專利名稱：含水溶性基團的葛根素化合物及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類含水溶性基團的葛根素化合物、可作為藥用的鹽，其制備方法，以及含有效劑量的通式I化合物的藥物組合物。該組合物用于治療或預(yù)防心腦血管疾病，特別是治療各類心腦缺血缺氧癥。
背景技術(shù)葛根素(Puerarin普樂林，式I，R1＝R2＝R3＝H)是豆科屬植物葛根中的有效成分，化學(xué)名為4’，7-二羥基-8-β-D-葡萄糖異黃酮，分子量為416。幾十年以來，人們對葛根素的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究做了大量的工作，證明它確有擴張冠狀動脈，改善心肌收縮功能，保護全心缺血心肌，促進血液循環(huán)等作用。臨床曾用于治療冠心病，心絞痛，心肌梗塞，視網(wǎng)膜動脈和靜脈阻塞，突發(fā)性耳聾等疾病。目前心腦血管疾病是我國成人死亡的首要病因，作為改善心腦血管循環(huán)的新藥葛根素，由于其結(jié)構(gòu)新穎，療效確切，因而具有重要的應(yīng)用價值。
現(xiàn)有技術(shù)披露葛根素具有增加心肌耗氧量，擴張血管作用，據(jù)認為是與其具有β腎上腺素阻滯作用相關(guān)。此外近年來深入研究還發(fā)現(xiàn)具有多種藥理學(xué)新作用。葛根素具有較強的清除氧自由基和抗氧化作用正常情況下，生物體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡中，參與殺菌，物質(zhì)代謝等重要生理功能，一旦平衡破壞，則會導(dǎo)致多種疾病如炎癥，衰老，休克，動脈粥樣硬化，心肌缺血，缺鈣，藥物及酒精中毒等。因而能夠用抗氧化劑治療這些疾病。袁林等(現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志；2000，92197-2199)研究得出普樂林能有效清除高血壓患者和缺血性腦卒中患者過多的氧自由基，能增強腦組織對葡萄糖的利用率，同時使高能磷酸鍵形成增多，增強線粒體和細胞質(zhì)中酶的功能，促進受損腦組織細胞康復(fù)。葛根素對小鼠腸缺血再灌注肝損傷的保護作用也與其抗氧化作用有關(guān)。
現(xiàn)有技術(shù)還揭示，葛根素可使高血壓和不穩(wěn)定型心絞痛患者的縮血管物質(zhì)ET水平顯著下降，并能使舒血管因子NO和血漿降鈣素基因相關(guān)肽水平顯著升高(齊華閣 李躍恒等，中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2000 20(9)694-695)。其作用機理為①葛根素可擴張冠狀動脈，增加組織灌注，改善微循環(huán)，使內(nèi)皮細胞的供氧量增加，代謝改善，減輕損傷；②葛根素使氧自由基生成減少，并增加其清除率，減輕自由基對內(nèi)皮細胞的損傷；③血粘度增高可損傷內(nèi)皮，而葛根素能降低血度，減輕損傷。內(nèi)皮功能改善后，合成和釋放NO增加，ET的合成則減少，這可能是葛根素治療冠心病的機制之一。
現(xiàn)有技術(shù)進一步揭示，葛根素對于血小板活化功能，一氧化氮合成酶，血液流變學(xué)以及腦血流均有較強的影響。血小板活化和凝血系統(tǒng)的共同作用是血栓形成的基礎(chǔ)。應(yīng)用葛根素治療UAP四周后，血小板膜活性蛋白標志CD63、CD62P、纖溶因子PAI-1及炎癥反應(yīng)物C-RP的水平均明顯下降，與治療前比較有顯著差異(劉佩獻等，鐵道醫(yī)學(xué)2000，28(4)237-238)。NO是通過一氧化氮合酶(NOS)產(chǎn)生的，現(xiàn)已證明NO參與了腦缺血再灌流的損傷。NOS按功能和特性分為原生型(cNOS)和誘生型(iNOS)兩類。大鼠實驗結(jié)果表明，葛根素對全腦缺血再灌流損傷有保護作用。動物實驗表明，葛根素能改善視網(wǎng)膜微循環(huán)，與降眼壓藥噻嗎心安聯(lián)用產(chǎn)生正協(xié)同作用，顯著改善視神經(jīng)軸漿傳輸，起到保護視神經(jīng)的作用，還具有改善腦循環(huán)和腦代謝的作用。葛根素可能還具有調(diào)節(jié)心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌和降低ox-LDL的作用。除此之外，富含葛根素的野葛提取物對嗜酒大鼠的乙醇攝入量有抑制作用；葛根提取物可使急性非淋巴性細胞白血病(ANLL)患者骨髓細胞bcl-2、c-myc基因蛋白表達明顯下調(diào)，說明葛根提取物可誘導(dǎo)ANLL細胞和HL-60細胞發(fā)生凋亡。
臨床研究證明，葛根素對梗死面積和心功能具有較強的作用。許榮延等(山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2000 38(4)360-363)觀測到37例心肌梗死患者普樂林治療兩周后，梗死面積由治療前的37.31％下降至24.67％，血漿脂質(zhì)過氧化物(LPO)和血管內(nèi)皮細胞數(shù)(CEC)顯著降低，而紅細胞超氧化物歧化(SOD)顯著升高，同時左室收縮和舒張功能改善。研究表明，葛根素具有降低正常區(qū)和梗死區(qū)心肌耗氧、減輕細胞內(nèi)鈣負荷、阻滯β-受體、限制梗死面積擴展、穩(wěn)定血壓及改善心功能等作用。葛根素加脈安定對AMI溶栓RA的療效顯著，臨床癥狀和心功能顯著改善。葛根素還具有促血管內(nèi)皮生長因子樣的作用，多次、長期應(yīng)用，可促進缺血心肌原有測支血管的開放和成長，促進新的測支形成。當(dāng)缺血心肌需氧量倍增時，通過測支循環(huán)得到正常的血氧供應(yīng)，避免心絞痛的發(fā)生。李為厚等(華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2000 2(6)611-612)對64例冠心病心絞痛患者應(yīng)用葛根素注射液治療10-14d后，療程和癥狀明顯改善，總的有效率達93.8％，其中顯效率為59.4％，對照組總的有效率為84.4％，盡管兩組總的有效率無顯著性差異(P＞0.05)，但其顯效率差異顯著P＜0.05)，心電圖改善率分別為75.0％和65.6％，兩者比較無差異，但對用藥前后NST和∑ST結(jié)果改善較明顯，差異顯著(P＜0.01)。對血壓的影響主要是使收縮壓下降，治療前后平均收縮壓下降幅度為7.72％(P＜0.05)。此藥對血糖、肝腎功能和血生化均無明顯影響，而對血脂有明顯的調(diào)節(jié)作用，可降低膽固醇、甘油三醇和低密度脂蛋白，增加高密度脂蛋白。
葛根素還具有治療急性腦梗塞的作用。50例急性腦梗死患者隨機分成兩組，觀察組30例采用葛根素400mg，，對照組20例采用丹參注射液10ml。每日一次。一療程(14d)后臨床效應(yīng)對比，觀察組總有效率73.3％，對照組總有效率40％，有顯著差異(P＜0.001)。血液流變學(xué)在觀察組病例治療前后變化有顯著差異(P＜0.001)(張嘉祥，李志剛，武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2001，10(1)25-26)。急性腦梗塞120例隨機分為治療組(A組)68例和對照組(B組)52例。采用雙盲對照方法，A組葛根素注射液2ml，B組注射用水1ml。一次/日，7天/療程。臨床療效顯示A組治療后68例(基本痊愈+顯著進步)分別為45例(69.2％)和23例(44.2％)，兩組差異顯著(P＜0.01)。A組白細胞表面CD11a、CD18、CD18/CD11a(LFA-1)的免疫陽性細胞數(shù)較治療前明顯降低(P＜0.05)。提示葛根素增加腦微循環(huán)血流量的機制可能與封閉白細胞表面粘附分子CD11a、CD18結(jié)合位點，阻斷白細胞與血管內(nèi)皮細胞粘附、抑制PMNS活性有關(guān)(鄧娟等，微循環(huán)學(xué)雜志2001，11(1)14-15)。對椎-基質(zhì)動脈供血不足(VBI)作用較好。102例VBI眩暈患者隨機分為兩組，治療組60例葛根素靜滴，對照組42例川芎嗪靜滴。治療15天后觀察療效，治療組痊愈13例，顯效19例，有效23例，無效15例，總有效率91.7％；對照組痊愈5例，顯效11例，有效14例，無效2例，總有效率71.4％。兩組總有效率比較有顯著差異(P＜0.01)。兩組治療前各相應(yīng)動脈平均流速無明顯差異(P＞0.05)，治療后有顯著差異(P＜0.05)。對照組治療前后有顯著差異(P＜0.05)，治療組則改善更顯著(P＜0.01)(朱玲華，時珍國醫(yī)國藥2001 12(2) 143-144)。王忠良用葛根素治療VBI患者40例，痊愈17例，有效20例，無效3例，總有效率94.1％(江蘇中醫(yī)2001，22(4)12-13)。葛根素對高血壓，肺心病，視盤血管炎也有較好的療效。
葛根素的不良反應(yīng)主要為發(fā)熱，程偉進等(藥物流行病雜志2000 9(3) 129-130)對568例使用過普樂林的患者調(diào)查表明，發(fā)熱的總發(fā)生率為5.81％，年齡、性別差異無顯著性，日劑量高低組間也無顯著差異，主要與持續(xù)用藥天數(shù)有關(guān)。停藥或同時給予退熱處理，體溫逐漸降至正常?？股刂委煙o效。這可能因為療程過長，藥物積累引起毒性作用；藥物透過血腦屏障，直接刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心，影響人體產(chǎn)熱和散熱過程；以及遲發(fā)性變態(tài)發(fā)應(yīng)。葛根素還會引起的過敏反應(yīng)。31例患者，用葛根素者14例，其中發(fā)熱11例，皮疹4例，腹痛2例，腰痛2例，溶血2例；用普樂林者17例，發(fā)熱12例，皮疹5例，腹痛4例，腰痛1例，溶血2例，過敏性休克2例。發(fā)熱、皮疹、瘙癢及腹痛及時發(fā)現(xiàn)并停藥后均能自行緩解(葉艷平 劉羽翔等，中國新藥雜志，2001，10(4)289-290)。葛根素注射液曾引起藥物性皮炎1例。普樂林致一過性血紅蛋白尿1例，機理尚不清楚。
曾經(jīng)對葛根素的酚羥基和糖醇羥基進行修飾，合成了一系列酯和醚類衍生物(楊若林，李娜等，中國藥科大學(xué)學(xué)報，1999，30(2)81-85)。但是其對心腦血管的藥效以及毒性未作深入研究。
葛根素的水溶性和脂溶性都很差，其在水中的溶解度為0.462g/100ml。制劑中需添加助溶劑，常用的有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。在4.3％PVP水溶液中葛根素溶解度為1.332g/100ml。pH對葛根素的溶解度也有影響，葛根素水溶液在pH偏高時，其穩(wěn)定性較差。在葛根素絡(luò)合助溶過程中，通常應(yīng)將pH控制在6.5以下(吳正紅 朱延勤等，江蘇藥學(xué)與臨床研究，1999，7(1)9-12)。
葛根素口服生物利用度較差，約為30％，臨床一般為靜注給藥。葛根素水溶性差，口服生物利用度差以及所存在的副反應(yīng)的缺點限制了其作為藥用的價值。
在現(xiàn)有文獻中，迄今尚未見到本發(fā)明之含有水溶性基團的葛根素類化合物的報道，以及它們在涉及心腦血管疾病防治作用方面的用途。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一類含有Mannich堿的水溶性葛根素化合物；本發(fā)明的另一目的在于提供制備含Mannich堿類取代葛根素化合物的方法；本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個或多個這種化合物的藥物組合物；本發(fā)明的又一目的在于提供一種在防治心腦血管疾病尤其是缺血和缺氧相關(guān)疾病的藥物中的用途。
為了完成本發(fā)明之目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案本發(fā)明涉及具有通式I所示的新型葛根素化合物
式中，R1和R2分別選自的取代基是氫，二甲胺基甲基，二乙胺基甲基，二正丙胺基甲基，二異丙胺基甲基，二正丁胺基甲基，二異丁胺基甲基，二叔丁胺基甲基，1-四氫吡咯基甲基，1-哌啶基甲基，嗎啉基甲基，1-六氫哌嗪基甲基，N-甲基哌嗪基甲基，叔丁胺基甲基，二環(huán)己基胺甲基；R1和R2不同時代表氫；R3選自氫，丙酰基，丁酰基，異丁酰基，2-甲基丁?；?，3-甲基丁?；?，2，2-二甲基丙?；?，戊酰基，己酰基，庚酰基，辛?；?，壬?；?，葵?；鹿瘐；?。可作為藥用的鹽含選自可作為藥用的各種有機和無機羧酸鹽，包括鹽酸，氫溴酸，磷酸、亞磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，各種天然或非天然氨基酸等。
為了制備本發(fā)明通式I中所述的化合物，本發(fā)明包括，將葛根素原料與合適的醛和胺類化合物，在有機溶劑中，于室溫至回流溫度下，進行Mannich反應(yīng)，制備相應(yīng)的Mannich堿類化合物及其鹽。具體地講，合適的醛包括小分子烷基醛和芳香醛及其活化形式，如甲醛，乙醛，丙醛，異丙醛，雙二甲胺基甲烷，雙二乙胺基甲烷，苯甲醛，取代苯甲醛等；溶劑包括水，低級醇，低級醇選自甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，異丁醇，戊醇，特戊醇，戊醇-2，戊醇-3，己醇等。
本發(fā)明所涉及的化合物，在常溫下水中的溶解度優(yōu)于葛根素。
本發(fā)明還涉及一種含有藥物有效劑量的如通式I所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
藥理學(xué)研究表明，本發(fā)明通式I化合物具有對血管具有舒張作用；對因缺氧而致小鼠的死亡時間，本發(fā)明化合物有明顯的延長作用；在大鼠離體心臟缺血—再灌注損傷有保護作用。本發(fā)明化合物具有血管擴張作用，有擴張冠狀動脈和腦血管，降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)和抗血小板作用，具有潛在的防治心腦血管缺血和缺氧作用。
本發(fā)明化合物是一類具有葛根素母核的新化合物，它們可用于預(yù)防和治療冠心病，各型心絞痛，心肌梗塞，腦血管病。
運用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥物載體可以制成含有有效劑量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。
本發(fā)明化合物或其組合物可用口服方法或非腸胃道用藥?？诜盟幙梢允瞧瑒?、膠囊劑、包衣劑、非經(jīng)腸用藥劑型有注射劑和栓劑等。這些制劑是按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法制備的。為了制造片劑、膠囊劑、包衣劑所用的輔料是常規(guī)用的助劑，例如淀粉，明膠，阿拉伯膠，硅石，聚乙二醇，液體劑型所用的溶劑例如水，乙醇，丙二醇，植物油類如玉米油，花生油，橄欖油等。含有本發(fā)明化合物的制劑中還可有其它助劑，例如表面活性劑，潤滑劑，崩解劑，防腐劑，矯味劑，色素等。另一方面，本發(fā)明化合物的水溶性優(yōu)于葛根素，因此易于制成全身給藥制劑用于心腦血管疾病的防治。
在片劑、膠囊劑、包衣劑、注射劑和栓劑中含有本發(fā)明式I化合物的劑量是以單元劑型中存在的化合物量計算的。在單元劑型中本發(fā)明式I化合物一般含量為10-500mg，優(yōu)選的單元劑型含有20-200mg。
以下將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
本文中使用的測定儀器為，熔點用XY-1型電熱熔點儀，核磁共振光譜用JNM-ECA-400型核磁共振儀。
實施例1取560mg葛根素，與40ml無水乙醇混合，加入1ml33％二甲胺水溶液和0.3ml 37％甲醛水溶液。油浴加熱回流5小時。蒸餾除去溶劑。硅膠柱層析，得340mg淡黃色結(jié)晶。mp195-196℃。1HNMR(CDCl3)8.33(1H，s，2-ArH)，7.94(1H，d，5-ArH)，7.35(1H，d，6-ArH)，7.34(1H，s，2’-ArH)，6.99(1H，d，5’-ArH)，6.78(1H，d，4’-ArH)，4.83(1H，d)，4.03(1H，t)，3.72(1H，d)，3.47(1H，m)，3.27(3H，m)，3.18(2H，s)，2.28(6H，s，N(CH3)2)。
實施例2取280mg葛根素，溶解于20ml無水乙醇中，加入0.5ml二乙胺溶液和0.2ml 37％甲醛水溶液。油浴加熱回流7小時。蒸餾除去溶劑。硅膠柱層析得70mg淡黃色結(jié)晶。mp162-165℃。1HNMR(CDCl3)8.31(1H，s，2-ArH)，7.96(1H，d，5-ArH)，7.30(1H，d，6-ArH)，7.32(1H，s，2’-ArH)，6.98(1H，d，5’-ArH)，6.75(1H，d，4’-ArH)，4.85(1H，d)，4.05(1H，t)，3.70(1H，d)，3.45(1H，m)，3.30(3H，m)，3.15(2H，s)，2.26(4H，br，2NCH2)，1.80(6H，t，2CH3)。
實施例3取280mg葛根素，溶解于20ml無水乙醇中，加入0.5ml四氫吡咯溶液和0.2ml 37％甲醛水溶液。油浴加熱回流10小時。蒸餾除去溶劑。硅膠柱層析得50mg淡黃色結(jié)晶。mp155-156℃。1HNMR(CDCl3)8.35(1H，s，2-ArH)，7.94(1H，d，5-ArH)，7.30(1H，d，6-ArH)，7.33(1H，s，2’-ArH)，6.97(1H，d，5’-ArH)，6.78(1H，d，4’-ArH)，4.8 5(1H，d)，4.00(1H，t)，3.71(1H，d)，3.48(1H，m)，3.26(3H，m)，3.16(2H，s)，2.28(4H，br，2NCH2)，1.6-2.1(4H，br，2CH2)。
實施例4取280mg葛根素，溶解于20ml無水乙醇中，加入0.5ml N-甲基哌嗪溶液和0.2ml 37％甲醛水溶液。油浴加熱回流14小時。蒸餾除去溶劑。硅膠柱層析得40mg淡黃色結(jié)晶。m p 171-173℃。1H NMR(CDCl3)8.31(1H，s，2-ArH)，7.95(1H，d，5-ArH)，7.35(1H，d，6-ArH)，7.30(1H，s，2’-ArH)，7.00(1H，d，5’-ArH)，6.91(1H，d，4’-ArH)，4.87(1H，d)，4.05(1H，t)，3.72(1H，d)，3.48(1H，m)，3.20(3H，m)，3.16(2H，s)，2.00-2.28(8H，br，4NCH2)，1.98(3H，s，CH3)。
實驗例1體外血管環(huán)舒張試驗本實驗采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法進行。
wistar大鼠斷頭處死后，迅速開胸腹，取主動脈胸腹段，置于盛有血管營養(yǎng)液的培養(yǎng)皿中，分離血管周圍組織，剪成長約3mm的動脈條，分別將兩根直徑約為0.1mm的不銹鋼絲小心穿入，組成三角環(huán)，隨后置于盛有10mg血液營養(yǎng)液的37℃恒溫浴槽內(nèi)，固定并與張力傳感器相連，信號進一步輸入自動臺式平衡記錄儀，通入95％O2和5％混合氣。穩(wěn)定后開始平篩藥物。用去甲腎上腺素使得血管收縮達到最大收縮平衡后，取0.1ml待選藥物溶液加入浴槽中，使藥物濃度達到10-5M，觀察10分鐘。換液后加去甲腎上腺素使得血管收縮達到最大值，然后用10-6M的Ach檢測血管內(nèi)皮的完整性。在波形記錄圖上量取最大收縮幅度和給藥后的收縮幅度，計算舒張率。
實驗例2小鼠常壓耐缺氧試驗本實驗采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法進行。昆明種小鼠24只，雌雄各半。隨機分成對照組和給藥組，每組各12只動物。腹腔注射試驗溶液后，置于廣口瓶中，密封。記錄死亡時間。
化合物 舒張率(％)死亡時間(min)實施例12.571實施例2 5.758實施例3 9.355實施例4 5.069葛根素 0.244生理鹽水0.041
經(jīng)過上述試驗結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，本發(fā)明的化合物對脯乳動物具有抗缺氧缺血作用。本發(fā)明在制備脯乳動物包括人抗心腦血管藥物尤其是抗缺氧和缺血藥物的應(yīng)用上具有良好的前景。
權(quán)利要求
1.如通式I所示的含水溶性基團的葛根素化合物 式中，R1和R2分別選自氫、(C1-C12)直鏈或支鏈烷基或芳基胺基(C1-C6)烷基；R3選自氫、(C1-C12)直鏈或支鏈碳?；黄渲蠷1和R2不同時代表氫；D-葡萄糖基的1位與異黃酮8位以β構(gòu)型相聯(lián)結(jié)；及其可作為藥用的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物(I)中R1和R2分別選自的取代基是氫，二甲胺基甲基，二乙胺基甲基，二正丙胺基甲基，二異丙胺基甲基，二正丁胺基甲基，二異丁胺基甲基，二叔丁胺基甲基，1-四氫吡咯基甲基，1-哌啶基甲基，嗎啉基甲基，1-六氫哌嗪基甲基，N-甲基哌嗪基甲基，叔丁胺基甲基，二環(huán)己基胺基甲基，R1和R2不同時代表氫；R3選自氫，丙?；?，丁?；?，異丁?；?，2-甲基丁?；?，3-甲基丁?；?，2，2-二甲基丙?；祯；?，己?；?，庚?；?，辛酰基，壬酰基，葵?；?，月桂酰基?？勺鳛樗幱玫柠}含選自可作為藥用的各種有機和無機羧酸鹽，包括鹽酸，氫溴酸，磷酸、亞磷酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，各種天然或非天然氨基酸等。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征是化合物(I)是R1和R2選自的取代基是氫和二甲胺基甲基；其中R1和R2不同時為氫；R3選自氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征是化合物(I)是R1和R2選自的取代基是氫和二乙胺基甲基；其中R1和R2不同時為氫；R3選自氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征是化合物(I)是R1和R2選自的取代基是氫和1-四氫吡咯基甲基；其中R1和R2不同時為氫；R3選自氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征是化合物(I)是R1和R2選自的取代基是氫和4-甲基哌嗪基甲基；其中R1和R2不同時為氫；R3選自氫。
7.一種制備權(quán)利要求1或者2中所述化合物的方法，其特征在于，將葛根素原料與相應(yīng)的醛或其等當(dāng)物和胺類化合物，在水和低級醇溶劑和室溫至回流溫度下，進行Mannich反應(yīng)，制備相應(yīng)的Mannich堿類化合物及其鹽。
8.如權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備抗心腦血管疾病藥物以及抗缺血或缺氧藥物中的應(yīng)用。
9.一種含有藥物有效劑量的如權(quán)利要求1或2所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I所示含水溶性基團的葛根素化合物、可作為藥用的鹽，式中R
文檔編號A61K31/7042GK1511840SQ02159418
公開日2004年7月14日 申請日期2002年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月31日
發(fā)明者王林, 王升啟, 李魯, 彭濤, 丁雨, 汪海, 朱曉偉, 金義光, 徐娟, 張首國, 林 王 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所, 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)