專利名稱：伊潘立酮的β-環(huán)糊精包合復合物及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種用β-環(huán)糊精或其衍生物包合的伊潘立酮包合復合物，該包合復合物能顯著提高伊潘立酮在水性溶劑中的溶解度，便于制成各種組合物或制劑，特別是注射劑，該注射劑可以降低伊潘立酮對肌肉注射部位的刺激，所述的包合物或其組合物制劑用于治療精神分裂癥的用途。
背景技術：
伊潘立酮是一種非典型的抗精神疾病藥物，用于成人精神分裂癥的急性治療。 2009年5月6日在美國獲準上市，商品名為FANAPT，上市劑型為片劑，一日口服兩次。伊潘立酮的化學結構式如下由于本品是用于成人精神分裂癥的急性治療，需要快速有效的控制病情。雖然片劑用藥的順應性較好，但眾所周知的是片劑從服用到吸收進入血液循環(huán)需要經歷一定的時間，以本品為例從美國FDA公布的FANAPT說明書看，本品的血藥濃度達峰時間為2_4小時，且對于精神分裂癥發(fā)作患者來說，能否順利服用片劑都存在一定的問題，因此開發(fā)能夠迅速起效的伊潘立酮新劑型顯得尤為必要。注射劑無需經歷口服固體制劑復雜的吸收過程，直接進入血液循環(huán)，達到快速起效的目的，因此是生產迅速起效的伊潘立酮制劑最適合的劑型。本領域的研究人員對此也進行了一些研究，如W003037337公開一種采用伊潘立酮和生物降解材料以及生物相容性聚合物制備微粒型注射劑，以達到長效釋藥的目的；US2009099232公開一種伊潘立酮長效注射劑，通過控制伊潘立酮晶體粒子粒徑的大小來控制藥物釋放和吸收，以實現長效釋藥的目的。這些公開的資料均采用了緩釋注射技術，雖然有利于解決患者頻繁用藥的問題，但同樣未能解決伊潘立酮迅速起效的問題。伊潘立酮是難溶性藥物，按常規(guī)方法難以制成水溶性注射劑，因此，通過增加難溶藥物伊潘立酮在水中的溶解度，制備一種快速起效、使用安全的伊潘立酮注射給藥制劑，是本發(fā)明所要解決的問題。本發(fā)明人通過深入研究，驚喜地發(fā)現采用制備包合復合物的技術能有效解決伊潘立酮的溶解度問題，并且該復合物安全性符合注射給藥的要求，從而完成本發(fā)明
發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種伊潘立酮包合復合物，包含伊潘立酮或其藥用鹽和β-環(huán)糊精或其衍生物，其中伊潘立酮或其藥用鹽被包合在環(huán)糊精或其衍生物中，優(yōu)選的環(huán)糊精為 β-環(huán)糊精的衍生物。經試驗證實，伊潘立酮包合復合物的水溶性顯著優(yōu)于伊潘立酮。令人驚奇和意想不到的是，當伊潘立酮用β -環(huán)糊精或其衍生物，如磺基丁基醚 β-環(huán)糊精或羥丙基β-環(huán)糊精包合后，可以制成將難溶藥物伊潘立酮輸送至肌肉部位的注射劑，將其與含未包合的伊潘立酮的注射劑相比，明顯減少了對注射部位的刺激。同時， 伊潘立酮包合復合物注射劑在長期放置時，與采用吐溫80增溶的普通注射劑相比，其穩(wěn)定性也得到了顯著提高。本發(fā)明所述的伊潘立酮包合復合物，包含伊潘立酮或其藥用鹽和β-環(huán)糊精或其衍生物，其中伊潘立酮或其藥用鹽被包合在β-環(huán)糊精或其衍生物中，優(yōu)選的環(huán)糊精為 β-環(huán)糊精的衍生物，β-環(huán)糊精或其衍生物與伊潘立酮的重量比為5 1至100 1，優(yōu)選 10 1 至 80 1。本發(fā)明還提供一種含有由伊潘立酮包合復合物的藥物組合物，包含伊潘立酮或其藥用鹽、β -環(huán)糊精或其衍生物和藥學上可接受的輔料，其中伊潘立酮或其藥用鹽被包合在 β-環(huán)糊精或其衍生物中。上述的伊潘立酮包合復合物的藥物組合物，β -環(huán)糊精或其衍生物與伊潘立酮的重量比為5 1至100 1，優(yōu)選10 1至80 1。上述的伊潘立酮包合復合物的藥物組合物，其制劑形式是注射劑、如凍干或注射液，口服制劑，如片劑、膠囊、顆粒等，經皮或經粘膜形式或吸入形式。上述的本發(fā)明的伊潘立酮包合復合物或伊潘立酮包合復合物的藥物組合物，其中所述β-環(huán)糊精衍生物選自磺基丁基醚β-環(huán)糊精、羥丙基β -環(huán)糊精和它們的混合物。在 β -環(huán)糊精、磺基丁基醚β -環(huán)糊精、羥丙基β -環(huán)糊精中優(yōu)選羥丙基β -環(huán)糊精、磺基丁基醚β-環(huán)糊精，更優(yōu)選羥丙基β-環(huán)糊精。在一優(yōu)選實施方案中，所述伊潘立酮包合復合物的藥物組合物是一種含水的注射劑或注射液，包含伊潘立酮或其藥用鹽、β -環(huán)糊精或其衍生物和藥學上可接受的輔料，其中伊潘立酮或其藥用鹽被包合在環(huán)糊精或其衍生物中，溶劑為水。該注射劑的PH約為 4至6，優(yōu)選約為4至5，更優(yōu)選4. 5。在上述優(yōu)選實施方案中，所述含水的注射劑或注射液，還進一步包含酸性緩沖劑， 所述酸性緩沖劑包括但不限于酒石酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、鹽酸或其鹽、醋酸或其鹽、磷酸或其鹽、馬來酸或其鹽、蘋果酸或其鹽、硫酸或其鹽、甲苯磺酸或其鹽、苯磺酸或其鹽、萘磺酸或其鹽、乙烷磺酸或其鹽，或它們的混合物；優(yōu)選檸檬酸或其鹽、酒石酸或其鹽、鹽酸或其鹽，更優(yōu)選酒石酸或其鹽。在上述優(yōu)選實施方案中，所述含水性溶劑的注射劑，視工藝需要，還可進一步包含用于調節(jié)PH的堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰調節(jié)ρΗ，優(yōu)選氫氧化鈉。在上述優(yōu)選實施方案中，所述組合物為含水性溶劑的注射劑時，伊潘立酮的含量為 1 至 15mg/mL。上述本發(fā)明的伊潘立酮注射劑，在注射部位不會產生不可接受的刺激性，其中，給需要治療的病人注射上述注射劑時，優(yōu)選肌肉注射。上述本發(fā)明的伊潘立酮包合復合物或其藥物組合物，在制備種治療精神分裂癥的用途，所述組合物包括將上述口服、注射、透皮等制劑形式，優(yōu)選注射形式。需要說明的是，上述本發(fā)明的伊潘立酮包合復合物或其藥物組合物，β-環(huán)糊精或其衍生物在包合完伊潘立酮后允許有過量的環(huán)糊精或其衍生物存在，可以有助于增溶。發(fā)明詳述伊潘立酮難溶于水，因此很難制成含水的注射劑。而本發(fā)明的組合物，采用β -環(huán)糊精或其衍生物包合伊潘立酮，可以顯著提高伊潘立酮的水溶性以制備含水注射劑。β -環(huán)糊精或其衍生物，如磺基丁基醚環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精的作用是提高伊潘立酮的水溶性并抑制伊潘立酮在注射部位的沉淀。包含伊潘立酮和β-環(huán)糊精或其衍生物包合物的含水注射劑優(yōu)選肌肉注射給藥，令人驚訝和意想不到的是，與采用增溶劑(如吐溫80)增溶的伊潘立酮普通注射劑相比，該包合復合物注射劑在肌肉注射部位不會產生不可接受的刺激性。同樣令人意想不到的是，與采用吐溫80增溶的普通注射劑相比，其穩(wěn)定性也得到了顯著提高。本發(fā)明所述β -環(huán)糊精衍生物系指磺基丁基醚β -環(huán)糊精和羥丙基β -環(huán)糊精， 在此優(yōu)選羥丙基β-環(huán)糊精。術語“不適當的刺激”或“不可接受的刺激”指在注射部位，特別是在肌肉注射部位，產生病人不可接受的中度和重度刺激以及由此所涵蓋的對病人依從性產生的不利影響。術語“減少刺激”通常指對注射部位或特別是在肌肉注射部位的刺激減小至病人可接受并且不會對病人依從性產生不利影響的程度。伊潘立酮與β -環(huán)糊精或其衍生物形成包合物，該包合物溶解于水并添加適當的藥用輔料形成注射劑。此外，本發(fā)明所述的伊潘立酮包合復合物也包括伊潘立酮與β-環(huán)糊精或其衍生物的物理混合物，也屬于本發(fā)明的精神實質。本發(fā)明所述的伊潘立酮包合復合物組合物也包括將包合復合物與適宜藥用輔料進行物理混合物壓制成片劑或填充入膠囊。本發(fā)明的伊潘立酮包合復合物組合物可以由伊潘立酮和β-環(huán)糊精或其衍生物的干燥的物理混合物或其干燥的包合復合物制成，加水后會重新形成含水注射劑。或者可以采用凍干方式，加水后重新形成含水注射劑。因此，按照本發(fā)明的包合復合物，可以預先形成，也可在原位形成或在體內(消化道)形成。上述情況都是本發(fā)明所預期的。本發(fā)明的伊潘立酮包合復合物組合物，優(yōu)選為伊潘立酮含水注射劑，包括用于調節(jié)水注射劑的ρΗ約4至6的緩沖劑。所述緩沖劑包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、醋酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸等。也可以配合使用上述酸的酸式鹽。優(yōu)選的酸為檸檬酸、酒石酸和鹽酸，最優(yōu)選酒石酸。酸性緩沖劑與伊潘立酮的重量比為1 1至15 1。上述本發(fā)明的水注射劑，其ρΗ為約4至6，優(yōu)選約4至5，最優(yōu)選約4. 5。制備注射劑時，如果需要，可用堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰調節(jié)ΡΗ，優(yōu)選氫氧化鈉。本發(fā)明的含水注射劑，所用的環(huán)糊精或其衍生物與伊潘立酮的重量比為約 5 1至100 1，優(yōu)選約10 1至80 1。各種類型的環(huán)糊精需要量的比例不同，以抑制或阻止伊潘立酮在注射部位的沉淀。在本發(fā)明含水注射劑的優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選環(huán)糊精為羥丙基β-環(huán)糊精，其與伊潘立酮的重量比為約5 1至約100 1，優(yōu)選約10 1 至約80 1。環(huán)糊精的量可多于包合伊潘立酮所需的量，因為多余的環(huán)糊精有助于伊潘立酮的溶解。本發(fā)明的含水注射劑，以注射劑的總重量計，含水注射劑中伊潘立酮的用量為約 0. 至約5%重量，優(yōu)選約0. 5%至約2. 5%重量。在優(yōu)選的實施方案中，含水注射劑中伊潘立酮的含量約為0. 5至20mg/ml，優(yōu)選約 1 至 12mg/ml，更優(yōu)選 2mg/ml，4mg/ml，6mg/ml。填充體積為 0. 5ml、Iml 和 2ml。在另一具體優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的伊潘立酮注射劑包括(1)伊潘立酮——用量為溶液體積重量比的約1至12mg/ml ；(2)羥丙基β -環(huán)糊精——用量為溶液體積重量比的約50至350mg/ml ；(3)緩沖劑——用量為溶液體積重量比的約1至40mg/ml，以調節(jié)pH到約4至6 ；(4)任選地，用于調節(jié)pH的堿，優(yōu)選氫氧化鈉，調節(jié)pH到約4至5。(5)水。本發(fā)明還提供了一種制備伊潘立酮環(huán)糊精包合物注射劑的方法，該方法包括a)將緩沖劑溶于注射用水，得緩沖溶液；b)將β -環(huán)糊精或其衍生物，優(yōu)選羥丙基β -環(huán)糊精溶于緩沖溶液中；c)向上步的緩沖溶液中加入伊潘立酮使溶解；d)加堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鈉，優(yōu)選氫氧化鈉，調節(jié)pH到約4至約6， 優(yōu)選約4. 5 ；e)再加水至批量體積，得注射溶液。進一步地，將上述方法得到的注射溶液除菌過濾，如通過0. 22 μ m濾膜，并管裝入小瓶，加塞密封，最后滅菌。上述方法中，步驟a)的緩沖劑包括但不限于酒石酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、鹽酸或其鹽、醋酸或其鹽、磷酸或其鹽、馬來酸或其鹽、蘋果酸或其鹽、硫酸或其鹽、甲苯磺酸或其鹽、苯磺酸或其鹽、萘磺酸或其鹽、乙烷磺酸或其鹽，或它們的混合物；優(yōu)選檸檬酸或其鹽、酒石酸或其鹽、鹽酸或其鹽，更優(yōu)選酒石酸或其鹽。步驟b)的β-環(huán)糊精衍生物選自磺基丁基醚β-環(huán)糊精和羥丙基β-環(huán)糊精，優(yōu)選羥丙基β-環(huán)糊精。本發(fā)明的含水注射劑提供lmg/ml至12mg/ml的伊潘立酮，優(yōu)選2mg/ml、^ig/ml和 6mg/ml的伊潘立酮的量。本發(fā)明的伊潘立酮環(huán)糊精注射劑，優(yōu)選含水注射劑，用于治療病人的精神分裂癥。 本發(fā)明注射劑，其伊潘立酮日劑量范圍優(yōu)選為2mg 2%ig，分為兩次給藥，皮下和靜脈注射同樣有效，但優(yōu)選肌肉注射給藥。
具體實施例方式下列實施例進一步用于解釋和理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。實施例1處方伊潘立酮10克
羥丙基β -環(huán)糊精500克酒石酸50克lmol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至IOL制備如下(50 1,5 1)將適量注射用水加入不銹鋼定量器，在不斷攪拌的條件下，將50克酒石酸緩沖劑和500克羥丙基β -環(huán)糊精加入定量容器并溶于水，將10克伊潘立酮加入定量容器，持續(xù)攪拌至伊潘立酮溶解，將適量lmol/L氫氧化鈉加入上述容器中，調節(jié)ρΗ至約4，得溶液。在攪拌條件下，向上述溶液中再加入注射用水，調節(jié)最后的批量至10L，得到注射溶液。上述注射溶液經0. 22 μ m濾膜除菌過濾，濾入已滅菌的容器，然后無菌分裝入已滅菌的小瓶內，2ml/瓶，用已滅菌的塞子密封小瓶。得到透明的無色的，肉眼檢驗基本無微粒的伊潘立酮注射液(伊潘立酮lmg/ml，lml/瓶)實施例2處方伊潘立酮20克羥丙基β -環(huán)糊精1600克酒石酸20克lmol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至IOL制備如下(80 1,1 1)將適量注射用水加入不銹鋼定量器，在不斷攪拌的條件下，將20克酒石酸緩沖劑和1600克羥丙基β -環(huán)糊精加入定量容器并溶于水，將20克伊潘立酮加入定量容器，持續(xù)攪拌至伊潘立酮溶解，將適量lmol/L氫氧化鈉加入上述容器中，調節(jié)ρΗ至約4. 5。在攪拌條件下，向上述溶液中再加入注射用水，調節(jié)最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液經0. 22 μ m濾膜除菌過濾，濾入已滅菌的容器，然后無菌分裝入已滅菌的小瓶內，lml/瓶，用已滅菌的塞子密封小瓶。得到透明的無色的，肉眼檢驗基本無微粒的伊潘立酮注射液Omg伊潘立酮/ml，aiil/瓶)。實施例3處方伊潘立酮40克羥丙基β -環(huán)糊精400克檸檬酸300克lmol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至10L制備如下(10 1,7. 5 1)將適量注射用水加入不銹鋼定量器，在不斷攪拌的條件下，將300克檸檬酸緩沖劑和400克羥丙基β -環(huán)糊精加入定量容器并溶于水，將40克伊潘立酮加入定量容器中， 持續(xù)攪拌至伊潘立酮溶解，將適量lmol/L氫氧化鈉加入上述容器中，調節(jié)ρΗ至約4. 5，得溶液。在攪拌條件下，向上述溶液中再加入注射用水，調節(jié)最后的批量至10L，得到注射液。
上述注射液經0. 22 μ m濾膜除菌過濾，濾入已滅菌的容器，然后無菌分裝入已滅菌的小瓶內，Iml/瓶，用已滅菌的塞子密封小瓶。得到透明的無色的，肉眼檢驗基本無微粒的伊潘立酮注射液(伊潘立酮細g/ml，lml/瓶)。實施例4處方伊潘立酮60克羥丙基β -環(huán)糊精1800克檸檬酸120克lmol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至IOL制備如下(30 1,2 1)將適量注射用水加入不銹鋼定量器，在不斷攪拌的條件下，將120克檸檬酸緩沖劑和1800克羥丙基β -環(huán)糊精加入定量容器并溶于水，將60克伊潘立酮加入定量容器，持續(xù)攪拌至伊潘立酮溶解，將適量lmol/L氫氧化鈉加入上述容器中，調節(jié)pH至約5，得溶液。 在攪拌條件下，向上述溶液中再加入注射用水，調節(jié)最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液經0. 22 μ m濾膜除菌過濾，濾入已滅菌的容器，然后無菌分裝入已滅菌的小瓶內，lml/瓶，用已滅菌的塞子密封小瓶。得到透明的無色的，肉眼檢驗基本無微粒的伊潘立酮注射液(6mg伊潘立酮/ml，lml/瓶)。實施例5處方伊潘立酮60克羥丙基β -環(huán)糊精MOO克酒石酸240克lmol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至IOL制備如下(40 1,4 1)將適量注射用水加入不銹鋼定量器，在不斷攪拌的條件下，將240克酒石酸緩沖劑和MOO克羥丙基β -環(huán)糊精加入定量容器并溶于水，將60克伊潘立酮加入定量容器中， 持續(xù)攪拌至伊潘立酮溶解，將適量lmol/L氫氧化鈉加入上述容器中，調節(jié)pH至約4. 5，得溶液。在攪拌條件下，向上述溶液中再加入注射用水，調節(jié)最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液經0. 22 μ m濾膜除菌過濾，濾入已滅菌的容器，然后無菌分裝入已滅菌的小瓶內，lml/瓶，用已滅菌的塞子密封小瓶。得到透明的無色的，肉眼檢驗基本無微粒的伊潘立酮注射液(伊潘立酮6mg/ml，aiil/瓶)。實施例6處方伊潘立酮120克β-環(huán)糊精600克檸檬酸360克lmol/L氫氧化鈉溶液適量
注射用水加至IOL制備如下(5 1,3 1)將適量注射用水加入不銹鋼定量器，在不斷攪拌的條件下，將360克檸檬酸緩沖劑和600克β-環(huán)糊精加入定量容器并溶于水，將120克伊潘立酮加入定量容器中，持續(xù)攪拌至伊潘立酮溶解，將適量lmol/L氫氧化鈉加入上述容器中，調節(jié)pH至約5，得溶液。在攪拌條件下，向上述溶液中再加入注射用水，調節(jié)最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液經0.22 μ m濾膜除菌過濾，濾入已滅菌的容器，然后無菌分裝入已滅菌的小瓶內，2ml/瓶，用已滅菌的塞子密封小瓶。得到透明的無色的，肉眼檢驗基本無微粒的伊潘立酮注射液(伊潘立酮12mg/ml，0. 5ml/瓶)。實施例7
處方
伊潘立酮20克
磺基丁基醚β-環(huán)糊精2000 克
酒石酸300克
lmol/L氫氧化鈉名謎適量
注射用水加至IOL
制備如下(100 1,15 1)
將適量注射用水加入不銹鋼定量器，在不斷攪拌的條件下，將300克酒石酸緩沖
劑和2000克磺基丁基醚β -環(huán)糊精加入定量容器并溶于水，將20克伊潘立酮加入定量容器，持續(xù)攪拌至伊潘立酮溶解，將適量lmol/L氫氧化鈉加入上述容器中，調節(jié)pH至約6，得溶液。在攪拌條件下，向上述溶液中再加入注射用水，調節(jié)最后的批量至10L，得到注射液。
上述注射液經0.22 μ m濾膜除菌過濾，濾入已滅菌的容器，然后無菌分裝入已滅菌的小瓶內，Iml/瓶，用已滅菌的塞子密封小瓶。得到透明的無色的，肉眼檢驗基本無微粒的伊潘立酮注射液Omg伊潘立酮/ml，lml/瓶)。對比實施例1
處方
伊潘立酮10克
吐溫8020克
酒石酸50克
lmol/L氫氧化鈉溶液適量
注射用水加至10L
制備如下
將適量注射用水加入不銹鋼定量器，在不斷攪拌的條件下，將50克酒石酸和20克
吐溫80加入定量容器并溶于水，將10克伊潘立酮加入定量容器，持續(xù)攪拌至伊潘立酮溶解，將適量lmol/L氫氧化鈉加入上述容器中，調節(jié)pH至約4，得溶液。在攪拌條件下，向上述溶液中再加入注射用水，調節(jié)最后的批量至10L，得到注射液。 上述注射液經0.22 μ m濾膜除菌過濾，濾入已滅菌的容器，然后無菌分裝入已滅菌的小瓶內，lml/瓶，用已滅菌的塞子密封小瓶。得到透明的無色的，肉眼檢驗基本無微粒的伊潘立酮注射液(Img伊潘立酮/ml，lml/瓶)。
對比實施例2處方伊潘立酮20克吐溫8040 克酒石酸300克lmol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至IOL制備如下將適量注射用水加入不銹鋼定量器，在不斷攪拌的條件下，將300克酒石酸緩沖劑和40克吐溫80加入定量容器并溶于水，將20克伊潘立酮加入定量容器，持續(xù)攪拌至伊潘立酮溶解，將適量lmol/L氫氧化鈉加入上述容器中，調節(jié)pH至約6，得溶液。在攪拌條件下，向上述溶液中再加入注射用水，調節(jié)最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液經0. 22 μ m濾膜除菌過濾，濾入已滅菌的容器，然后無菌分裝入已滅菌的小瓶內，Iml/瓶，用已滅菌的塞子密封小瓶。得到透明的無色的，肉眼檢驗基本無微粒的伊潘立酮注射液Omg伊潘立酮/ml，lml/瓶)。對比實施例3處方伊潘立酮60克吐溫8090 克檸檬酸120克lmol/L氫氧化鈉溶液適量注射用水加至IOL制備如下將適量注射用水加入不銹鋼定量器，在不斷攪拌的條件下，將120克檸檬酸緩沖劑和90克吐溫80加入定量容器并溶于水，將60克伊潘立酮加入定量容器中，持續(xù)攪拌至伊潘立酮溶解，將適量lmol/L氫氧化鈉加入上述容器中，調節(jié)pH至約5，得溶液。在攪拌條件下，向上述溶液中再加入注射用水，調節(jié)最后的批量至10L，得到注射液。上述注射液經0.22 μ m濾膜除菌過濾，濾入已滅菌的容器，然后無菌分裝入已滅菌的小瓶內，2ml/瓶，用已滅菌的塞子密封小瓶。得到透明的無色的，肉眼檢驗基本無微粒的伊潘立酮注射液(伊潘立酮6mg/ml，lml/瓶)。刺激性對比實驗試驗1實施例1和對比實施例1的伊潘立酮注射液進行肌肉注射刺激性對比研究。受試藥物實施例1和對比實施例1制備的伊潘立酮注射液。動物家兔方法取健康家兔4只，實施例1和對比實施例1各2只，分別于左右側后肢股四頭肌處注射兩種樣品各1ml，兩種樣品均連續(xù)給藥3天，進針角度以30-45°為宜，48小時后試驗兔應健康如常。將家兔放血處死，解剖取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應，并按表1換算相應的反應級。然后算出4塊股四頭肌反應級的總和。如各股四頭肌反應級的最高與最低組之差大于2時，應另取2只家兔重新試驗。在初試或重試的2只兔4塊股四頭肌反應級之和小于10時，則定為供試品的局部刺激試驗符合規(guī)定。表1刺激反應與反應級換算
權利要求
1.一種伊潘立酮包合復合物，包含伊潘立酮和β-環(huán)糊精或其衍生物，其中，伊潘立酮包合在β-環(huán)糊精或其衍生物中。
2.如權利要求1所述的包合復合物，其中，所述β-環(huán)糊精的衍生物選自磺基丁基醚 β -環(huán)糊精、羥丙基β -環(huán)糊精和它們的混合物。
3.一種含有伊潘立酮包合復合物的藥物組合物，包含伊潘立酮和β-環(huán)糊精或其衍生物，和藥用輔料。
4.如權利要求3所述的組合物，所述β-環(huán)糊精衍生物選自磺基丁基醚β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精和它們的混合物。
5.如權利要求3或者說所述的組合物，其中，β-環(huán)糊精或其衍生物與伊潘立酮的重量比為5 1至100 1，優(yōu)選10 1至80 1。
6.如權利要求3-5任一所述的組合物，所述組合物為注射劑、片劑、膠囊、顆粒劑。
7.如權利要求6所述的組合物，所述的組合物為ρΗ約為3至8的注射劑。
8.如權利要求7所述的組合物，所述的組合物還包含酸性緩沖劑。
9.如權利要求8所述的組合物，所述酸性緩沖劑選自酒石酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、鹽酸或其鹽、醋酸或其鹽、磷酸或其鹽、馬來酸或其鹽、蘋果酸或其鹽、硫酸或其鹽、甲苯磺酸或其鹽、苯磺酸或其鹽、萘磺酸或其鹽、乙烷磺酸或其鹽和它們的混合物。
10.如權利要求8或9所述的組合物，其中所用的酸性緩沖劑與伊潘立酮的重量比為 1 1 至 15 1。
11.如權利要求 所述的組合物，伊潘立酮的含量為1至15mg/mL。
12.如權利要求7-11任一所述的組合物，其溶劑為水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用β-環(huán)糊精或其衍生物包合的伊潘立酮包合復合物，該包合復合物能顯著提高伊潘立酮在水中的溶解度，便于制成各種組合物或制劑，特別是注射液，該注射液可以降低伊潘立酮對肌肉注射部位的刺激，所述的包合物或其組合物制劑用于治療精神分裂癥。
文檔編號A61K31/454GK102552259SQ20101057780
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月7日 優(yōu)先權日2010年12月7日
發(fā)明者丁彥吉, 張濤, 王立, 鄧杰, 鐘曉東 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司