專利名稱：黃芩提取物鼻腔制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制藥領(lǐng)域。具體涉及一種含黃芩提取物的鼻腔制劑及其應(yīng)用。
現(xiàn)代研究表明，黃芩提取物黃芩甙和其它黃酮有多種藥理活性。其活性主要集中于(1)抗微生物作用黃芩煎劑對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、副傷寒桿菌等多種細(xì)菌有抑制作用。對真菌和病毒也有不同程度的抑制作用。
(2)抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)作用通過涂抹、口服及腹腔注射等給藥途徑，黃芩提取物對小鼠耳腫脹、小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高、小鼠濾紙片肉芽腫等急、慢性炎癥模型等上述各種炎癥均有明顯的抑制作用。小鼠灌服黃芩甲醇提取物，黃芩素、黃芩甙對腹腔注射乙酸誘發(fā)的血管滲出有劑量依賴性作用。大鼠灌服黃芩甲醇提取物、黃芩素、黃芩甙對角叉菜膠引起的足腫脹有明顯的抑制作用。
黃芩水提物對被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)(PCA)有明顯抑制作用。豚鼠腹腔注射黃芩甙連續(xù)一周，對蛋清致敏的過敏反應(yīng)有明顯抑制作用，可使發(fā)生驚厥的潛伏期明顯延長；黃芩素與黃芩甙對致敏豚鼠離體回腸與離體氣管由抗原產(chǎn)生的收縮有明顯的抑制作用。對化合物48/80誘導(dǎo)的大鼠肥大細(xì)胞的組胺釋放，黃芩所含多種黃酮，均有明顯抑制作用。
(3)其它作用如對免疫功能、降血壓和利尿作用，抗血小板聚集和抗凝作用等。
目前治療鼻炎的制劑中，尚無黃芩提取物如黃芩甙或其它黃酮提取物單獨(dú)作為有效成分局部用于治療鼻腔炎癥性疾病，特別是慢性鼻炎、鼻竇炎的制劑。
本發(fā)明公開的治療鼻炎、鼻竇炎的鼻腔制劑是以黃芩提取物為活性成份與藥用輔料以任意比例組成的各種直接用于鼻腔的制劑，如鼻腔滴劑、凝膠劑、粉霧劑、噴霧劑、氣霧劑、微球劑等，上述黃芩提取物中總黃酮含量重量百分比為30-100％，其中黃芩甙、或漢黃芩甙、或黃芩甙的鹽、或漢黃芩甙的鹽，或黃芩素、或漢黃芩素的單體化合物占總黃酮含量的30-100％。
本發(fā)明治療鼻炎、鼻竇炎的鼻腔制劑中的活性成份黃芩提取物，為采用常用提取物方法提取獲得的黃芩有效成份提取物，其主要成份為含有黃芩甙、黃芩素、漢黃芩素等的總黃酮等，亦可提純?yōu)閱我换瘜W(xué)組成，如黃芩甙、黃芩素、漢黃芩素或它們的鹽等。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是公開上述黃芩提取物鼻腔制劑在制備治療鼻炎、鼻竇炎藥物中的應(yīng)用。
用本發(fā)明黃芩提取物鼻腔制劑進(jìn)行有關(guān)藥效學(xué)研究1.抗鼻炎、鼻竇炎制劑對二甲苯所致小鼠耳廓炎癥作用的影響1.1.動(dòng)物品系昆明種小白鼠性別雄性體重26-28g來源由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院動(dòng)物房提供動(dòng)物合格證號滬動(dòng)合證字第107號1.3.試驗(yàn)樣品名稱抗鼻炎、鼻竇炎制劑I號樣品(黃芩甙含量75mg/ml)II號樣品(黃芩甙含量25mg/ml)1.4.對照樣品名稱乙酰水楊酸腸溶片(阿司匹林)來源上海信誼白路達(dá)藥業(yè)有限公司性狀白色片劑規(guī)格25mg/kg批號011001配制200mg溶于20ml蒸餾水中(超聲波細(xì)胞粉碎器助溶)1.5.致炎物名稱二甲苯來源上海試劑一廠性狀無色有味液體1.6.實(shí)驗(yàn)方法1.6.1.動(dòng)物分組小鼠40只，雄性。按隨機(jī)數(shù)字法將小鼠分為4組，每組10只1.6.2.方法按體重給予阿司匹林組小鼠灌胃0.2ml/10g乙酰水楊酸溶液。給藥30分鐘后，給各組小鼠右耳滴二甲苯0.04ml致炎。30分鐘后用棉簽將第3組和第4組的小鼠右耳均勻涂抹受試藥。二小時(shí)后將小鼠脫頸椎處死，沿耳根剪下雙耳，用打孔器(直徑9mm)沿耳廓邊緣將耳打下，用分析天平稱重，按下列公式計(jì)算耳廓腫脹度。
右耳片重-左耳片重/左耳片重＝耳廓腫脹度表1.抗鼻竇炎制劑對二甲苯所致小鼠耳廓炎癥作用的影響(n＝10，X±SD)

**P＜0.01，與空白對照組相比1.7.結(jié)果與空白對照組相比，I和II號樣品對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹均有明顯抑制作用，其作用與陽性對照藥阿司匹林相似。兩個(gè)樣品與阿司匹林間的抗炎作用無顯著性差異(見表1)。2.抗鼻炎、鼻竇炎制劑對角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹作用的影響2.1.動(dòng)物品系Wistar大白鼠性別雄性體重160-180g來源中科院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供動(dòng)物合格證號中科動(dòng)管會005號2.2.對照樣品名稱乙酰水楊酸腸溶片(阿司匹林)來源上海信誼白路達(dá)藥業(yè)有限公司性狀白色片劑規(guī)格25mg/kg批號011001配制600mg溶于30ml蒸餾水中(超聲波細(xì)胞粉碎器助溶)2.3.致炎物名稱角叉菜膠來源上海生物制品廠(Fluka公司)性狀白色粉劑配制1％稱取0.1g角叉菜膠溶于60℃的10ml滅菌生理鹽水中，當(dāng)天現(xiàn)配，4℃保存。2.5.實(shí)驗(yàn)方法2.5.1.動(dòng)物分組按隨機(jī)數(shù)字法將40只大鼠分為4組，每組10只動(dòng)物。
第1組空白對照組生理鹽水，局部涂抹第2組阿司匹林組0.2g/kg，1.0ml/100g體重，灌胃第3組I號樣品組 局部涂抹第4組II號樣品組局部涂抹2.5.2.方法先測大鼠左后足踝關(guān)節(jié)周長，然后于左后足跖腱膜下注射1％角叉菜膠0.1ml，致炎后隨即局部涂抹受試藥，1小時(shí)后再次涂抹受試藥。并于涂受試藥1，2，3，4，5，6小時(shí)分別再測左后足踝關(guān)節(jié)周長，按下列公式計(jì)算其腫脹度，t檢驗(yàn)。
致炎后各時(shí)間點(diǎn)足跖關(guān)節(jié)周長-原周長/原周長＝腫脹度表2.抗鼻炎、鼻竇炎制劑對角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹作用的影響(n＝10，X±SD)致炎后時(shí)間 腫脹度空白對照 阿司匹林 I號樣品II號樣品1小時(shí)0.12±0.050.10±0.060.08±0.07 0.09±0.042小時(shí)0.09±0.050.03±0.04*0.03±0.06*0.02±0.04*3小時(shí)0.06±0.060.05±0.040.10±0.08 0.03±0.044小時(shí)0.07±0.080.05±0.070.08±0.06 0.05±0.065小時(shí)0.08±0.080.05±0.070.13±0.08 0.11±0.116小時(shí)0.10±0.080.10±0.060.15±0.0680.19±0.05*P＜0.05，與空白對照組比2.4.結(jié)果與空白對照組相比，阿司匹林，I和II號樣品在致炎和給藥1小時(shí)后，對角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹有一定程度的抑制作用，但無顯著性差異。在致炎和給藥2小時(shí)后，阿司匹林，I和II號樣品對角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹均有明顯抑制作用，兩個(gè)樣品與阿司匹林間的抗炎作用無顯著性差異。在其它測試的時(shí)間點(diǎn)，給藥組和空白對照組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)所示差異(見表2)。3.抗鼻炎、鼻竇炎制劑體外抗菌活性3.1 陽性對照藥硫酸慶大霉素 上海第一制藥廠生產(chǎn) 批號010444 2ml含8萬單位3.2 受試樣品，黃芩甙噴霧劑II號(黃芩甙含量25mg/ml)3.3 菌種革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌26003；肺炎雙球菌31002；表皮葡萄球菌26069革蘭氏陰性菌肺炎桿菌46101；綠濃桿菌10124以上菌種由上海市衛(wèi)生防疫站提供3.4 培養(yǎng)基Mueller-Hinton Broth(M.H.肉湯)批好2000-12-11由中國腹瀉病控制上海試劑供應(yīng)中心提供。3.5 方法采用肉湯稀釋法，每管接種105CFU。37℃培養(yǎng)24小時(shí)，觀才并記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以抗菌藥物的抑制細(xì)菌生長的最低濃度為最低抑菌濃度(MIC)。3.6實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3
表3.抗鼻炎、鼻竇炎制劑噴霧劑II號對5株菌株的MIC

3.7結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩甙噴霧劑II號有一定的抑菌活性.
黃芩及其提取物的藥理活性研究表明黃芩提取物黃芩甙和其它黃酮類化合物在鼻腔局部用藥對鼻腔炎癥疾病，特別是慢性鼻炎、慢性鼻竇炎應(yīng)有很好的療效。在對患有慢性鼻炎和鼻竇炎的自愿受試者實(shí)驗(yàn)，顯示出很好的療效。
本發(fā)明治療鼻炎、鼻竇炎的鼻腔制劑利用黃芩提取物的抗菌、抗炎等作用，直接作用于病灶，對鼻炎、鼻竇炎的治療具有顯著的效果，為鼻炎患者提供了一種新型的藥物。
黃芩甙研磨成細(xì)粉，過篩，收集80目～200目細(xì)粉用鼻腔粉霧劑包裝包裝，即得粉霧劑。
實(shí)施例2 黃芩甙鈉噴霧劑按實(shí)施例1方法制得黃芩甙提取物，加入水及10％NaOH調(diào)節(jié)pH為7，制得黃芩甙的鈉鹽。配成含相當(dāng)于30mg黃芩甙/ml，加入防腐劑適量，分裝于5ml每撳0.1ml的噴霧瓶中。即得噴霧劑。
實(shí)施例3 黃芩氣霧劑黃芩酌予碎斷，加水煎煮兩次，每次1小時(shí)，分別濾過，合并濾液，濃縮至0.5g生藥/ml。加入乙醇至含醇量50％。過濾，收集濾液，除去乙醇。加水稀釋至含藥材0.5生藥/ml(總黃酮占干固體量50％，黃芩甙占總黃酮70％)，裝入氣霧劑容器，安裝閥門，軋緊封帽后沖裝拋射劑F12，即得。
實(shí)施例4 黃芩甙吸入微球劑按實(shí)施例1方法制得黃芩甙提取物(黃芩甙含量90.8％)，加入水及10％NaOH調(diào)節(jié)pH為7，水浴50度，加入明膠使黃芩甙充分分散成含明膠25％。取液體石臘適量，加入Span 80適量，1000r/min攪拌，形成W/O型乳劑。加入甲醛固化，洗凈甲醛。干燥，得到20-200um的微球，含藥量為50mg/g。分裝于鼻腔吸入粉霧劑包裝，即得明膠微球粉霧劑。
實(shí)施例5 黃芩滴鼻劑黃芩酌予碎斷，加水煎煮兩次，每次1小時(shí)，分別濾過，合并濾液，濃縮至0.5g生藥/ml。加入乙醇至含醇量50％。過濾，收集濾液，除去乙醇。加水稀釋至含黃芩甙10mg/ml(總黃酮占干固體量50％，黃芩甙占總黃酮49％)，加入防腐劑，甘油，調(diào)節(jié)至人體等滲滲透壓，微孔濾膜過濾，無菌分裝于滴劑瓶中，即得。
實(shí)施6 黃芩凝膠劑黃芩酌予碎斷，加水煎煮兩次，每次1小時(shí)，分別濾過，合并濾液，濃縮至0.5g生藥/ml。加入乙醇至含醇量50％。過濾，收集濾液，除去乙醇。加水稀釋至加水稀釋至含黃芩甙10mg/ml(總黃酮含量51％)，加入防腐劑，加入Carbopol-934P至含量為0.5％，調(diào)節(jié)pH為7.0。無菌分裝于滴劑瓶中，即得。
實(shí)施例7 黃芩甙鉀凝膠劑按實(shí)施例1方法制得黃芩甙提取物(黃芩甙含量99.8％)，加入水及10％KOH調(diào)節(jié)pH為7，制得黃芩甙的鈉鹽。配成含相當(dāng)于50mg黃芩甙/ml，加入HPMC及防腐劑適量，分裝于2ml每滴0.05ml的滴瓶中。即得黃芩甙鉀凝膠劑。
實(shí)施例8 黃芩素噴霧劑黃芩素提取物(純度80％)，加入水及甘胺膽酸鈉適量使之溶解，調(diào)節(jié)pH為7，制得黃芩素30mg黃芩素/ml，加入防腐劑適量，分裝于5ml每撳0.1ml的噴霧瓶中。即得噴霧劑。
實(shí)施例9 治療鼻炎×××，男，主要癥狀，鼻塞，鼻內(nèi)分泌多，色黃，濃稠，常有“痰”感，晚間鼻塞加重，感冒后期鼻塞尤為嚴(yán)重。5-6年病史。經(jīng)診斷為慢性鼻竇炎。使用黃芩滴鼻劑兩次后鼻塞癥狀和痰多癥狀明顯好轉(zhuǎn)。
實(shí)施例10 治療鼻竇炎×××，男，主要癥狀，鼻塞，“痰”多，色淡，略黃，約15分鐘吐痰一次。5-6年病史。經(jīng)診斷為慢性鼻竇炎。使用黃芩噴霧劑后鼻塞癥狀立刻明顯好轉(zhuǎn)。每日3次，連續(xù)兩天后，痰量降低至約2小時(shí)吐痰一次，停藥后痰量比用藥前明顯減少。
實(shí)施例11 治療鼻竇炎×××，女，主要癥狀，鼻塞，“痰”多，色淡，約30鐘吐痰一次，睡覺前與起床時(shí)習(xí)慣性吐痰。3-4年病史。經(jīng)診斷為慢性鼻炎/鼻竇炎。使用黃芩甙鈉凝膠劑后鼻塞癥狀立刻改善。每日3次，連續(xù)3天后，痰量降低，吐痰次數(shù)減少，睡覺前與起床時(shí)習(xí)慣性吐痰癥狀消除，停藥三天后痰量比用藥前明顯減少，且鼻腔癥狀明顯好轉(zhuǎn)。
權(quán)利要求
1.一種含黃芩提取物的鼻腔制劑，其特征在于該制劑是以黃芩提取物為活性成份與藥用輔料以任意比例組成的各種直接用于鼻腔的制劑。
2.一種如權(quán)利要求1所述的含黃芩提取物的鼻腔制劑，其特征在于其中所述的活性成份黃芩提取物中總黃酮含量重量百分比為30-100％。
3.一種如權(quán)利要求1或2所述的含黃芩提取物的鼻腔制劑，其特征在于其中所述的活性成份黃芩提取物中，黃芩甙、或漢黃芩甙、或黃芩甙的鹽、或漢黃芩甙的鹽，或黃芩素、或漢黃芩素的單體化合物占總黃酮含量的30-100％。
4.一種如權(quán)利要求1所述的含黃芩提取物的鼻腔制劑在制備治療鼻炎、鼻竇炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含黃芩提取物的鼻腔制劑及其應(yīng)用。本發(fā)明公開的治療鼻炎、鼻竇炎的鼻腔制劑是以黃芩提取物為活性成份與藥用輔料以任意比例組成的各種直接用于鼻腔的制劑，如鼻腔滴劑、凝膠劑、粉霧劑、噴霧劑、氣霧劑、微球劑等，上述黃芩提取物中總黃酮含量為30－100％，其中黃芩甙、或漢黃芩甙、或黃芩甙的鹽、或漢黃芩甙的鹽，或黃芩素、或漢黃芩素的單體化合物占總黃酮含量的30－100％。本發(fā)明治療鼻炎、鼻竇炎的鼻腔制劑利用黃芩提取物的抗菌、抗炎等作用，直接作用于病灶，對鼻炎、鼻竇炎的治療具有顯著的效果，為鼻炎患者提供了一種新型的藥物。
文檔編號A61P11/00GK1451387SQ0211134
公開日2003年10月29日 申請日期2002年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月15日
發(fā)明者程衛(wèi)強(qiáng), 陸偉根 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院