專利名稱：伊潘立酮和星狀聚合物的貯庫制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別涉及包含作為活性劑的伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的聚合物的貯庫制劑(depot formulation)，以及制備微粒貯庫制劑的方法。
伊潘立酮是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮。本文所用的“伊潘立酮”包括其任何可藥用的鹽、水合物、溶劑化物和/或立體異構(gòu)體，以及其任何代謝物，包括所述代謝物的任何鹽、水合物、溶劑化物和/或立體異構(gòu)體。
美國專利No.5,364,866述及化合物伊潘立酮可用作抗精神病劑和鎮(zhèn)痛劑。美國專利No.5,955,459述及含有脂肪酸和伊潘立酮的偶聯(lián)物、用于治療精神分裂癥的組合物。
本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)包含伊潘立酮的貯庫制劑，所述伊潘立酮包埋于生物可降解、生物可相容的聚合物中，優(yōu)選星狀聚合物，例如d，l-丙交酯-乙交酯共聚物。因此本發(fā)明憑借這種貯庫制劑可提供伊潘立酮在例如2至6周內(nèi)的控制釋放。
本發(fā)明的包含伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的聚合物的貯庫制劑可以是微粒的形式。
本文所用的“生物可相容”意指聚合物對人體無毒、可藥用且不致癌。本文所用的“生物可降解”意指經(jīng)體內(nèi)過程應(yīng)降解為身體易于處理的產(chǎn)物且不在體內(nèi)蓄積的材料。
本發(fā)明所用的適宜的星狀聚合物通常為支鏈聚酯。本文所用的“星狀聚合物”應(yīng)理解為聚酯的結(jié)構(gòu)是星形的。這些聚酯具有單一的多元醇殘基作為中心部分，周圍包圍著酸性殘基鏈。多元醇部分可以是例如葡萄糖或例如甘露醇。這些酯是已知的且在GB 2,145,422和美國專利No.5,538,739中述及。
使用多羥基化合物、例如多元醇例如葡萄糖或甘露醇作為引發(fā)劑可制備星狀聚合物。多元醇含有至少3個羥基且分子量高達約20,000道爾頓，多元醇的羥基中至少1個、優(yōu)選至少2個、例如平均3個是酯基形式，其含有聚交酯或共聚交酯鏈。通常使用0.2％葡萄糖引發(fā)聚合。支鏈聚酯例如d，l-丙交酯-乙交酯共聚物具有中心葡萄糖部分，該部分具有輻射狀直鏈聚交酯鏈。本發(fā)明優(yōu)選使用的星狀聚合物化合物中的聚酯鏈優(yōu)選為α羧酸部分、乳酸和乙醇酸的共聚物或內(nèi)酯二聚體的共聚物。交酯∶乙交酯的摩爾比可為約75∶25至25∶75，例如60∶40至40∶60，更優(yōu)選55∶45至45∶55，例如55∶45至50∶50。
優(yōu)選地，支鏈聚酯，例如具有中心葡萄糖部分、中心葡萄糖部分具有輻射狀直鏈聚交酯鏈的d，l，-丙交酯-乙交酯共聚物的平均分子量(Mn)為約10,000至200,000道爾頓、優(yōu)選25,000至100,000道爾頓、特別是35,000至60,000道爾頓，且多分散性為例如1.7至3.0，例如2.0至2.5。Mn35,000和Mn60,000的星狀聚合物在氯仿中的特性粘度分別為0.36和0.51dl/g。例如Mn52,000的星狀聚合物在氯仿中的粘度為0.475dl/g。
就本發(fā)明而言，術(shù)語微球、微囊和微粒視為可以互換，表示活性劑被聚合物包埋、優(yōu)選活性劑分布于整個聚合物中，從而聚合物成為活性劑的骨架。在此情況下優(yōu)選使用術(shù)語微球或更常見的微粒。
以植入劑或微粒的總重為基準(zhǔn)，包含于植入劑或微粒中的伊潘立酮的量為約1至約90的重量百分比。
優(yōu)選地，包含于植入劑或微粒中的伊潘立酮的量為50至80的重量百分比、更優(yōu)選60至75的重量百分比。
在本發(fā)明的一項實施方案中，微粒還含有賦形劑如表面活性劑或溶劑，例如固體溶劑。該賦形劑可加速或進一步延遲活性劑的釋放。
本發(fā)明組合物的組分在例如Fiedler，H.P.“Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，Editio Cantor VerlagAulendorf，Aulendorf，Aulendorf，第4修訂和增補版(1996)中述及，其內(nèi)容在此引入作為參考。
盡管微?？梢允遣灰?guī)則形的，但本發(fā)明的微粒通常由球形微粒組成。它們可顯示光滑至粗糙的表面且可以是致密或多孔樣的。微粒的平均粒徑為3至300微米、優(yōu)選10至200微米、更優(yōu)選10至100微米。
另一方面，本發(fā)明提供了制備包含伊潘立酮或其可藥用鹽和生物可降解、生物可相容的星狀聚合物的微粒的方法。所述微?？赏ㄟ^多種方法制備，例如凝聚法，例如噴霧干燥法或例如溶劑蒸發(fā)法。溶劑蒸發(fā)法為優(yōu)選方法，其包括以下步驟i)將聚合物和伊潘立酮溶于有機溶劑例如二氯甲烷中，ii)將表面活性劑例如聚乙烯醇的水溶液和緩沖劑例如磷酸氫二鈉混合，iii)使用靜態(tài)混合器將步驟i)和步驟ii)的溶液混合以形成乳液，iv)任選地將乳液加熱至升高的溫度，例如約30℃至約60℃、優(yōu)選40℃至50℃，v)經(jīng)沉降收集生成的微粒，vi)任選地洗滌微粒，和vii)在真空下干燥微粒。
步驟iii)中合并的溶液i)和ii)的比例可以是1∶20至5∶1、優(yōu)選1∶20至1∶5。
多種溶劑可用于內(nèi)相如鹵代和/或脂肪族或芳香族烴類以及它們與水混溶性液體的混合物。優(yōu)選地，溶劑為二氯甲烷。
外相中可以使用聚(乙烯醇)、羧甲基纖維素、明膠、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚氧乙烯20山梨糖醇酐單油酸酯和聚氧乙烯20山梨糖醇酐單月桂酸酯作為表面活性劑。
本發(fā)明的微?？捎糜谥委熤袠猩窠?jīng)系統(tǒng)病癥，例如精神病性精神障礙，例如精神分裂癥，或例如可用作鎮(zhèn)痛劑。
本發(fā)明微粒的貯庫制劑可經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射施用。經(jīng)注射施用的本發(fā)明的貯庫制劑可在延長的一段時間內(nèi)、例如2至6周內(nèi)提供疾病的有效治療。所述微粒使伊潘立酮得以通過擴散控制釋放，因此在延長的一段時間內(nèi)獲得了穩(wěn)態(tài)藥物水平。
包埋于聚合物中的活性劑的準(zhǔn)確施用量，即貯庫制劑例如微粒制劑的準(zhǔn)確施用量取決于多個因素，例如待治療病癥、期望的治療持續(xù)時間、活性劑的釋放速度和聚合物骨架的可降解性。所需的活性劑的量可基于已知的體外或體內(nèi)技術(shù)確定。當(dāng)藥物充分釋放時可重復(fù)施用本發(fā)明的貯庫制劑。
實施本發(fā)明的方法所需的劑量可根據(jù)例如施用方式和待治療病癥的嚴(yán)重性而改變。例如混懸液形式的大量活性劑，例如高達750或1000mg的活性劑，可單次施用，例如一次注射施用。
本發(fā)明方法所制備的微粒以粉末形式貯存。注射施用時將微粒混懸于適宜的介質(zhì)中。
可在貯庫制劑滅菌前或滅菌后進行灌裝。本發(fā)明制劑和初級包裝的滅菌可例如通過例如能量為25-35kGy的γ輻射實現(xiàn)，活性劑和/或微粒不降解。
以下實施例闡述了本發(fā)明。
實施例1至4藥物載荷為20至75重量百分比的微粒
內(nèi)相是通過將伊潘立酮和d，l，-丙交酯-乙交酯共聚物溶于二氯甲烷中而制備。制備了含磷酸氫二鈉(Na2HPO4)的聚乙烯醇水溶液(外相)。
將(內(nèi)相和外相)溶液過濾并通過靜態(tài)混合器(實施例1，2，4)泵入盛有聚乙烯醇和磷酸氫二鈉水溶液的攪拌容器中(實施例2-4)。攪拌下于90分鐘內(nèi)將制得的溶液加熱至40℃至45℃。冷卻后使混懸液沉降20分鐘。真空下除去水性上清液。任選地，將微粒重新混懸于磷酸氫二鈉水溶液中并如上進行處理(加熱、冷卻、沉降、除去上清液)。用水洗滌微粒約30分鐘。沉降20分鐘后，除去溶液并用Ultipor過濾器過濾微粒，用水洗滌并在真空下干燥。經(jīng)測定由此獲得的微粒的平均粒徑為50至150微米。以上制劑顯示了在動物和人中、在超過2周的時間內(nèi)伊潘立酮在血漿中的持續(xù)釋放。
雖然已參考一些實施方案對本發(fā)明進行了描述，但應(yīng)理解在以下權(quán)利要求的范圍和精神內(nèi)本領(lǐng)域技術(shù)人員可進行改變和修飾。
權(quán)利要求
1.包含伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的聚合物的貯庫制劑。
2.權(quán)利要求1的貯庫制劑，其中的聚合物選自直鏈聚合物、星狀聚合物及它們的組合。
3.權(quán)利要求1的貯庫制劑，其中的聚合物為星狀聚合物。
4.權(quán)利要求1的貯庫制劑，其中的聚合物為多元醇的丙交酯-乙交酯共聚物。
5.權(quán)利要求1的貯庫制劑，其為微粒的形式。
6.權(quán)利要求5的貯庫制劑，其中微粒的形狀為球形。
7.權(quán)利要求4的貯庫制劑，其中的聚合物為多元醇的40/60至60/40的丙交酯-乙交酯共聚物。
8.權(quán)利要求1的貯庫制劑，其中伊潘立酮的載荷不超過80％。
9.權(quán)利要求1的貯庫制劑，其還包含表面活性劑。
10.權(quán)利要求1的貯庫制劑，其還包含溶劑。
11.權(quán)利要求1的貯庫制劑，其中在注射前將微?；鞈矣谶m宜的賦形劑中。
12.權(quán)利要求1的貯庫制劑，其中的聚合物自選自以下的聚合物制備(a)直鏈或支鏈聚酯，其為自多元醇部分射出的直鏈；(b)聚酯；(c)有機醚、酐、酰胺和原酸酯的聚合物；(d)有機酯、醚、酐、酰胺和原酸酯自身或其與其它單體組合的共聚物；和(e)聚乙烯醇。
13.權(quán)利要求12的貯庫制劑，其中的聚合物選自三羧酸循環(huán)中的酸的葡萄糖酯、聚乳酸酯、聚羥基乙酸酯、聚羥基丁酸酯、聚己內(nèi)酯、聚亞烷基草酸酯、聚烷撐二醇酯。
14.包含伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的星狀聚合物的微粒。
15.制備包含伊潘立酮和生物可降解、生物可相容的星狀聚合物的微粒的方法，所述方法包括i)將聚合物和伊潘立酮溶于有機溶劑中，ii)將表面活性劑的水溶液和緩沖劑混合，iii)用靜態(tài)混合器將步驟i)和步驟ii)中的溶液混合以形成乳液，iv)任選地在升高的溫度下加熱乳液，v)經(jīng)沉降收集生成的微粒，vi)任選地洗滌微粒，和vii)在真空下干燥微粒。
16.一種包裝，其包括盛有權(quán)利要求1的貯庫制劑的容器以及使用所述貯庫制劑以治療患者的精神分裂癥的說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其涉及包含作為活性劑的伊潘立酮和生物可降解、生物可相容聚合物的貯庫制劑，以及制備微粒貯庫制劑的方法。
文檔編號A61P25/28GK1578664SQ02821426
公開日2005年2月9日 申請日期2002年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月30日
發(fā)明者M·阿爾海姆, R·勒夫勒 申請人:諾瓦提斯公司