧-[1，3]噁嗪烷(oxazinan)-3-基)；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)11CH3；-CH2-NH-CH2CH2-S(CH2)6Ph；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)20Ph；-CH2-NH-CH2CH2-S-CH2-(4-(4-CF3-Ph)Ph)；-CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3；或-CH2-NH-(CH2)5-COOH。更優(yōu)選R5是氫。
優(yōu)選R8是-CH2C(O)NH2、-CH2COOH、芐基、4-羥基苯基或3-氯-4-羥基苯基。
優(yōu)選R9是氫或烷基。
優(yōu)選R10是烷基或取代的烷基。更優(yōu)選R10是諸如異丁基這樣的天然出現(xiàn)的氨基酸的側(cè)鏈。
優(yōu)選R11是氫或烷基。
優(yōu)選R12是氫、烷基、取代的烷基或-C(O)Rd。R12還可以優(yōu)選是氫、-CH2COOH、-CH2-[CH(OH)]5CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2-(2-吡啶基)、-CH2-[CH(OH)]4COOH、-CH2-(3-羧苯基)、(R)-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2、-C(O)Ph、-C(O)CH2NHC(O)CH3、E-CH2CH2-S-(CH2)3CH＝CH(CH2)4CH3或C(O)CH3。
優(yōu)選X1和X2各自為氯。
優(yōu)選X3是氫。
優(yōu)選Y各自獨立地選自氧、硫、-S-S-、-NRc-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-、-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-和-NRcSO2NRc-。更優(yōu)選Y是氧、硫或-NRc-。
優(yōu)選n是0或1且更優(yōu)選n是1。
用于本發(fā)明的另一組優(yōu)選的糖肽抗生素是通式II的那些化合物或其藥物上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前體藥物 其中R19是氫；R20是-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X；且Ra、Y、Rb、Z、x、Rf、R3和R5具有本文所述的任意數(shù)值或優(yōu)選數(shù)值。
優(yōu)選R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3；-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3；-CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)10CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3；-CH2CH2CH2-S-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)4CH3(反式)；-CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3；-CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3；-CH2CH2-S-(CH2)6Ph；-CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2CH2-S-(CH2)8Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)；-CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2]-Ph；-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph；-CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3，4-二-Cl-PhCH2O-]-Ph；-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-C≡-C-)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph；-CH2CH2CH2-NHSO2-4-(萘-2-基)-Ph；或-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph。優(yōu)選R20還可以是4-(4-氯苯基)芐基或4-(4-氯芐氧基)芐基。
用于本發(fā)明的另一組優(yōu)選的糖肽抗生素是糖肽抗生素A82846B(也稱作chloroorienticin A或(oy)LY264826)的衍生物。例如，參見R.Nagarajan等《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，1988，54，983-986；和N.Tsuji等，《抗生素雜志》(J.Antibiot.)，1988，41，819-822。這種糖肽的結(jié)構(gòu)與萬古霉素類似，但不包括含有另外的氨基糖(即在通式I中的R2位上連接的4-表-萬古糖胺(vancosamine))和進一步含有4-表-萬古糖胺以取代通式I中的R1位上連接的二糖部分上的萬古糖胺的A82846B。例如，優(yōu)選的一組化合物是A82846B的N-烷基化衍生物或其藥物上可接受的鹽。例如，優(yōu)選的化合物是帶有在所述二糖部分的4-表-萬古糖胺的氨基上連接的4-(4-氯苯基)芐基或4-(4-氯芐氧基)芐基的A82846B衍生物。
本發(fā)明的藥物組合物可非常有效地治療細菌性疾病。因此，本發(fā)明在其方法的一個方面中還涉及一種哺乳動物細菌性疾病的治療方法，該方法包括對所述哺乳動物給予包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物的步驟。該方法包括本文所述的藥物組合物的各個優(yōu)選的實施方案。
本發(fā)明在其方法的另一個方面中涉及一種在對哺乳動物給藥時減少糖肽抗生素的組織蓄積的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予藥物組合物形式的糖肽抗生素的步驟，所述的藥物組合物包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種在對哺乳動物給藥時降低由糖肽抗生素產(chǎn)生的腎中毒性的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予藥物組合物形式的糖肽抗生素的步驟，所述的藥物組合物包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種在對哺乳動物給藥時減少由糖肽抗生素的產(chǎn)生的組胺釋放的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予藥物組合物形式的糖肽抗生素的步驟，所述的藥物組合物包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種在對哺乳動物給藥時減少由糖肽抗生素的產(chǎn)生的血管刺激的方法，該方法包括對所述哺乳動物給予藥物組合物形式的糖肽抗生素的步驟，所述的藥物組合物包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明上述方法的一個實施方案可以通過對哺乳動物給予藥物組合物形式的糖肽抗生素來進行，所述的藥物組合物包括環(huán)糊精水溶液和治療有效量的糖肽抗生素。
按照本發(fā)明的方法，環(huán)糊精與糖肽的重量比優(yōu)選在約0.5∶1-20∶1的范圍且更優(yōu)選在約1∶1-約10∶1的范圍。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新型藥物組合物并涉及使用這類組合物治療哺乳動物細菌性疾病的方法。當描述本發(fā)明的化合物、組合物和方法時，除非另有說明，下列術(shù)語具有下列含義。
定義術(shù)語″烷基″指的是優(yōu)選帶有1-40個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子且甚至更優(yōu)選1-6個碳原子的單價支鏈或非支鏈飽和烴鏈。該術(shù)語所指的典型基團諸如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正己基、正癸基、十四基等。
術(shù)語″取代的烷基″指的是如上所述的帶有1-8個取代基、優(yōu)選1-5個取代基且更優(yōu)選1-3個取代基的烷基，它們選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；被Ｑ趸?、氧代氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO3H、胍基和-SO2-雜芳基組成的組。
術(shù)語″亞烷基″指的是優(yōu)選帶有1-40個碳原子、優(yōu)選1-10個碳原子且更優(yōu)選1-6個碳原子的支鏈或非支鏈的飽和烴鏈的二價基團。該術(shù)語所指的典型基團諸如有亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
術(shù)語″取代的亞烷基″指的是如上所述的帶有1-5個取代基且更優(yōu)選1-3個取代基的亞烷基，它們選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧代氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。另外，這類取代的亞烷基包括亞烷基上的2個取代基稠合成一個或多個與該亞烷基稠合的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)或雜芳基的那些基團。優(yōu)選這類稠合的基團含有1-3個稠合環(huán)結(jié)構(gòu)。另外，術(shù)語取代的亞烷基包括1-5亞烷基的碳原子被氧、硫或-NR-取代的亞烷基，其中R是氫或烷基。取代的亞烷基的實例是氯亞甲基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基(CH(NH2)CH2-)、2-羧基亞丙基異構(gòu)體(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)等。
術(shù)語″烷芳基″指的是-亞烷基-芳基和-取代的亞烷基-芳基，其中亞烷基、取代的亞烷基和芳基如本文所定義。這類烷芳基以芐基、苯乙基等為典型。
術(shù)語″烷氧基″指的是烷基-O-、鏈烯基-O-、環(huán)烷基-O-、環(huán)烯基-O-和炔基-O-，其中烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和炔基如本文所定義。優(yōu)選的烷氧基是烷基-O-且根據(jù)實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
術(shù)語″取代的烷氧基″指的是取代的烷基-O-、取代的鏈烯基-O-、取代的環(huán)烷基-O-、取代的環(huán)烯基-O-和取代的炔基-O-，其中取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基和取代的炔基如本文所定義。
術(shù)語″烷基烷氧基″指的是-亞烷基-O-烷基、亞烷基-O-取代的烷基、取代的亞烷基-O-烷基和取代的亞烷基-O-取代的烷基，其中烷基、取代的烷基、亞烷基和取代的亞烷基如本文所定義。優(yōu)選的烷基烷氧基是亞烷基-O-烷基且根據(jù)實例包括亞甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亞乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、正亞丙基-異丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亞甲基-叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
術(shù)語″烷基硫代烷氧基″指的是-亞烷基-S-烷基、亞烷基-S-取代的烷基、取代的亞烷基-S-烷基和取代的亞烷基-S-取代的烷基，其中烷基、取代的烷基、亞烷基和取代的亞烷基如本文所定義。優(yōu)選的烷基硫代烷氧基是亞烷基-S-烷基且根據(jù)實例包括亞甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、亞乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、正亞丙基-異硫代丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亞甲基-硫代叔丁氧基(-CH2SC(CH3)3)等。
術(shù)語″鏈烯基″指的是優(yōu)選帶有2-40個碳原子、更優(yōu)選2-10個碳原子且甚至更優(yōu)選2-6個碳原子和至少帶有1個且優(yōu)選1-6個乙烯基不飽和位置的支鏈或非支鏈的不飽和烴鏈的單價基團。優(yōu)選的鏈烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2-)、異丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
術(shù)語″取代的鏈烯基″指的是如上所述帶有1-5個取代基且優(yōu)選1-3個取代基的鏈烯基，它們選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧代氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。
術(shù)語″亞烯基″指的是優(yōu)選帶有2-40個碳原子、更優(yōu)選2-10個碳原子且甚至更優(yōu)選2-6個碳原子和至少帶有1個且優(yōu)選1-6個乙烯基不飽和位置的支鏈或非支鏈不飽和烴鏈的二價基團。該術(shù)語以諸如亞乙烯基(-CH＝CH-)、亞丙烯基異構(gòu)體(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等為典型。
術(shù)語″取代的亞烯基″指的是如上所述帶有1-5個取代基且優(yōu)選1-3個取代基的亞烯基。它們選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧代氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。另外，這類取代的亞烯基包括亞烯基上的2個取代基稠合成一個或多個與該亞烯基稠合的環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)或雜芳基的那些基團。
術(shù)語″炔基″指的是優(yōu)選帶有2-40個碳原子、更優(yōu)選2-20個碳原子且甚至更優(yōu)選2-6個碳原子和至少帶有1個且優(yōu)選1-6個乙炔(三鍵)不飽和位置的不飽和烴鏈的單價基團。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-CH≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH-)等。
術(shù)語″取代的炔基″指的是如上所述帶有1-5個取代基且優(yōu)選1-3個取代基的炔基，它們選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧代氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。
術(shù)語″亞炔基″指的是優(yōu)選帶有2-40個碳原子、更優(yōu)選2-10個碳原子且甚至更優(yōu)選2-6個碳原子和至少帶有1個且優(yōu)選1-6個乙炔(三鍵)不飽和位置的不飽和烴的二價基團。優(yōu)選的亞炔基包括亞乙炔基(-C≡C-)、丙炔基(-CH2C≡C-)等。
術(shù)語″取代的亞炔基″指的是如上所述帶有1-5個取代基且優(yōu)選1-3個取代基的亞炔基，它們選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。
術(shù)語″?；逯傅氖荋C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、取代的環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-、取代的環(huán)烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-和雜環(huán)-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如本文所定義。
術(shù)語″酰氨基″或″氨基羰基″指的是-C(O)NRR，其中R各自獨立為氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)或其中兩個R連接成雜環(huán)(例如嗎啉代)，其中烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如本文所定義。
術(shù)語″氨基?；逯傅氖?NRC(O)R，其中R各自獨立為氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如本文所定義。
術(shù)語″氨基酰氧基″或″烷氧基羰基氨基″指的是-NRC(O)OR，其中R各自獨立為氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如本文所定義。
術(shù)語″酰氧基″指的是烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、取代的環(huán)烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-和雜環(huán)-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如本文所定義。
術(shù)語″芳基″指的是帶有單環(huán)(例如苯基)或多個縮合(稠合)環(huán)的6-20個碳原子的不飽和芳香碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)(例如萘基、二氫菲基、芴基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。
除非對芳基取代基的定義另有限定，這類芳基可以被1-5個取代基、優(yōu)選1-3個取代基所取代或不被它們?nèi)〈?，它們選自酰氧基、羥基、硫羥基、?；?、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、酰基氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、氨磺酰、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和三鹵代甲基組成的組。優(yōu)選的芳基取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵代甲基和硫代烷氧基。
術(shù)語″芳氧基″指的是芳基-O-，其中所述的芳基如上述所定義、包括還可以如上述被取代或不被取代的芳基。
術(shù)語″亞芳基″指的是來源于如上所述的芳基(包括取代的芳基)的二價基團且以1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、1，2-亞萘基等為典型。
術(shù)語″氨基″指的是-NH2。
術(shù)語″取代的氨基″指的是-NRR，其中R各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、炔基、取代的炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組，條件是R’均不為氫。
″氨基酸″指的是任意天然出現(xiàn)的D、L或DL型氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)。天然出現(xiàn)的氨基酸側(cè)鏈在本領(lǐng)域中是眾所周知的且例如包括氫(例如，象在甘氨酸中)、烷基(例如，象在丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如，象在蘇氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和賴氨酸中)、烷芳基(例如，象在苯丙氨酸和色氨酸)、取代的芳烷基(例如，作為在酪氨酸)和雜芳烷基(例如，作為在組氨酸中)。
術(shù)語″羧基″指的是-COOH。
作為涉及糖肽的術(shù)語″C-末端″在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，就通式I的糖肽而言，C-末端是被基團R3取代的位置。
術(shù)語″二羧基-取代的烷基″指的是被兩個羧基取代的烷基。根據(jù)實例，該術(shù)語包括-CH2(COOH)CH2COOH和-CH2(COOH)CH2CH2COOH。
術(shù)語″羧基烷基″或″烷氧基羰基″指的是″-C(O)O-烷基″、″-C(O)O-取代的烷基″、″-C(O)O-環(huán)烷基″、″-C(O)O-取代的環(huán)烷基″、″-C(O)O-鏈烯基″、″-C(O)O-取代的鏈烯基″、″-C(O)O-炔基″和″-C(O)O-取代的炔基″，其中烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基和取代的炔基炔基如本文所定義。
術(shù)語″環(huán)烷基″指的是帶有單環(huán)或多個縮合環(huán)的3-20個碳原子的環(huán)烷基。根據(jù)實例，這類環(huán)烷基包括諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等這樣的單環(huán)結(jié)構(gòu)或諸如金剛烷基等這樣的多環(huán)結(jié)構(gòu)。
術(shù)語″取代的環(huán)烷基″指的是帶有1-5個取代基且優(yōu)選1-3個取代基的環(huán)烷基，它們選自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧基氨基?；?、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。
術(shù)語″環(huán)烯基″指的是帶有單環(huán)和至少一個內(nèi)不飽和點的4-20個碳原子的環(huán)烯基。合適的環(huán)烯基的實例例如包括環(huán)丁-2-烯基、環(huán)戊-3-烯基、環(huán)辛-3-烯基等。
術(shù)語″取代的環(huán)烯基″指的是帶有1-5個取代基且優(yōu)選1-3個取代基的環(huán)烯基，它們選自烷氧基、取代的烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、?；被ⅤＱ趸?、氨基、取代的氨基、氨基?；?、氨基酰氧基、氧基氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基和-SO2-雜芳基組成的組。
術(shù)語″鹵代″或″鹵素″指的是氟、氯、溴和碘。
″鹵代烷基″指的是如本文定義的被1-4個如本文所定義的可以相同或不同的鹵素取代的烷基。有代表性的鹵代烷基根據(jù)實例包括三氟甲基、3-氟十二基、12，12，12-三氟十二基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。
術(shù)語″雜芳基″指的是在至少一個環(huán)內(nèi)(如果存在一個以上的環(huán))有1-15個碳原子和1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的芳香基。
除非對雜芳基取代基的定義另有限定，這類雜芳基可以被1-5個取代基、優(yōu)選1-3個取代基所取代或不被它們?nèi)〈鼈冞x自酰氧基、羥基、硫羥基、?；⑼榛?、烷氧基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、氨基、取代的氨基、氨基?；?、?；被?、烷芳基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、羧基烷基、氰基、鹵素、硝基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基和三鹵代甲基組成的組。優(yōu)選的芳基取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、三鹵代甲基和硫代烷氧基。這類雜芳基可以帶有單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(huán)(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
″雜芳烷基″指的是(雜芳基)烷基-，其中雜芳基和烷基如本文所定義。有代表性的實例包括2-吡啶基甲基等。
術(shù)語″雜芳氧基″指的是雜芳基-O-。
術(shù)語″雜亞芳基″指的是來源于如上所述的雜芳基(包括取代的雜芳基)的二價基團且以2，6-吡啶亞基、2，4-吡啶亞基、1，2-喹啉亞基、1，8-喹啉亞基、1，4-苯并呋喃亞基、2，5-吡啶亞基、2，5-假吲哚基(indolenyl)等為典型。
術(shù)語″雜環(huán)″或″雜環(huán)的″指的是帶有單環(huán)或多個縮合環(huán)的、在該環(huán)內(nèi)有1-40個碳原子和1-10個、優(yōu)選1-4個選自氮、硫、磷和/或氧的雜原子的單價飽和或不飽和基團。
除非對雜環(huán)取代基的定義另有限定，這類雜環(huán)基可以被1-5個取代基且優(yōu)選1-3個取代基所取代或不被它們?nèi)〈鼈冞x自烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基?；B氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、氧(＝O)和-SO2-雜芳基組成的組。這類雜環(huán)基可以帶有單環(huán)或多個縮合環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)基包括嗎啉代、哌啶基等。
氮雜環(huán)和雜芳基的實例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、嗎啉代、哌啶基、四氫呋喃基等以及含N-烷氧基-氮的雜環(huán)。
另一類雜環(huán)稱作″冠狀化合物″，它們指的是帶有一個或多個通式[-(CH2-)aA-]重復單元的特定類化合物，其中a等于或大于2且在各自獨立出現(xiàn)時A可以是O、N、S或P。冠狀化合物的實例根據(jù)實例僅包括[-(CH2)3-NH-]3、[-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2]等。這類冠狀化合物一般可以帶有4-10個雜原子和8-40個碳原子。
術(shù)語″雜環(huán)環(huán)氧基″指的是雜環(huán)-O-。
術(shù)語″硫代雜環(huán)氧基″指的是雜環(huán)-S-。
術(shù)語″氧代酰氨基″或″氨基羰基氧基″指的是-OC(O)NRR，其中R各自獨立為氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如本文所定義。
術(shù)語″膦?；逯傅氖?PO3H2。
術(shù)語″前體藥物″在本領(lǐng)域中是眾所周知的且包括在哺乳動物系統(tǒng)內(nèi)轉(zhuǎn)化成藥物活性化合物的化合物。例如，參見《Remington氏藥物科學》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)1980，第16卷，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，61和424頁。
術(shù)語″糖基″指的是通過糖部分中的任意原子、優(yōu)選通過糖苷配基碳原子與糖肽或其它化合物共價連接的氧化、還原或取代的糖單價基團。該術(shù)語包括含氨基的糖基。有代表性的糖類根據(jù)說明包括己糖類，諸如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、萬古糖胺、3-去甲基萬古糖胺(3-desmethylvancosamine)、4-表-萬古糖胺(4-epi-vancosamine)、acosamine、actinosamine、道諾糖胺(daunosamine)、3-表-道諾糖胺(3-epi-daunosamine)、ristosamine、D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、D-葡糖醛酸、N-乙?；?D-葡糖胺、N-乙?；?D-半乳糖胺、唾液酸(sialyic acid)、艾杜糖醛酸、L-巖藻糖等；戊糖類，諸如D-核糖或D-阿拉伯糖；酮糖類，諸如D-核酮糖或D-果糖；二糖類，諸如2-O-(α-L-萬古糖胺基(vancosaminyl))-β-D-吡喃葡萄糖、2-O-(3-去甲基-α-L-萬古糖胺基)-β-D-吡喃葡萄糖、蔗糖、乳糖或麥芽糖；諸如乙縮醛類、胺類、?；⒘蛩峄土姿峄穷愡@樣的衍生物；帶有2-10個糖單位的寡糖類。就本定義的目的而言，這些糖類參照使用常規(guī)的三字母命名法且這些糖可以是開放式的或優(yōu)選是其吡喃糖形式。
術(shù)語″含氨基的糖基″或″氨基糖″指的是帶有氨基取代基的糖基。有代表性的含氨基的糖類包括L-萬古糖胺、3-去甲基-萬古糖胺、3-表-萬古糖胺(3-epi-vancosamine)、4-表-萬古糖胺(4-epi-vancosamine)、acosamine、actinosamine、道諾糖胺(daunosamine)、3-表道諾糖胺(3-epidaunosamine)、瑞斯托糖胺(ristosamine)、N-甲基-D-葡糖胺等。
術(shù)語″螺連接的環(huán)烷基″指的是通過一個兩環(huán)共用的碳原子與另一個環(huán)連接的環(huán)烷基。
作為所涉及的給定化合物的術(shù)語″立體異構(gòu)體″在本領(lǐng)域中是眾所周知的且指的是具有相同分子式的另一種化合物，其中形成另一種化合物的原子在它們的空間取向的方式上不同，而其中另一化合物中的原子類似于原子與其它原子連接的給定化合物中的原子(例如對映體、非對映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體)。例如，參見Morrison和Boyde《有機化學》(Organic Chemistry)，1983，第4版，Allyn和Bacon，Inc.，Boston，Mass.，123頁。
術(shù)語″氨磺?！逯傅氖峭ㄊ?SO2NRR的基團，其中R各自獨立為氫、烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)，其中烷基、取代的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)如本文所定義。
術(shù)語″硫羥基″指的是-SH。
術(shù)語″硫代烷氧基″指的是-S-烷基。
術(shù)語″取代的硫代烷氧基″指的是-S-取代的烷基。
術(shù)語″硫代芳氧基″指的是芳基-S-，其中所述的芳基如上述所定義，也包括可以取代或不被取代的上述所定義的芳基。
術(shù)語″硫代雜芳氧基″指的是雜芳基-S-，其中所述的雜芳基如上述所定義，也包括如上述所定義的可以取代或不被取代的芳基。
術(shù)語″硫醚衍生物″在用于本發(fā)明的糖肽化合物時指包括硫醚類(-S-)、亞砜類(-SO-)和砜類(-SO2-)。
當然，就含有一個或多個取代基的任意上述基團而言，可以理解的是這類基團不含任何取代或在空間上不合理和/或不易合成的取代形式。此外，本發(fā)明的化合物包括由取代這些化合物產(chǎn)生的所有的立體化學異構(gòu)體。
″環(huán)糊精″指的是含有通過作為直鏈淀粉中的鍵連接在1，4-位上的6個或6個以上α-D-吡喃葡萄糖單位的環(huán)狀分子。β-環(huán)糊精或環(huán)庚直鏈淀粉含有7個α-D-吡喃葡萄糖單位。本文所用的術(shù)語″環(huán)糊精″還包括諸如羥丙基環(huán)糊精和硫代丁基醚環(huán)糊精等這樣的環(huán)糊精衍生物。這類衍生物例如描述在美國專利US4,727,064和US5,376,645中。另外，羥丙基-β-環(huán)糊精和硫代丁基-β-環(huán)糊精可以商購。一種優(yōu)選的環(huán)糊精是具有如FTIR測定的約4.1-5.1取代度的羥丙基-β-環(huán)糊精。這類環(huán)糊精商購自Cerestar(Hammond，Indiaha，USA)、商品名為CavitronTM82003。
術(shù)語″含水環(huán)糊精載體″指的是包括環(huán)糊精和水的環(huán)糊精水溶液。
″糖肽″指的是寡肽(例如七肽)抗生素，其特征在于多環(huán)肽芯可以被糖基取代或不被糖基取代，諸如萬古霉素。在本定義中包括的糖肽類的實例可以在RaymondC.Rao和Loui se W.Crandall的“糖肽分類、出現(xiàn)和發(fā)現(xiàn)”(″Glycopeptides Classification，Occurrence，andDiscovery″)(《藥物和藥物科學》(″Drugs and the PharmaceuticalSciences″)63卷，Ramakrishnan Nagarajan編輯，Marcal Dekker，Inc.出版)中找到。糖肽類的其它實例公開在下列文獻中美國專利US4,639,433；US4,643,987；US4,497,802；US4,698,327；US5,591,714；US5,840,684；和5,843,889；EP0802199；EP0801075；EP0667353；WO97/28812；W097/38702；WO98/52589；WO98/52592；和《美國化學協(xié)會雜志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1996，118，13107-13108；《美國化學協(xié)會雜志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1997，119，12041-12047；和《美國化學協(xié)會雜志》(J.Amer.Chem.Soc.)1994，116，4573-4590。有代表性的糖肽包括那些鑒定為下列物質(zhì)的糖肽A477，A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A80407、A82846、A83850、A84575、AB-65、阿克拉寧、類放線菌素(Actinoidin)、阿達星、阿伏帕星、遠青霉素(Azureomycin)、Balhimycin、Chloroorientiein、氯多孢菌素、Decaplanin、N-去甲基萬古霉素、Eremomycin、Galacardin、Helvecardin、伊肽菌素(Izupeptin)、凱勃孢囊菌素(kibdelin)、LL-AM374、甘露糖肽素、MM45289、MM47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM55260、MM55266、MM55270、MM56597、MM56598、OA-7653、Orenticin、寡子菌素(Parvodicin)、利托菌素、利托霉素(Ristomycin)、Synmonicin、替考拉寧、UK-68597、UK-69542、UK72051、萬古霉素等。本文所用的術(shù)語″糖肽″或″糖肽抗生素″還指上文公開的不含糖部分的一般類型的糖肽，即糖苷配基系列的糖肽。例如，通過溫和水解除去附帶在萬古霉素苯酚上的二糖部分得到萬古霉素糖苷配基。術(shù)語″糖肽抗生素″的范圍內(nèi)還包括上文公開的一般類型的糖肽的合成衍生物，包括烷基化和?；难苌?。另外，在該術(shù)語范圍內(nèi)的糖肽進一步帶有形式上與萬古糖胺相似的其它糖殘基、尤其是氨基糖苷類。
術(shù)語″脂化的糖肽″特別指的是那些已經(jīng)以合成方式修飾而含有脂取代基的糖肽抗生素。本文所用的術(shù)語″脂取代基″指的是含有5個或5個以上碳原子、優(yōu)選10-40個碳原子的任意取代基。脂取代基可以含有1-6個選自鹵素、氧、氮、硫和磷的雜原子。脂化的糖肽抗生素在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，參見美國專利US5,840,684、US5,843,889、US5,916,873、US5,919,756、US5,952,310、US5,977,062、US5,977,063、EP667,353、WO98/52589、WO99/56760、WO00/04044、WO00/39156，將這些文獻的全部公開內(nèi)容引入本文作為參考。
″萬古霉素″指的是具有下列通式的糖肽抗生素 當描述萬古霉素衍生物時，術(shù)語″NVan-″表示取代基與萬古霉素的萬古糖胺部分共價連接。類似地，術(shù)語″Nleu-″表示取代基與萬古霉素的亮氨酸部分中的氨基共價連接。
″可以″指的是隨后描述的情況或環(huán)境可以出現(xiàn)、也可以不出現(xiàn)且該描述包括所述情況或環(huán)境出現(xiàn)的情況和它不出現(xiàn)的情況。例如，″可以取代或不被取代的″指的是基團可以被所述的取代基取代或可以不被它取代。
本文所用的術(shù)語″惰性有機溶劑″或″惰性溶劑″或″惰性稀釋劑″指的是在將它用作溶劑或稀釋劑的反應條件下基本上是惰性的溶劑或稀釋劑。根據(jù)解釋，可以用作溶劑或稀釋劑的有代表性的物質(zhì)實例包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(″THF″)、二甲基甲酰胺(″DMF″)、氯仿(″CHCl3″)、亞甲基氯(或二氯甲烷或″CH2Cl2″)、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非特別有相反的說明，本發(fā)明反應中所用的溶劑是惰性溶劑。
術(shù)語″氮連接的″或″N-連接的″指的是通過與基團或取代基中的氮連接的鍵與化合物(例如通式I的化合物)的其余部分連接的基團或取代基。術(shù)語″氧連接的″指的是通過與基團或取代基中的氧連接的鍵與化合物(例如通式I的化合物)的其余部分連接的基團或取代基。術(shù)語″硫連接的″指的是通過與基團或取代基中的硫連接的鍵與化合物(例如通式I的化合物)的其余部分連接的基團或取代基。
″藥物上可接受的鹽″指的是保留母體化合物的生物有效性和特性且在所給予的劑量下是非生物有害的那些鹽。本發(fā)明的化合物能夠分別通過存在的氨基和羧基形成酸式鹽和堿式鹽。
可以由無機和有機堿制備藥物上可接受的堿加成的鹽。來源于無機堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽和鎂鹽。來源于有機堿的鹽包括但不限于伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽；取代的胺鹽，所述取代的胺類包括天然出現(xiàn)的取代胺類和環(huán)胺類，包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨基丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡萄糖胺類、可可堿、嘌呤類、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。還應理解其它羧酸衍生物可以用于實施本發(fā)明，例如羧酸酰胺類，包括甲酰胺類、低級烷基甲酰胺類、二(低級烷基)甲酰胺類等。
可以由無機和有機酸制備藥物上可接受的酸加成的鹽。來源于無機酸的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等。來源于有機酸的鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽等。
本發(fā)明的化合物一般含有一個或多個手性中心。因此，本發(fā)明包括外消旋混合物、非對映體、對映體和富含一種或多種立體異構(gòu)體的混合物。所述和要求保護的本發(fā)明范圍包括化合物的外消旋形式以及各對映體和及其非外消旋混合物。
本文所用的術(shù)語″治療″包括對動物、特別是哺乳動物、更具體地說是人的疾患或疾病的治療且包括(i)預防疾病或疾患在因可能易感染疾病但并非診斷為患有該病的受治療者中發(fā)生；(ii)抑制所述疾病或疾患，即阻止其發(fā)展；緩解所述疾病或疾患，即使所述疾患退化；或緩解因所述疾病、即疾病癥狀導致的情況。
本文所用的術(shù)語″通過使用廣譜抗菌藥治療而緩解的疾病情況″或″細菌性疾病″用以包括本領(lǐng)域中一般認可通?？捎脧V譜抗菌藥治療的所有疾病情況和已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可用本發(fā)明特定的抗菌藥治療的那些疾病情況。這類疾病情況包括但不限于受致病菌、特別是葡萄球菌屬(甲氧西林敏感性和抗性)、鏈球菌屬(青霉素敏感性和抗性)、腸球菌屬(萬古霉素敏感性和抗性)和難辨梭菌侵害的哺乳動物疾病的治療情況。
術(shù)語″治療有效量″指的是當根據(jù)這類治療需要對哺乳動物給藥時足以達到本文所定義的治療作用的用量。治療有效量可以隨所治療的受治療者和疾病情況、侵害的嚴重程度和給藥方式的不同而改變且通常可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
術(shù)語″保護基″或″保護基團″指的是當與一個或多個羥基、硫羥基、氨基、羧基或所述化合物的其它基團結(jié)合時防止在這些基團上發(fā)生不需要的反應且可以通過常規(guī)化學或酶步驟除去以便重新建立所述的羥基、硫基、氨基、羧基或其它基團的任意基團。所用的特定的可除去的保護基團并非關(guān)鍵且優(yōu)選的可除去羥基保護基團包括常用的取代基，諸如烯丙基、芐基、乙?；⒙纫阴；?、硫代芐基、亞芐基(benzylidine)、苯甲酰甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基并可以按照化學方式引入羥基官能基上且隨后可以在與所述產(chǎn)物性質(zhì)相容的溫和條件下通過化學或酶方法選擇性除去的任意其它基團。保護基的更具體的內(nèi)容公開在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的《有機合成中的保護基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)第3版，1999，JohnWiley and Sons，N.Y.中。
優(yōu)選的可除去的氨基保護基團包括常用的取代基，諸如叔丁氧基羰基(t-BOC)、芐氧基羰基(CBZ)、芴基甲氧基羰基(FMOC)、烯丙氧基羰基(ALOC)等，可以通過與產(chǎn)物性質(zhì)相容的條件除去它們。
優(yōu)選的羧基保護基包括酯類，諸如可以通過與產(chǎn)物性質(zhì)相容的溫和條件除去的甲基、乙基、丙基、叔丁基等。
一般合成步驟本發(fā)明中所用的糖肽抗生素是商購的或可以使用下列一般方法和步驟由易于得到的原料制備?？梢岳斫獾氖侨绻o定了一般或優(yōu)選的反應條件(即反應溫度、時間、反應劑的摩爾比、溶劑、壓力等)，那么除非另有說明，還可以使用其它反應條件。最佳反應條件可以根據(jù)所用特定反應劑或溶劑的不同而改變，但這類條件可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過途徑最優(yōu)化步驟來確定。
另外，正如對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的，常用的保護基對防止某些官能基參與不需要的反應而言是必不可少的。對用于特定官能基的合適保護基和用于保護或脫保護的適宜條件的選擇在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，大量保護基及其引入和除去方法描述在T.W.GreeneandG.M.Wuts的《有機合成中的保護基》(ProtectingGroups in Organic Synthesis)第3版，Wiley，New York，1999及其中引用的參考文獻中。
在下列反應流程中，將所述的糖肽化合物如下以簡化形式描繪為具有羧基末端標記的[C]、萬古糖胺氨基末端標記的[V]、“非糖”的氨基末端(亮氨酸胺部分)標記的[N]且可以是間苯二酚部分標記的[R]的盒狀″G″ 根據(jù)解釋，可以通過下列反應中所示的還原烷基化來制備用于本發(fā)明的脂化糖肽化合物 其中A代表減少一個碳原子的Ra且Ra、Rb、Y、Z和x如本文所定義。該反應一般在有過量、優(yōu)選約2.0當量的諸如二異丙基乙胺(DIPEA)等這樣的叔胺存在的情況下通過首先使1當量的糖肽、即萬古霉素與過量的、優(yōu)選1.1-1.3當量的所需醛接觸來進行。該反應一般在環(huán)境溫度下在諸如DMF或乙腈/水這樣的惰性稀釋劑中進行約0.25-2小時，直到基本上完全形成相應的亞胺和/或半縮醛胺為止。一般不分離所得的亞胺和/或半縮醛胺，而是使其在原位與諸如氰基硼氫化鈉等這樣的金屬氫化物還原劑反應而得到相應的胺。該反應優(yōu)選通過使所述亞胺和/或半縮醛胺在環(huán)境溫度下的甲醇或乙腈/水中與過量的、優(yōu)選約3當量的三氟乙酸接觸、隨后與約1-1.2當量的還原劑接觸來進行。所得的烷基化產(chǎn)物易于通過諸如沉淀和/或反相HPLC這樣的常規(guī)步驟純化。令人意外的是，通過在有三烷基胺存在的情況下形成亞胺和/或半縮醛胺且然后在與所述還原劑接觸前用三氟乙酸酸化可以顯著改進對還原烷基化的選擇性，即在糖的氨基上(例如萬古糖胺(vancosamine))的還原烷基化優(yōu)于在N-末端(例如亮氨?；?上的還原烷基化，至少為10∶1、更優(yōu)選20∶1。
一般在有適宜溶劑或溶劑組合存在的情況下進行還原烷基化反應，所述的溶劑或溶劑組合諸如有例如鹵代烴(例如二氯甲烷)、直鏈或支鏈醚(例如乙醚、四氫呋喃)、芳香烴(例如苯或甲苯)、醇(甲醇、乙醇或異丙醇)、二甲亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、水、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、四甲基脲、N，N-二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮、四亞甲基亞砜、甘油、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、N，N-二甲基丙烯脲(DMPU)或二噁烷。優(yōu)選在乙腈/水或DMF/甲醇中進行所述的烷基化。
優(yōu)選在諸如例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇)、水等這樣的質(zhì)子溶劑存在的情況下進行所述的還原反應(即用所述還原劑處理)。
本發(fā)明的還原烷基化反應可以在反應混合物的冰點-回流溫度之間的任意適宜溫度下進行。優(yōu)選該反應在約0℃-約100℃范圍的溫度下進行。更優(yōu)選在約0℃-約50℃的范圍或在約20℃-約30℃的范圍內(nèi)的溫度下進行。
本發(fā)明還原烷基化反應中可以使用任意合適的堿。合適的堿包括叔胺類(例如二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或三乙胺)等。
可以使用任意合適的酸來酸化該反應混合物。合適的酸包括羧酸類(例如乙酸、三氯乙酸、檸檬酸、富馬酸或三氟乙酸)、無機酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸)等。優(yōu)選的酸是三氟乙酸。
用于進行本發(fā)明還原烷基化反應的適宜還原劑在本領(lǐng)域中是公知的。可以在本發(fā)明的方法中使用任意合適的還原劑，條件是它與所述糖肽中存在的官能團相容。例如，合適的還原劑包括氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基氫硼化物、吡啶/硼烷、硼氫化鈉和硼氫化鋅。該還原反應還可以在有過渡金屬催化劑(例如鈀或鉑)和氫源(例如氫氣或環(huán)己二烯(cycloheadiene))存在的情況下進行。例如，參見《高級有機化學》(Advanced OrganicChemistry)第4版，John Wiley&Sons，NewYork(1992)，899-900。
在這些還原烷基化反應中可以使用帶有氨基的任意糖肽。這類糖肽在本領(lǐng)域中是眾所周知的且可以商購或可以使用常規(guī)步驟分離。作為實例，合適的糖肽公開在下列文獻美國專利文獻中US3,067,099；US3,338,786；US3,803,306；US3,928,571；US3,952,095；US4,029,769；US4,051,237；US4,064,233；US4,122,168；US4,239,751；US4,303,646；US4,322,343；US4,378,348；US4,497,802；US4,504,467；US4,542,018；US4,547,488；US4,548,925；US4,548,974；US4,552,701；US4,558,008；US4,639,433；US4,643,987；US4,661,470；US4,694,069；US4,698,327；US4,782,042；US4,914,187；US4,935,238；US4,946,941；US4,994,555；US4,996,148；US5,187,082；US5,192,742；US5,312,738；US5,451,570；US5,591,714；US5,721,208；US5,750,509；US5,840,684；和US5,843,889。優(yōu)選在上述反應中所用的糖肽是萬古霉素。
在上述反應性烷基化反應中所用的醛類和酮類在本領(lǐng)域中也是眾所周知的且可以商購或可以使用商購原料和常用試劑通過常規(guī)步驟來制備(例如，參見March，《高級有機化學》(Advanced OrganicChemistry)第4版，John Wiley&Sons，New York(1992)，及其中引用的參考文獻)。在這種烷基化反應中可以使用非上述那些的醛類和酮類，作為實例，它們包括通式HC(O)-Rf的醛類，其中Rf如本文所定義。
如果需要，可以通過Manni ch反應在諸如萬古霉素這樣的糖肽的間苯二酚部分上引入氨基烷基側(cè)鏈。在該反應中，如下所示使通式NHRR’(其中R和R’中的一個或兩者為烷基或取代的烷基或含有一個或多個膦?；幕鶊F)的胺和諸如福爾馬林(甲醛的來源)這樣的醛(CH2O)在堿性條件下與糖肽反應而得到糖肽衍生物(在該反應流程中，為清楚起見顯示間苯二酚部分)。
膦?；〈幕衔?例如膦酰基取代的胺類、醇類或硫醇類)在使用時是商購的或可以使用商購原料和試劑通過常規(guī)步驟來制備。例如，參見《高級有機化學》(Advanced Organic Chemistry)第4版，Jerry March，1992，John Wiley和Sons，NewYork，959頁；和FrankR.Hartley(編輯)《有機磷化合物化學》(The Chemistry ofOrganophosphorous Compounds)，第1-4卷，John Wiley和Sons，NewYork(1996)。氨基甲基磷酸(文獻同上)商購自AldrichChemical Company，Milwaukee，Wisconsin。
下列實施例中描述了對本發(fā)明化合物的其它詳細內(nèi)容和其它制備方法。
藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包括糖肽抗生素和環(huán)糊精化合物。優(yōu)選將本發(fā)明的藥物組合物配制成用于治療或預防性治療細菌性疾病的非腸道給藥用制劑。
根據(jù)解釋，可以將所述的糖肽抗生素、優(yōu)選是藥物上可接受的鹽形式的糖肽抗生素與環(huán)糊精水溶液混合成本發(fā)明的組合物。這類藥物組合物一般含有約1-約40重量百分比的環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素。
所述的藥物組合物可以含有其它藥物上可接受的成分或不含有這些成分，它們諸如有緩沖劑、表面活性劑、抗氧化劑、粘度改變劑、防腐劑等。這些成分中的每一種在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，參見美國專利US5,985,310。適用于本發(fā)明制劑的其它成分可以在《Remington氏藥物科學》(Remington’s PharmaceuticalSciences)，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，第17版(1985)中找到。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的環(huán)糊精水溶液進一步包括葡萄糖、優(yōu)選5％的葡萄糖。
本發(fā)明中所用的糖肽抗生素在寬劑量范圍內(nèi)有效且一般以治療有效量給予它們。然而，可以理解的是實際給予的化合物的量由臨床醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況來確定，包括所治療的疾病、選擇的給藥途徑、所給予的實際的化合物及其相關(guān)活性、個體患者的年齡、體重和反應、患者癥狀的嚴重程度等。
合適的劑量一般在0.01-100mg/kg/天、優(yōu)選0.1-50mg/kg/天的范圍。就平均70kg的人而言，該范圍相當于0.7mg-7g/天或優(yōu)選7mg-3.5g/天。對人而言更優(yōu)選的劑量約為500mg-約2g/天。
下列制劑實施例解釋了本發(fā)明有代表性的藥物組合物。
制劑實施例A制備具有下列組成的注射劑組分糖肽抗生素 0.1-5.0g羥丙基-β-環(huán)糊精 1-25g5％葡萄糖水溶液(無菌)適量至100mL將上述組分混合并使用0.5N HCl或0.5N NaOH將pH調(diào)節(jié)至3.5±0.5。
制劑實施例B本實施例解釋了含有本發(fā)明化合物的有代表性的藥物組合物的制備方法。
制備具有下列組成的適于注射的冷凍溶液冷凍溶液活性化合物250mg-1000mg羥丙基-β-環(huán)糊精 250mg-10g賦形劑-例如葡萄糖 0-50g注射用水 10-100mL羥丙基-β-環(huán)糊精與活性化合物的重量比一般約為1∶1-約10∶1。
有代表性的步驟如果有的話，將羥丙基-β-環(huán)糊精和賦形劑溶于約80％的注射用水并加入活性化合物并溶解。用1M氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至4.7±0.3且然后用注射用水將體積調(diào)節(jié)至終體積的95％。如果必要，檢查pH并調(diào)節(jié)并用注射用水將體積調(diào)節(jié)至終體積。然后使制劑通過0.22微米濾膜進行無菌過濾并置于無菌條件下的無菌小瓶中。給該小瓶加蓋、標記并冷凍儲存。
制劑實施例C本實施例解釋了含有本發(fā)明化合物的有代表性的藥物組合物的制備方法。
制備具有下列組成的用于制備可注射溶液的凍干粉凍干粉活性化合物 250mg-1000mg羥丙基-β-環(huán)糊精 250mg-10g賦形劑-例如甘露糖醇、蔗糖0-50g和/或乳糖緩沖劑-例如檸檬酸鹽 0-500mg羥丙基-β-環(huán)糊精與活性化合物的重量比一般約為1∶1-約10∶1。
有代表性的步驟如果有的話，將羥丙基-β-環(huán)糊精和賦形劑和/或緩沖劑溶于約60％的注射用水。加入活性化合物且溶解并用1M氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至4.0-5.0并用注射用水將體積調(diào)節(jié)至終體積的95％。如果必要，檢查pH并調(diào)節(jié)并用注射用水將體積調(diào)節(jié)至終體積。然后使制劑通過0.22微米濾膜進行無菌過濾并置于無菌條件下的無菌小瓶中。接著使用合適的凍干循環(huán)將該制劑凍干。給該小瓶加蓋(可以在部分真空或干燥氮氣中進行)、標記并儲存在室溫或冷凍條件下。
制劑實施例D本實施例解釋了含有本發(fā)明化合物的有代表性的藥物組合物的制備方法。
制備具有下列組成的用于制備可注射溶液的無菌粉末
無菌粉末活性化合物 250mg-1000mg羥丙基-β-環(huán)糊精250mg-10g1賦形劑 選擇地羥丙基-β-環(huán)糊精與活性化合物的重量比一般約為1∶1-約10∶1。
有代表性的步聚將羥丙基-β-環(huán)糊精和活性化合物(以及任意賦形劑)分散入適宜的無菌容器并將該容器密封(可以在部分真空或干燥氮氣中進行)、標記并儲存在室溫或冷凍條件下。
有代表性的制劑C和D對患者的給藥可以由合適的醫(yī)務人員將制劑實施例H和I中所述的藥物組合物經(jīng)靜脈內(nèi)對患者給藥來治療或預防革蘭氏陽性菌感染。為了進行給藥，可以如下將上述制劑重新配制和/或用諸如5％葡萄糖或無菌鹽水這樣的稀釋劑稀釋有代表性的步驟用20mL無菌水將制劑實施例C的凍干粉(例如含有1000mg活性化合物)重新配制并將所得溶液用100mL輸液袋中的80mL無菌鹽水進一步稀釋。然后在30-120分鐘內(nèi)將稀釋的溶液經(jīng)靜脈內(nèi)給予患者。
應用本發(fā)明的藥物組合物用于醫(yī)學治療且表現(xiàn)出包括抗菌活性在內(nèi)的生物活性，這一結(jié)果可以在使用本文所述的試驗中得到證明。這類試驗對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的且參照并描述在Lorian的《實驗室藥物中的抗生素》(″Antibiotics in Laboratory Medicine″)第4版，Williams和Wilkins(1991)中。
因此，本發(fā)明提供了動物細菌性或感染性疾病、特別是由革蘭氏陽性菌導致的那些細菌性或感染性疾病的治療方法。隨糖肽抗生素的不同，本發(fā)明組合物特別用于治療由甲氧西林抗性葡萄球菌導致的感染。
用本發(fā)明藥物組合物治療的動物可能對微生物或微生物感染敏感。所述的治療方法一般包括對所述動物給予含有治療有效量的所述糖肽抗生素化合物的藥物組合物的步驟。
在實施本方法的過程中，每天給予每日單劑量或多劑量的藥物組合物。治療方案可能需要在例如幾天或1-6周這樣的延長時間期限內(nèi)給藥。每次給藥劑量的量或給予的總量取決于諸如感染的性質(zhì)和嚴重程度、患者的年齡和一般健康情況、感染中患者對所述抗生素和微生物或多種微生物的耐受性這樣的因素。
當對哺乳動物給藥時，除上述特性外，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物與不含環(huán)糊精的藥物組合物相比表還現(xiàn)出一種或多種下列特性(a)糖肽抗生素在組織中的蓄積減少；(b)腎中毒性降低；(c)組胺釋放減少(紅人綜合征(Red Man Syndrome))；和(d)血管刺激減少。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精增加了諸如脂化糖肽抗生素這樣的某些糖肽抗生素的水溶性。
提供下列合成和生物實施例用于解釋本發(fā)明而不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實施例在下列實施例中，下列縮寫具有下列含義。未定義的任何縮寫具有其一般可接受的含義。除非另有說明，所有的溫度均按攝氏度計。ACN＝乙腈BOC，Boc＝叔丁氧基羰基DIBAL-H＝二異丁基氫化鋁DIPEA＝二異丙基乙胺DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜eq.＝當量EtOAc＝乙酸乙酯Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基HOBT＝1-羥基苯并三唑水合物Me＝甲基PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷并)六氟磷酸鏻TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-哌啶基氧基，游離基TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TLC，tlc＝薄層層析在下列實施例中，鹽酸萬古霉素半水合物商購自Alpharma，Inc.Fort Lee，NJ07024(Alpharma AS，Oslo Norway)。其它試劑和反應劑商購自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI53201。
一般步驟A萬古霉素的還原烷基化向萬古霉素(1eq.)和所需醛(1.3eq.)溶于DMF所得到的混合物中加入DIPEA(2eq.)。將該反應體系在環(huán)境溫度下攪拌1-2小時并通過反相HPLC監(jiān)測。向該溶液中加入甲醇和NaCNBH3(1eq.)，隨后加入TFA(3eq.)。將攪拌過程在環(huán)境溫度下再持續(xù)進行1小時。在反應完成后，在真空中除去甲醇。使殘余物在乙腈中沉淀。過濾得到粗產(chǎn)物，然后將其通過反相HPLC純化。如果需要，可以在該步驟中使用其它糖肽類抗生素。
實施例1化合物A(通式II，其中R3是-OH；R5是N-(膦?；谆?-氨基甲基；R19是氫且R20是-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3)的制備將(氨基甲基)磷酸(3.88g，35mmol)和二異丙基乙胺(6.1ml，35mmol)在水(40ml)中混合并攪拌至均勻為止。然后將乙腈(50ml)和甲醛(37％水溶液；0.42ml，0.56mmol(原文為05.6mmol))加入到該反應混合物中。在約15分鐘后，向該反應混合物中加入NVAN-癸基氨基乙基萬古霉素三氟乙酸鹽(10.0g，5.1mmol)和二異丙基乙胺(6.1ml，35mmol)。將該反應體系在室溫下攪拌約18小時，此時在真空中除去乙腈并將殘余物凍干。將所得固體與水(100mL)-起研磨、通過過濾收集、在真空中干燥并通過反相制備型HPLC純化而得到標題化合物。MS計算值(MH+)1756.6；測定值(MH+)1756.6。
實施例2藥物組合物的制備可以如下制備可注射的藥物組合物
將上述組分混合并使用0.5N HCl或0.5N NaOH將pH調(diào)節(jié)至3.5±0.5。
實施例3可以混入本發(fā)明組合物的糖肽(通式II，其中R3是-OH；R5是H；R19是氫且R20是4-(4-氯苯基)芐基)的制備給3升3-頸燒瓶安裝冷凝器、氮氣入口和塔頂機械攪拌裝置。在氮氣環(huán)境中給該燒瓶裝入粉狀A82846B乙酸鹽(20.0g，1.21×10-5mol)和甲醇(1000mL)，向該攪拌的混合物中加入4’-氯二苯基甲醛(2.88g，1.33×10-2mol，1.1eq.)，隨后加入甲醇(500mL)。最后加入羥基硼氫化鈉(0.84g，1.33×10-2mol，1.1eq.)，隨后加入甲醇(500mL)。將所得混合物加熱至回流(約65℃)。
在回流1小時后，該反應混合物達到均勻。在回流25小時后，除去熱源并用pH計測定該澄清的反應混合物(58.0℃下為6.97)。逐滴加入1NNaOH(22.8mL)以便將pH調(diào)節(jié)至9.0(在54.7℃下)。給該燒瓶安裝蒸餾頭并在部分真空條件下濃縮該混合物而得到重量為322.3克的產(chǎn)物，同時將其維持在40-45℃的罐溫下。
將蒸餾頭用裝有500mL異丙醇(IPA)的附加漏斗替代。在1小時內(nèi)向室溫下的該溶液中逐滴加入IPA。在加入約1/3的IPA后，形成顆粒狀沉淀。在開始沉淀后以快速加入剩余的IPA。將燒瓶稱重并發(fā)現(xiàn)保持有714.4克的IPA/甲醇淤漿。
給該燒瓶再安裝蒸餾頭并在部分真空中蒸餾而除去剩余的甲醇。將所得淤漿(377.8g)在冷凍機中冷卻過夜。使粗產(chǎn)物通過聚丙烯墊過濾并用25mL冷IPA沖洗兩次。在漏斗上拉動干燥(pulling dry)5分鐘后，將物質(zhì)置于真空箱中干燥至(ta)40℃?；厥盏奂t色固體(22.87g(理論值＝22.43g))。與標準品進行的HPLC分析表明標題化合物(4-[4-氯苯基]芐基-A82846B]在粗固體中的重量百分比為68.0％，將其轉(zhuǎn)化成校正的粗產(chǎn)率為69.3％。
通過應用帶有紫外光(UV；230nm)檢測的ZorbaxSB-CIS柱的反相HPLC來分析反應產(chǎn)物。使用由時間為0分鐘的95％含水緩沖液/5％CH3CN至時間為30分鐘的40％含水緩沖液/60％CH3CN組成的20分鐘梯度溶劑系統(tǒng)，其中含水緩沖液是TEAP(5ml CH3CN，3ml磷酸的1000ml水溶液)。
可以如美國專利號5,840,684中所述制備中間體A82846B乙酸鹽。
實施例4抗菌活性的測定A.體外抗菌活性的測定1.最低抑制濃度(MICs)的測定可以將該步驟用于評價糖肽抗生素的抗菌活性。細菌菌株獲自美國模式組織培養(yǎng)物保藏所(ATCC)，Stanford UniversityHospital(SU)、Kaiser Permanente Regional Laboratory inBerkeley(KPB)、Massachusetts General Hospital(MGH)、theCenters for Disease Control(CDC)，the San Francisco Veterans’Administration Hospital(SFVA)或the University of CaliforniaSan Francisco Hospital(UCSF)。萬古霉素抗性腸球菌基于其對替考拉寧的敏感性表型化為Van A或Van B?；蛐蜑閂an A、Van B、VanC1或Van C2的某些萬古霉素抗性腸球菌獲自Mayo Clinic。
在NCCLS指南的指導下按照微量稀釋肉湯步驟測定最低抑制濃度(MICs)。通常將所述化合物順序稀釋入96孔微量滴定平板上的Mueller-Hinton肉湯中?；?00nm處的吸收度稀釋細菌菌株的過夜培養(yǎng)物，使得各孔中的終濃度為5×105cfu/mL。將平板放回到35℃的培養(yǎng)箱中。第2天(或就腸球菌菌株而言24小時)通過對平板進行肉眼檢查來確定MICs。在初期篩選中通常測試的菌株包括甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌、甲氧西林敏感性表皮葡萄球菌(MSSE)、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌(MRSE)、萬古霉素敏感性屎腸球菌(VSE Fm)、萬古霉素敏感性糞腸球菌(VSE Fs)、萬古霉素抗性也耐替考拉寧的屎腸球菌(VRE Fm Van A)、萬古霉素抗性替考拉寧敏感的屎腸球菌(VRE Fm Van B)、萬古霉素抗性也耐替考拉寧的糞腸球菌(VRE Fs Van A)、萬古霉素抗性替考拉寧敏感性糞腸球菌(VRE Fs Van B)、VanA基因型的鶉雞腸球菌(VRE Gm Van A)、VanC-1基因型的鶉雞腸球菌(VRE Gm Van C-1)、VanC-2基因型的鉛黃腸球菌(VRE Cs Van C-2)、Van C-2基因型的黃色腸球菌(VRE Fv Van C-2)和青霉素敏感性肺炎鏈球菌(PSSP)和青霉素抗性肺炎鏈球菌(PSRP)。由于PSSP和PSRP不能在Mueller-Hinton肉湯中充分生長，所以使用補充了去纖維蛋白血的TSA肉湯或血液瓊脂平板測定對這些菌株的MICs。然后測試對上述菌株具有顯著活性的化合物在大量組的臨床分離物中的MIC值，所述的臨床分離物包括上述所列的種類和對甲氧西林敏感和耐甲氧西林的非物種形成的膠原酶陰性的葡萄球菌屬(MS-CNS和MR-CNS)。此外，測試它們對諸如大腸埃希氏桿菌和銅綠假單胞菌這樣的革蘭氏陰性菌的MICs。
2.殺傷時間的測定如Lorian在《實驗室藥物中的抗生素》(″Antibiotics inLaboratory Medicine″)第4版，Williams和Wilkins(1991)中所述進行測定殺傷細菌所需時間的實驗。通常使用葡萄球菌屬和腸球菌屬菌株進行這些實驗。
簡單地說，幾種菌落選自瓊脂平板并使它們在35℃的恒定攪拌下生長至達到約1.5的濁度和108CFU/mL為止。然后將樣品稀釋至約6×106CFU/mL并在35℃的恒定攪拌下繼續(xù)保溫。在不同時間取出等分部分并連續(xù)稀釋5份10倍稀釋液。將傾倒平板法用于測定菌落形成單位的數(shù)量(CFU)。
一般來說，上述體外試驗中有活性的糖肽抗生素適用于本發(fā)明的藥物組合物。
B.抗菌活性的體內(nèi)測定1.小鼠體內(nèi)的急性耐受性研究在這些研究中，經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)皮下給予本發(fā)明的藥物組合物并觀察5-15分鐘。如果沒有不良反應，那么在第2組小鼠中增加劑量。這種劑量增加持續(xù)至發(fā)生死亡為止或使劑量達到最大。一般來說，給藥從20mg/kg開始且每次增加20mg/kg，直到達到最大耐受劑量(MTD)為止。
2.小鼠體內(nèi)的生物利用度研究經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)皮下對小鼠給予治療劑量的本發(fā)明化合物(一般約為50mg/kg)。將多組動物置于代謝籠中，使得可以采集尿和糞便用于分析。在不同時間(10分鐘、1小時和4小時)處死各組動物(n＝3)。通過心臟穿刺采集血液并采集下列器官肺、肝、心臟、腦、腎和脾。給組織稱重并準備用于HPLC分析。將對組織勻化物和液體的HPLC分析用于確定存在的測試化合物或IiI的濃度。還按照這種組合測定代謝產(chǎn)物。
3.小鼠敗血病模型在這種模型中，經(jīng)腹膜內(nèi)對小鼠給予合適的細菌強毒株(最常用的是金黃色葡萄球菌或糞腸球菌或屎腸球菌)(N＝5-10只小鼠/組)。將細菌與豬胃粘蛋白混合以強化毒力。細菌的劑量(通常為105-107)足以在3天期限內(nèi)誘發(fā)全部小鼠死亡。在給予細菌1小時后，經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)皮下給予單劑量的本發(fā)明藥物組合物。對5-10只小鼠的組給予各個劑量，該劑量一般在最高約為20mg/kg至最低小于1mg/kg的范圍。對各實驗組給予陽性對照(一般使用萬古霉素與萬古霉素敏感性菌株)。根據(jù)結(jié)果計算約50％動物存活下的劑量。
4.大腿嗜中性白細胞減少癥模型在這種模型中，評價本發(fā)明藥物組合物對合適的細菌強毒株(最常用的是萬古霉素敏感性或抗性金黃色葡萄球菌或糞腸球菌或屎腸球菌)的抗菌活性。最初通過在第0天和第2天給予200mg/kg環(huán)磷酰胺使小鼠產(chǎn)生嗜中性白細胞減少癥。在第4天通過IM注射單劑量的細菌使它們的左前大腿感染。然后在給予細菌后1小時對小鼠給予測試化合物并在隨后的不同時間(通常為1、2.5、4和24小時)處死小鼠(3只小鼠/時間點)并切下大腿、勻化并通過平板接種測定CFU(菌落形成單位)的數(shù)量。還平板培養(yǎng)了血液以便測定血液的CFU。
5.藥動學研究在大鼠或小鼠中測定從血液中除去的本發(fā)明化合物的比例。在大鼠中，給測試動物的頸靜脈內(nèi)插套管。通過尾靜脈注射給予測試化合物并在不同時間點(通常為5、15、30、60分鐘和2、4、6和24小時)從套管中取血。在小鼠中，也通過尾靜脈注射和在不同時間點給予測試化合物。通常通過心臟穿刺取血。通過HPLC測定剩余的測試化合物的濃度。
一般來說，本發(fā)明的藥物組合物在上述體內(nèi)試驗中具有活性且證明了廣譜活性。
實施例5組織蓄積的測定A.使用放射性標記的化合物的組織分布該步驟用于檢測在靜脈內(nèi)輸注10mg/kg后放射性標記的測試化合物在雄性和雌性大鼠體內(nèi)的組織分布、分泌和代謝。通過靜脈內(nèi)輸注(～2分鐘)分別對雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(n＝2/性別/化合物)給予10mg/kg(400uCi/kg)和12.5mg/kg(100uCi/kg)3H-標記的測試化合物。將測試化合物配制成5％羥丙基-β-環(huán)糊精的2.5mg/mL溶液。在24小時期限內(nèi)在籠中采集尿和糞便。在給藥后24小時處死動物并取出組織。通過氧化、隨后通過液體閃爍計數(shù)對血清、尿和組織分析總放射性。提取尿和選擇的組織樣品并通過帶有放射性流式檢測器的反相HPLC分析存在的可能代謝物。
B.單劑量后的組織蓄積該步驟用于評價通過輸注給予單劑量后測試化合物在大鼠體內(nèi)的組織分布。對雄性Sprague-Dawley大鼠(n＝3/劑量組)給予50mg/kg的測試化合物。使用兩種制劑30％PEG400和10％硫代丁基醚-β-環(huán)糊精。在24小時內(nèi)采集籠中的尿樣。采集血樣用于血清化學和濃度測定。取出肝臟和腎臟用于組織學評價。將一個腎臟和部分肝臟進行勻化用于使用帶有UV檢測的反相HPLC進行的濃度分析。通過LC-MS分析測定尿樣和血清樣品中的藥物濃度。
C.多劑量后的組織分布該步驟用于評價通過靜脈內(nèi)輸注給予多劑量后測試化合物在大鼠體內(nèi)可能的組織分布。對雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(n＝4/性別/劑量組)給予12.5、25和50mg/kg/天的測試化合物、持續(xù)7天。在最后給予的劑量后第1天處死動物(n＝3/性別/劑量組)。保留1只動物/性別/劑量組作為回收動物并在給予最后劑量后第7天處死。將測試化合物配制成5％羥丙基-β-環(huán)糊精或1％蔗糖/4.5％葡萄糖溶液。在給藥后第1天和第7天采集籠中的尿樣。采集血樣用于血清化學和濃度測定。取出肝臟和腎臟用于組織學評價。將一個腎臟和部分肝臟進行勻化用于使用帶有UV檢測的反相HPLC進行的濃度分析。通過LC-MS分析測定尿樣和血清樣品中的藥物濃度。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的步驟來測定腎中毒性、組胺釋放和血管刺激。
實施例5組織蓄積和腎中毒性的測定對雌性Sprague-Dawley大鼠(3只/組)給予配制成羥丙基-β-環(huán)糊精或5％葡萄糖/水或載體溶液的化合物A(50mg/kg)。通過2分鐘靜脈內(nèi)輸注給予10mL/kg體積的所述劑量。在24小時時，處死動物并采集血清和組織樣品。結(jié)果如表1和2中所示。
表1對雌性大鼠靜脈內(nèi)輸注50mg/kg劑量后不同制劑中化合物A的組織分布和尿中的回收率(數(shù)值為平均值(SD))
CD＝羥丙基-β-環(huán)糊精D5W＝5％葡萄糖水溶液正如表1中所示，在含有環(huán)糊精的制劑中的化合物A的尿中的回收率明顯較高；而在肝臟和腎臟中的蓄積在這類制劑中明顯較低。
表2化合物A制劑對血清腎化學的作用
CD＝羥丙基-β-環(huán)糊精D5W＝5％葡萄糖水溶液表2中的結(jié)果證實含有環(huán)糊精的制劑具有顯著低于不含環(huán)糊精的制劑的腎中毒性。
盡管已經(jīng)參照本發(fā)明的特定實施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應理解可以進行各種改變并可以用等同的技術(shù)方案替代而不會脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。此外，可以進行許多修改以便使特定的情況、物質(zhì)、物質(zhì)組成、工藝、工藝步驟或多個步驟適合本發(fā)明的目的、實質(zhì)和范圍。所有這類修改均屬于本申請待批權(quán)利要求的范圍。另外，將上文引用的所有的公開出版物、專利和專利文獻完整地引入本文作為參考，就如同將它們分別引入作為參考一樣。
權(quán)利要求
1.包括環(huán)糊精和糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽的組合物。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，它進一步包括水。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，它是一種粉劑。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，它是一種凍干粉。
5.包括含水環(huán)糊精載體和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中該藥物組合物包括(a)治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽；(b)1-40重量百分比的環(huán)糊精；和(c)60-99重量百分比的水，條件是該組合物中成分的重量百分比總和為100％。
7.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述的環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精或硫代丁基醚β-環(huán)糊精。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的環(huán)糊精是羥丙基-β-環(huán)糊精。
9.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述的環(huán)糊精占該組合物重量百分比的約5-35％。
10.權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述的環(huán)糊精占該組合物重量百分比的約10-30％。
11.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述的糖肽抗生素是脂化的糖肽抗生素。
12.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的糖肽抗生素是通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前體藥物 其中R1選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和-Ra-Y-Rb-(Z)X組成的組；或R1是可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它們?nèi)〈奶腔?；R2是氫或可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它們?nèi)〈奶腔?；R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)X、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X、-NRcRe或-O-Re；或R3是氮連接的、氧連接的或硫連接的包含一個或多個膦?；娜〈?；R4選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X、-C(O)Rd和可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它們?nèi)〈奶腔M成的組；R5選自氫、鹵素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe、-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X、-CH(Rc)-Rx、-CH(R)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx和包含一個或多個膦?；娜〈M成的組；R6選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X、-C(O)Rd和可以被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它取代的糖基組成的組；或R5和R6可以與它們所連接的原子一起連接成可以被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它取代的雜環(huán)；R7選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X和-C(O)Rd組成的組；R8選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組；R9選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組；R10選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組；或R8和R10連接成-Ar1-O-Ar2-，其中Ar1和Ar2獨立為亞芳基或雜亞芳基；R11選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組；或R10和R11與它們所連接的碳原子和氮原子一起連接成雜環(huán)；R12選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd、-C(NH)NRcRc和-Ra-Y-Rb-(Z)X組成的組；或R11和R12與它們所連接的氮原子一起連接成雜環(huán)；R13選自氫或-OR14組成的組；R14選自氫、-C(O)Rd和糖基組成的組；Ra各自獨立地選自亞烷基、取代的亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞炔基和取代的亞炔基組成的組；Rb各自獨立地選自共價鍵、亞烷基、取代的亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞炔基和取代的亞炔基組成的組，條件是當Z是氫時，Rb不是共價鍵；Rc各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和-C(O)Rd組成的組；Rd各自獨立地選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)組成的組；Re是糖基；Rf各自獨立為烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)；Rx是N-連接的氨基糖或N-連接的雜環(huán)；X1、X2和X3獨立地選自氫或氯；Y各自獨立地選自氧、硫、-S-S-、-NRc-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc、-C(O)O-、-SO2NRc-、-SO2O-、-P(O)(ORc)O-、-P(O)(ORc)NRc-，-OP(O)(ORc)O-、-OP(O)(ORc)NRc-、-OC(O)O-、-NRcC(O)O-、-NRcC(O)NRc-、-OC(O)NRc-、-C(＝O)-和-NRcSO2NRc-組成的組；Z各自獨立地選自氫、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基和雜環(huán)；n是0、1或2；且x是1或2。
13.權(quán)利要求1所述的藥物組合物或其藥物上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其前體藥物，其中所述的糖肽抗生素具有通式II 其中R19是氫；R20是-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X；且Ra、Y、Rb、Z、X、Rf、R3和R5如權(quán)利要求7中所定義。
14.患有細菌性疾病的哺乳動物的治療方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予權(quán)利要求1-13中任意一項的藥物組合物的步驟。
15.哺乳動物細菌性疾病的治療方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予治療有效量的與環(huán)糊精組合的糖肽抗生素的步驟。
16.在對哺乳動物給藥時減少糖肽抗生素的組織蓄積的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予藥物組合物形式的糖肽抗生素的步驟，該藥物組合物包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽。
17.在對哺乳動物給藥時降低由糖肽抗生素產(chǎn)生的腎毒性的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予藥物組合物形式的糖肽抗生素的步驟，該藥物組合物包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽。
18.在對哺乳動物給藥時減少由糖肽抗生素產(chǎn)生的組胺釋放的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予藥物組合物形式的糖肽抗生素的步驟，該藥物組合物包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽。
19.在對哺乳動物給藥時減少由糖肽抗生素產(chǎn)生的血管刺激的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予藥物組合物形式的糖肽抗生素的步驟，該藥物組合物包括環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其藥物上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有環(huán)糊精和治療有效量的糖肽抗生素或其鹽的藥物組合物。本發(fā)明還公開了通過給予這類藥物組合物而治療哺乳動物細菌性疾病的方法。
文檔編號A61K9/48GK1441680SQ01810474
公開日2003年9月10日 申請日期2001年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月2日
發(fā)明者J·K·朱迪斯, 邵正平, 穆永琪, M·W·康納, J·L·帕斯 申請人:施萬制藥