專(zhuān)利名稱(chēng)：N－羥基－2(s)－甲基－5－乙氧基甲氧基－4(s)－[n－(4－苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的新型晶體。
更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及
(1)式(1)表示的N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(I))地新型晶體即A形晶體和B形晶體，
(2)其制備方法，以及
(3)含有其作為有效成分的藥物。
背景技術(shù)：
化合物(I)作為藥品是有用的化合物，例如，在WO99/19296號(hào)中記載了下述內(nèi)容具有基質(zhì)金屬蛋白酶(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為MMP)抑制活性，對(duì)于風(fēng)濕、骨關(guān)節(jié)炎、病態(tài)骨吸收、骨質(zhì)疏松、牙周炎、間質(zhì)性腎炎、動(dòng)脈硬化、肺氣腫、肝硬化、角膜損傷、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)或增殖的疾病、自身免疫疾病(克羅恩氏病、斯耶格倫氏綜合癥等)、白細(xì)胞類(lèi)細(xì)胞的血管游走或浸潤(rùn)引起的疾病、血管形成、多發(fā)性硬化、大動(dòng)脈瘤、子宮內(nèi)膜癥的預(yù)防和/或治療有用。
另外，在PCT/JP01/00914號(hào)說(shuō)明書(shū)中記載了化合物(I)作為變形性關(guān)節(jié)病的治療和/或預(yù)防劑有用。
另外，在PCT/JP01/02946號(hào)說(shuō)明書(shū)中記載了化合物(I)作為基于狹窄性血管病變的疾病，如PTCA后的再狹窄、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、一時(shí)性腦缺血發(fā)作的治療和/或預(yù)防劑有用。
但是，在上述文獻(xiàn)中對(duì)化合物(I)是否具有多晶型完全沒(méi)有記載或提示。
一般地，存在多晶型的化合物各種晶體顯示不同的物理性質(zhì)。特別是在藥品領(lǐng)域，已知在溶解度、溶解速度、穩(wěn)定性、吸收性等作用強(qiáng)度方面會(huì)產(chǎn)生差別。因此認(rèn)為，即使使用同一化合物的情況下，由于晶形的差別，而不能得到期望的作用強(qiáng)度，或者產(chǎn)生和預(yù)測(cè)不同的作用強(qiáng)度，導(dǎo)致預(yù)料之外的事情發(fā)生。因此，希望提供始終能夠期待一定作用強(qiáng)度的同一品質(zhì)的化合物。
因此，在使用存在多晶型的化合物作為藥品時(shí)，為了確保藥品所要求的均一品質(zhì)和一定的作用強(qiáng)度，必須穩(wěn)定提供具有均一晶形的化合物。另外，在保存上，也希望能夠維持同一品質(zhì)的晶形。
本發(fā)明人對(duì)化合物(I)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)化合物(I)存在數(shù)種多晶型，即后述的A形晶體、B形晶體和C形晶體。
另一方面，在WO99/19296號(hào)說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例71中具體記載了化合物(I)的制備方法，但是對(duì)于存在多晶型沒(méi)有任何記載。本發(fā)明人按照上述說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例71記載的方法合成化合物(I)，研究得到的化合物(I)的晶形，判斷是C形晶體。
本發(fā)明人對(duì)A形、B形和C形的各種晶體進(jìn)行了多種研究。結(jié)果得知，A形、B形和C形的各晶體通過(guò)重結(jié)晶操作可以分別制備，但是，在制備穩(wěn)定、均一的晶體時(shí)，C形晶體必須有晶種，與此相對(duì)，A形和B形晶體無(wú)需晶種。
另外，如果具有帶電性，則存在例如在制備時(shí)的攪拌階段，化合物附著在攪拌器的軸棒上，或者在制劑化的階段，發(fā)生附著凝集等問(wèn)題，因而在以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行制備時(shí)，希望是帶電性弱的化合物。因此，對(duì)A形、B形和C形各晶體的帶電性進(jìn)行了研究，判斷出A形晶體的帶電性最弱。
另外，進(jìn)行了穩(wěn)定性和口服吸收性的試驗(yàn)，也確認(rèn)A形晶體優(yōu)良。
由以上情況判斷出，為了始終保持相同品質(zhì)、作為穩(wěn)定的藥品原藥供給化合物(I)，優(yōu)選A形晶體和B形晶體，特別是A形晶體優(yōu)良。
另外，本發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)了制備均一的A形晶體和B形晶體的方法。
發(fā)明公開(kāi)
本發(fā)明涉及
(1)式(1)表示的N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物(I))的新型A形和B形晶體，
(2)它們的制備方法，以及
(3)含有它們作為有效成分的藥物。
N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的A形晶體的特征在于，在使用Cu-Kα射線得到的粉末X射線衍射光譜中，具有下述表1所示的衍射角(2θ)、半光譜幅值和相對(duì)強(qiáng)度的數(shù)據(jù)。
表1
N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的B形晶體的特征在于，在使用Cu-Kα射線得到的粉末X射線衍射光譜中，具有下述表2所示的衍射角(2θ)、半光譜幅值和相對(duì)強(qiáng)度的數(shù)據(jù)。
表2
N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的A形和B形晶體可以通過(guò)本說(shuō)明書(shū)中記載的物理化學(xué)性質(zhì)確定，但是各光譜數(shù)據(jù)由于其性質(zhì)上多少可以有一些變化，因而不應(yīng)該嚴(yán)格解釋。
例如，在粉末X射線衍射光譜數(shù)據(jù)的性質(zhì)上、晶體同一性的認(rèn)定中，衍射角(2θ)、半光譜幅值或整體圖案很重要，而相對(duì)強(qiáng)度可以因晶體成長(zhǎng)的方向、粒子的大小、測(cè)定條件多少有一些變化。
另外，對(duì)于示差掃描熱量測(cè)定(DSC)數(shù)據(jù)，在晶體同一性的確定中，整體圖案很重要，但因測(cè)定條件可以多少有一些變化。
而且，對(duì)于紅外線吸收(IR)光譜，在晶體同一性的認(rèn)定中，整體圖案很重要，但因測(cè)定條件可以多少有一些變化。
因此，和本發(fā)明的A形晶體和B形晶體的粉末X射線衍射光譜、示差掃描熱量測(cè)定(DSC)或者紅外線吸收(IR)光譜的數(shù)據(jù)和圖案整體上類(lèi)似的物質(zhì)包含在本發(fā)明的A形晶體和B形晶體中。


圖1表示A形晶體的粉末X射線衍射光譜。
圖2表示A形晶體的示差掃描熱量測(cè)定(DSC)圖。
圖3表示A形晶體的紅外線吸收(IR)光譜。
圖4表示B形晶體的粉末X射線衍射光譜。
圖5表示B形晶體的示差掃描熱量測(cè)定(DSC)圖。
圖6表示B形晶體的紅外線吸收(IR)光譜。
圖7表示C形晶體的粉末X射線衍射光譜。
圖8表示C形晶體的示差掃描熱量測(cè)定(DSC)圖。
圖9表示C形晶體的紅外線吸收(IR)光譜。
圖10表示參考例2和比較例1中制備的晶體的紅外線吸收(IR)光譜的多重圖。
圖11表示A、B和C形晶體的粉末X射線衍射光譜的多重圖。
圖12表示A、B和C形晶體的示差掃描熱量測(cè)定(DSC)的多重圖。
圖13表示A、B和C形晶體的紅外線吸收(IR)光譜的多重圖。
圖14表示A形晶體的示差掃描熱量測(cè)定(DSC)的吸熱峰圖。
圖15表示在40℃、75％RH下保存1個(gè)月的A形晶體的示差掃描熱量測(cè)定(DSC)的吸熱量圖。
圖16表示在40℃下保存6個(gè)月的A形晶體的示差掃描熱量測(cè)定(DSC)的吸熱量圖。
圖17(A)表示A形晶體的粉末X射線衍射光譜，(B)表示在40℃下保存6個(gè)月的A形晶體的粉末X射線衍射光譜。
圖18是表示A和C形晶體的血漿中濃度轉(zhuǎn)變的圖。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明
化合物(I)的A形、B形和C形的各晶體可以按照實(shí)施例或者下述記載的方法進(jìn)行制備。
也就是說(shuō)，A形晶體、B形晶體和C形晶體可以通過(guò)在溶解化合物(I)粗精制物的良溶劑和不溶解化合物(I)粗精制物的不良溶劑的混和溶劑中，進(jìn)行重結(jié)晶操作制備。
具體地說(shuō)，A形晶體可以通過(guò)對(duì)化合物(I)的粗精制物在醇類(lèi)溶劑(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等)和水的混和溶劑、或者四氫呋喃和環(huán)己烷的混和溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶操作制備。
作為醇類(lèi)溶劑，優(yōu)選乙醇和異丙醇。
作為混和溶劑的體積比，優(yōu)選醇類(lèi)溶劑∶水＝1∶3～3∶1，更優(yōu)選1∶2。
作為四氫呋喃和環(huán)己烷的混和溶劑的體積比，優(yōu)選2∶1。
作為醇類(lèi)溶劑和水的混和溶劑量以及四氫呋喃和環(huán)己烷的混和溶劑量，相對(duì)于化合物(I)的粗精制物1g，優(yōu)選約2～50ml，更優(yōu)選約30ml。
B形晶體可以通過(guò)對(duì)化合物(I)的粗精制物在四氫呋喃和環(huán)己烷的混和溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶操作制備。
作為混和溶劑的體積比，優(yōu)選四氫呋喃∶環(huán)己烷＝3∶2。
混和溶劑量相對(duì)于化合物(I)的粗精制物1g，優(yōu)選約2～100ml，更優(yōu)選約4～48ml，進(jìn)一步優(yōu)選約10ml。
本發(fā)明化合物具有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制活性，可以按照WO99/19296號(hào)說(shuō)明書(shū)149～151頁(yè)記載的方法確認(rèn)。
本發(fā)明化合物的毒性非常低，認(rèn)為作為藥品使用十分安全。
本發(fā)明化合物由于具有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制活性，因而認(rèn)為作為風(fēng)濕、骨關(guān)節(jié)炎、病態(tài)骨吸收、骨質(zhì)疏松、牙周炎、間質(zhì)性腎炎、動(dòng)脈硬化、肺氣腫、肝硬化、角膜損傷、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)或增殖的疾病、自身免疫疾病(克羅恩氏病、斯耶格倫氏綜合癥等)、白細(xì)胞類(lèi)細(xì)胞的血管游走或浸潤(rùn)引起的疾病、血管形成、多發(fā)性硬化、大動(dòng)脈瘤、子宮內(nèi)膜癥、變形性關(guān)節(jié)病、基于狹窄性血管病變的疾病，如PTCA后的再狹窄、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、一時(shí)性腦缺血發(fā)作的治療和/或預(yù)防劑有用。
以上述目的使用本發(fā)明化合物時(shí)，通常以口服或非口服的形式全身或局部給藥。
給藥量因年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法、處理時(shí)間等不同，但通常成人每人每次以1mg至1000mg的范圍，1日1次至數(shù)次口服給藥，或者成人每人每次以1mg至100mg的范圍，1日1次至數(shù)次非口服給藥。
當(dāng)然如上所述，給藥量根據(jù)各種條件發(fā)生變化，因此有用少于上述給藥量的量即足夠的情況，另外，也有必須超過(guò)上述范圍的情況。
給與本發(fā)明化合物時(shí)，作為用于口服給藥和非口服給藥的固體組合物使用。
用于口服給藥的固體組合物包括片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。
膠囊劑包括硬膠囊和軟膠囊。
在這種固體組合物中，一種或一種以上的活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸鋁酸鎂混和。組合物也可以按照常規(guī)方法，含有惰性稀釋劑以外的添加劑，例如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑、纖維素乙醇酸鈣等崩解劑、乳糖等穩(wěn)定劑、谷氨酸或天冬氨酸等溶解助劑。片劑或丸劑根據(jù)需要可以被蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜衣包覆，也可以被2層以上的層包覆。而且，也包括明膠等可被吸收的物質(zhì)的膠囊。
作為用于非口服給藥的固體組合物，包括含有一種或一種以上的活性物質(zhì)，根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行配方得到的用于直腸內(nèi)給藥的栓劑和用于陰道內(nèi)給藥的陰道栓等。
發(fā)明實(shí)施的最佳方式
以下，通過(guò)參考例、實(shí)施例、比較例和試驗(yàn)例說(shuō)明本發(fā)明的化合物(I)的新型晶體，但本發(fā)明并不只限定于這些。
參考例1粗晶體的N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的制備例
在100L反應(yīng)釜中加入N-(1-甲氧基-1，1-二甲基甲基)氧-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺(5100g；按照WO99/19296號(hào)說(shuō)明書(shū)記載的方法制備)和甲醇(15L)，然后攪拌、溶解。向上述溶液中緩慢加入1M鹽酸水溶液(313ml)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾反應(yīng)混合物。用甲醇(5L)洗滌過(guò)濾物。合并濾液和洗滌液后，加入到100L反應(yīng)釜中。向其中加入自來(lái)水(3L)和己烷(10L)。攪拌上述溶液后，靜置，分液。用己烷(10L)洗滌甲醇層。將上述甲醇層緩慢注入到攪拌的自來(lái)水(80L)中后，在內(nèi)部溫度20～30℃下攪拌30分鐘，再冷卻至0～5℃后，攪拌30分鐘。通過(guò)離心分離得到晶體后，用自來(lái)水(20L)淋洗。將晶體干燥15小時(shí)以上，得到粗晶體狀的N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺(4044g)。
實(shí)施例1A形晶體的制備
在300L溶解釜中加入異丙醇(27L)和自來(lái)水(27L)(50％異丙醇水溶液)，加入?yún)⒖祭?制備的粗晶體N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺(3.6kg)后，在攪拌的條件下，在內(nèi)部溫度約50℃下加熱溶解。溶解后，冷卻至內(nèi)部溫度約40℃。在另一個(gè)300L的結(jié)晶釜中加入異丙醇(11L)和自來(lái)水(43L)(20％異丙醇水溶液)，調(diào)整至內(nèi)部溫度20～25℃。使溶解釜中的溶液通過(guò)加熱至約40℃的50L壓濾器，在保持內(nèi)部溫度20～35℃的同時(shí)投入到預(yù)先調(diào)整的結(jié)晶釜中。將溶解釜和壓濾器用50％異丙醇水溶液洗滌，投入結(jié)晶釜中。將結(jié)晶釜的內(nèi)部溫度冷卻至20～25℃，攪拌1小時(shí)。確認(rèn)晶體充分析出后，冷卻至內(nèi)部溫度0～5℃，攪拌30分鐘。離心分離析出的晶體。將得到的晶體用35％異丙醇水溶液(7.2L)淋滌。將晶體在40℃、減壓條件下干燥15小時(shí)以上，得到N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的A形晶體(3.01kg)。
A形晶體的物理性質(zhì)數(shù)據(jù)
1)熔點(diǎn)137～140℃；
2)在下述條件下測(cè)定的粉末X射線衍射光譜如圖1所示，示差掃描熱量測(cè)定(DSC)的圖如圖2所示，紅外線吸收(IR)光譜如圖3所示。
(1)粉末X射線衍射光譜
裝置(株)Rigaku制 粉末X射線衍射裝置RAD-2C
靶Cu
濾器不使用
電壓40kV
電流20mA
掃描速度2.0°/min
另外，圖1所示的圖進(jìn)行了平滑化和背景的除去。
(2)示差掃描熱量測(cè)定(DSC)
裝置島津制作所制DSC-50
樣品量3.90mg
樣品杯鋁開(kāi)杯(aluminium open cell)
氮?dú)饬髁?0ml/min
升溫速度10℃/min
(3)紅外線吸收(IR)光譜
裝置ASI APPLIED SYSTEMS制REACT IR1000(商品名)
分辨能力2cm-1
掃描次數(shù)128次
實(shí)施例2B形晶體的制備
將參考例1中制備的粗晶體N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺(2.86g)加入到四氫呋喃(18ml)中，加熱溶解。在內(nèi)部溫度約62℃下緩慢加入環(huán)己烷(12ml)后，緩慢開(kāi)始冷卻。在內(nèi)部溫度約53℃下開(kāi)始析出。在內(nèi)部溫度達(dá)到約40℃時(shí)，加入混和溶劑(四氫呋喃∶環(huán)己烷＝1∶1，10ml)。在內(nèi)部溫度約25℃下攪拌30分鐘，減壓下過(guò)濾收集得到的晶體。將得到的晶體用混和溶劑(四氫呋喃∶環(huán)己烷＝1∶1，10ml)洗滌后，在室溫、減壓條件下干燥，得到N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的B形晶體(2.38g)。
B形晶體的物理性質(zhì)數(shù)據(jù)
1)熔點(diǎn)141～143℃；
2)在下述條件下測(cè)定的粉末X射線衍射光譜如圖4所示，示差掃描熱量測(cè)定(DSC)的圖如圖5所示，紅外線吸收(IR)光譜如圖6所示。
(1)粉末X射線衍射光譜
裝置(株)Rigaku制 粉末X射線衍射裝置RAD-2C
靶Cu
濾器不使用
電壓40kV
電流20mA
掃描速度2.0°/min
另外，圖4所示的圖進(jìn)行了平滑化和背景的除去。
(2)示差掃描熱量測(cè)定(DSC)
裝置島津制作所制DSC-50
樣品量4.54mg
樣品杯鋁開(kāi)杯
氮?dú)饬髁?0ml/min
升溫速度10℃/min
(3)紅外線吸收(IR)光譜
裝置ASI APPLIED SYSTEMS制REACT IR1000(商品名)
分辨能力2cm-1
掃描次數(shù)128次
參考例2C形晶體的制備
將參考例1中制備的粗晶體N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺(2.0g)加入到乙酸乙酯(40ml)中，加熱溶解。將該溶液緩慢冷卻，在內(nèi)部溫度約65℃下加入C形晶體的晶種(20mg)。將該溶液緩慢冷卻，使之析出晶體。再將該溶液冷卻至0～5℃，在內(nèi)部溫度約5℃下攪拌30分鐘后，減壓下過(guò)濾收集晶體。將得到的晶體用冷乙酸乙酯(4.0ml)洗滌。室溫、減壓下干燥晶體，得到N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的C形晶體(1.54g)。
C形晶體的物理性質(zhì)數(shù)據(jù)
1)熔點(diǎn)138～142℃；
2)在下述條件下測(cè)定的粉末X射線衍射光譜如圖7所示，示差掃描熱量測(cè)定(DSC)的圖如圖8所示，紅外線吸收(IR)光譜如圖9所示。
(1)粉末X射線衍射光譜
裝置(株)Rigaku制 粉末X射線衍射裝置RAD-2C
靶Cu
濾器不使用
電壓40kV
電流20mA
掃描速度2.0°/min
另外，圖7所示的圖進(jìn)行了平滑化和背景的除去。
(2)示差掃描熱量測(cè)定(DSC)
裝置島津制作所制DSC-50
樣品量3.49mg
樣品杯鋁開(kāi)杯
氮?dú)饬髁?0ml/min
升溫速度10℃/min
(3)紅外線吸收(IR)光譜
裝置ASI APPLIED SYSTEMS制REACT IR1000(商品名)
分辨能力2cm-1
掃描次數(shù)128次
比較例1
如下所示，按照WO99/19296號(hào)說(shuō)明書(shū)中實(shí)施例71記載的方法，合成N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺。
向N-(1-甲氧基-1，1-二甲基甲基)氧-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺(1.012g)的甲醇(40ml)溶液中加入1N鹽酸水溶液(8滴)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物。確認(rèn)原料消失后，濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘?jiān)靡颐?30ml)洗滌，得到N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺(709mg)。
測(cè)定比較例1得到的N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的紅外線吸收光譜，結(jié)果可知與參考例2得到的C形晶體相同(參照?qǐng)D10)。
表3集中示出了關(guān)于A、B和C形晶體的晶形的數(shù)據(jù)。
另外，A、B和C形晶體的粉末X射線衍射光譜的多重圖如圖11s所示，示差掃描熱量測(cè)定(DSC)的多重圖如圖12所示，紅外線吸收(IR)光譜的多重圖如圖13所示。
表3
由表3、圖1～9和圖11～13可知，A、B和C形晶體是具有不同晶形的化合物。
穩(wěn)定性試驗(yàn)
稱(chēng)量A形晶體粉末約50mg以上，
1)在40℃、75％RH(相對(duì)濕度)、開(kāi)塞條件下保存1個(gè)月，
2)在40℃、密封條件下保存6個(gè)月。
對(duì)在上述條件下保存的A形晶體和5℃下保存的A形晶體進(jìn)行示差掃描熱量測(cè)定(DSC)，由吸熱峰圖(參照?qǐng)D14～圖16)計(jì)算出下式表示的每1g的熱量變化量(ΔH)，進(jìn)行比較。
另外，圖17(A)表示A形晶體的粉末X射線衍射光譜，(B)表示40℃下保存6個(gè)月的A形晶體的粉末X射線衍射光譜。
ΔH＝峰面積/樣品質(zhì)量
各條件下的峰的熱量變化量(絕對(duì)值)如表4所示。
表4
由DSC圖可知，由于A形晶體轉(zhuǎn)換成C形晶體，再轉(zhuǎn)換成B形晶體，因此一般是不穩(wěn)定的晶體。但是，由上述表4判斷出，在40℃、75％RH保存1個(gè)月和在40℃保存6個(gè)月的條件下，熱量變化量都沒(méi)有顯著差異，并且粉末X射線衍射光譜圖沒(méi)有變化(參照?qǐng)D17)，因此認(rèn)為沒(méi)有引起晶體轉(zhuǎn)換，判斷是穩(wěn)定的晶體。
口服吸收性試驗(yàn)
稱(chēng)量本發(fā)明化合物(2g)、DK酯SS(第一工業(yè)制藥制)和乳糖(2.9g)，在乳缽中輕輕混和后，用60目篩進(jìn)行2次過(guò)篩，制成制劑粉末。將上述制劑粉末以250mg/cap的填充量填充到0號(hào)明膠膠囊中。通過(guò)上述方法，分別配制含有A和C形晶體的膠囊劑。
給與小獵犬(beagle)固體飼料(240g)后，30分鐘后使用口服給藥用飼管于胃內(nèi)給與上述配制的膠囊劑，然后用口服用飼管給與自來(lái)水(20ml)。
給藥后，在第15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)和3小時(shí)由橈側(cè)皮靜脈用肝素處理后的注射器進(jìn)行采血(1ml)。將得到的樣品在12000rpm下處理2分鐘，分離血漿，測(cè)定血漿中濃度(μg/ml)。
另外，對(duì)小獵犬的給藥量為50mg/kg，例數(shù)是A形晶體進(jìn)行4例，C形晶體進(jìn)行3例。本發(fā)明化合物血漿中濃度的變化如圖18所示。
另外，0小時(shí)到3小時(shí)的血漿中濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC，μg×hr/ml)和最高血漿中濃度(Cmax，μg/ml)的平均值如表5所示。
表5
由上述結(jié)果可知，A形晶體與C形晶體相比，血漿中濃度高。
制劑例1
采用常規(guī)方法將下述各成分混和后壓片，得到一片中含有50mg活性成分的片劑100片。
·N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)5.0g
-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的A形晶體
·羧甲基纖維素鈣(崩解劑) 0.2g
·硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 0.1g
·微晶纖維素 4.7g
制劑例2
采用常規(guī)方法將下述各成分混和后壓片，得到一片中含有50mg活性成分的片劑100片。
·N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)5.0g
-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的B形晶體
·羧甲基纖維素鈣(崩解劑) 0.2g
·硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 0.1g
·微晶纖維素 4.7g
權(quán)利要求
1.N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的A形晶體，其特征在于，在使用Cu-Kα射線得到的粉末X射線衍射光譜中，具有表1所示的衍射角(2θ)、半光譜幅值和相對(duì)強(qiáng)度。
表1
2.N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的B形晶體，其特征在于，在使用Cu-Kα射線得到的粉末X射線衍射光譜中，具有表2所示的衍射角(2θ)、半光譜幅值和相對(duì)強(qiáng)度。
表2
3.權(quán)利要求1所述的A形晶體的制備方法，其特征在于，將N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的粗精制物用醇類(lèi)溶劑和水的混和溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。
4.權(quán)利要求2所述的B形晶體的制備方法，其特征在于，將N-羥基-2(S)-甲基-5-乙氧基甲氧基-4(S)-[N-(4-苯氧基苯基羰基)氨基]戊酰胺的粗精制物用四氫呋喃和環(huán)己烷的混和溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。
5.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的A形晶體或者權(quán)利要求2所述的B形晶體作為有效成分。
6.一種固體藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的A形晶體或者權(quán)利要求2所述的B形晶體作為有效成分。
7.一種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，含有權(quán)利要求1所述的A形晶體或者權(quán)利要求2所述的B形晶體作為有效成分。
8.一種風(fēng)濕、骨關(guān)節(jié)炎、病態(tài)骨吸收、骨質(zhì)疏松、牙周炎、間質(zhì)性腎炎、動(dòng)脈硬化、肺氣腫、肝硬化、角膜損傷、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)或增殖的疾病、自身免疫疾病、白細(xì)胞類(lèi)細(xì)胞的血管游走或浸潤(rùn)引起的疾病、血管形成、多發(fā)性硬化、大動(dòng)脈瘤、子宮內(nèi)膜癥、變形性關(guān)節(jié)病、基于狹窄性血管病變的疾病的治療和/或預(yù)防劑，含有權(quán)利要求1所述的A形晶體或者權(quán)利要求2所述的B形晶體作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)表示的化合物的新型晶體。根據(jù)本發(fā)明，可以將作為藥品(基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑)有用的式(I)化合物制成始終保持相同品質(zhì)的穩(wěn)定晶體供給。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1473148SQ0181855
公開(kāi)日2004年2月4日 申請(qǐng)日期2001年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月8日
發(fā)明者奧山繁廣, 岡本征己, 己 申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社