專(zhuān)利名稱(chēng)：含肝素鈉或肝素鉀的滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，是一種主要用于預(yù)防和治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、球結(jié)膜下出血和結(jié)膜充血等一些眼科疾病的含肝素鈉或肝素鉀的滴眼液。
慢性結(jié)膜炎是常見(jiàn)的一種眼科疾病，主要是由于眼表細(xì)胞受到物理或化學(xué)刺激而發(fā)生炎癥反應(yīng)，釋放出炎性物質(zhì)，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷和視力下降。過(guò)敏性結(jié)膜炎是一種季節(jié)性的變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎，病情常反復(fù)發(fā)作。目前所用治療藥物主要是腎上腺皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥，而他們常會(huì)引起眼內(nèi)壓升高，長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致青光眼或白內(nèi)障。
肝素鈉和肝素鉀具有抗炎作用，可抑制免疫刺激或非免疫刺激誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞的活化，抑制其釋放炎性物質(zhì)。因此，它們可用于治療慢性結(jié)膜炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎。另外，肝素鈉和肝素鉀還可抑制細(xì)菌在眼表面的吸附，可用于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的預(yù)防。與腎上腺皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥相比，肝素鈉和肝素鉀具有生物相容性好、不引起眼內(nèi)壓升高和長(zhǎng)期使用安全等優(yōu)點(diǎn)，是一種較理想的治療藥物。
球結(jié)膜下出血主要表現(xiàn)為眼白部位出現(xiàn)血斑，出血從眼裂內(nèi)側(cè)開(kāi)始，繼而蔓延到整個(gè)眼白部位。常見(jiàn)原因有用眼過(guò)度和血管彈性差等，此外還與長(zhǎng)期劇烈咳嗽、炎癥、外傷、高血壓、動(dòng)脈硬化等有關(guān)。肝素鈉和肝素鉀可以抑制毛細(xì)血管通透性，降低血液黏度，從而可預(yù)防和治療球結(jié)膜下出血及結(jié)膜充血。
本發(fā)明的目的是提供一種主要用于預(yù)防和治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、球結(jié)膜下出血和結(jié)膜充血等一些眼科疾病的含肝素鈉或肝素鉀的滴眼液。與其他治療藥物相比本發(fā)明具有生物相容性好、不引起眼內(nèi)壓升高和長(zhǎng)期使用安全等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明滴眼液的基本構(gòu)成是肝素鈉或肝素鉀或它們的混合物、常規(guī)的眼用輔料和純化水，其中常規(guī)的眼用輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和抑菌劑等。以上基本構(gòu)成即可配制成本發(fā)明的滴眼液。
根據(jù)需要還可在上述基本構(gòu)成基礎(chǔ)上加入其他藥理活性物質(zhì)，如抗生素類(lèi)、抗病毒藥、腎上腺皮質(zhì)激素、抗真菌藥、合成的抗菌藥、抗過(guò)敏藥、縮瞳藥、癥狀緩解藥和促進(jìn)損傷愈合藥等?？股仡?lèi)包括硫酸慶大霉素、林可霉素、利福平等；抗病毒藥包括阿昔洛韋、利巴韋林等；腎上腺皮質(zhì)激素包括地塞米松磷酸鈉、氫化可的松等；抗真菌藥包括氟康唑等；合成的抗菌藥包括諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等；抗過(guò)敏藥包括色甘酸鈉等；縮瞳藥包括硝酸毛果蕓香堿等；癥狀緩解藥包括硫酸鋅、羥甲唑啉、鹽酸卡替洛爾等；促進(jìn)損傷愈合藥包括玻璃酸及其鹽、尿囊素、殼聚糖及其鹽、硫酸軟骨素等。
本發(fā)明滴眼液的配方及用量范圍是以100毫升滴眼液計(jì)，其中肝素鈉或肝素鉀抗凝血效價(jià)1 000-800 000單位，玻璃酸鈉0-0.5克，常規(guī)的眼用輔料適量，其余為純化水。其中玻璃酸鈉可被其他一種或多種藥理活性成分適量代替，而眼用輔料可以為磷酸緩沖對(duì)或硼酸緩沖對(duì)或鹽酸或氫氧化鈉適量以調(diào)節(jié)pH5.0-9.0，滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0-0.9克或甘油0-3.5克，抑菌劑苯扎溴銨或苯扎氯銨或醋辛酚汞或羥苯乙酯等0-0.02克，抗氧化劑亞硫酸氫鈉或維生素E或抗氧化增效劑乙二胺四乙酸二鈉等0-1.0克，等。
本發(fā)明滴眼液的制備方法如下按本發(fā)明滴眼液的配方及用量，將玻璃酸鈉浸入適量純化水中，使其溶解后備用；取緩沖對(duì)、抑菌劑、抗氧化劑等加適量純化水溶解，必要時(shí)可加熱溶解，再加入肝素鈉或肝素鉀溶解，或再加入其他活性藥物，脂溶性的抗氧化劑和抑菌劑可先用少量無(wú)水乙醇和吐溫溶解，再加入到肝素鈉或肝素鉀的水溶液中，再加入玻璃酸鈉溶液，補(bǔ)加純化水至體積，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)pH在5.0-9.0，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得本發(fā)明滴眼液。
本發(fā)明具體實(shí)施例1取甘油2.6克，硼砂0.04克，乙二胺四乙酸二鈉0.04克，醋辛酚汞0.002克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉5000個(gè)單位，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
2取氯化鈉0.85克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，亞硫酸氫鈉0.02克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉15000單位溶解，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
3取甘油2.4克，硼砂0.04克，醋辛酚汞0.002克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉50000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無(wú)水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，再加入到肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
4取林可霉素0.25克，甘油2.5克，硼砂0.01克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉5000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無(wú)水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
5取阿昔洛韋0.01克，氯化鈉0.88克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉5000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無(wú)水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
6取地塞米松磷酸鈉0.1克，氯化鈉0.85克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉5000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無(wú)水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
7取左氧氟沙星0.3克，氯化鈉0.88克，硼砂0.04克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉5000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無(wú)水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
8取色甘酸鈉2.0克，氯化鈉0.88克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉5000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無(wú)水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
9取硝酸毛果蕓香堿0.5克，氯化鈉0.88克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉5000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無(wú)水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到肝素鈉水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
10取硫酸鋅0.2克，氯化鈉0.88克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉5000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無(wú)水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到水溶液中，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
11取玻璃酸鈉0.1克加適量水溶解后備用；取甘油2.5克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉5000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無(wú)水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到肝素鈉水溶液中，并加入玻璃酸鈉溶液，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0左右，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
本發(fā)明滴眼液的人體療效試驗(yàn)試驗(yàn)用滴眼液制備取玻璃酸鈉0.1克加適量水溶解后備用；取氯化鈉0.85克，硼砂0.04克，羥苯乙酯0.002克，加適量純化水溶解，加入肝素鈉50000單位溶解備用；取維生素E 0.1克，加無(wú)水乙醇0.2毫升和吐溫-80 0.1克溶解，加入到肝素鈉水溶液中，并加入玻璃酸鈉溶液，補(bǔ)充純化水至100毫升，攪拌均勻，用0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得。
試驗(yàn)對(duì)象慢性結(jié)膜炎24例(48眼)，其中男11例(22眼)，女13例(26眼)。
給藥滴用試驗(yàn)用肝素鈉滴眼液，一日4次，一次1滴，連續(xù)用藥1月，觀察療效及眼內(nèi)壓變化。
結(jié)果給藥1月，治愈31眼，顯效16眼，無(wú)效1眼。未見(jiàn)出血及眼內(nèi)壓升高現(xiàn)象。
結(jié)果表明肝素鈉滴眼液可有效治療結(jié)膜炎且無(wú)不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1一種含有肝素鈉或肝素鉀的滴眼液，其特征在于含有肝素鈉或肝素鉀或它們的混合物。
2一種如權(quán)利要求1所述的含有肝素鈉或肝素鉀的滴眼液，其特征在于配方的基本構(gòu)成為肝素鈉或肝素鉀或它們的混合物、常規(guī)眼用藥劑輔料和純化水。
3一種如權(quán)利要求1所述的含有肝素鈉或肝素鉀的滴眼液，其特征在于配方中的肝素鈉或肝素鉀或它們的混合物的用量為抗凝血效價(jià)1 000-800 000單位/100毫升。
4一種如權(quán)利要求2所述的含有肝素鈉或肝素鉀的滴眼液，其特征在于配方中的眼用藥劑輔料包括磷酸緩沖對(duì)或硼酸緩沖對(duì)或鹽酸或氫氧化鈉溶液以調(diào)節(jié)pH5.0-9.0，滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0-0.9克或甘油0-3.5克，抑菌劑苯扎溴銨或苯扎氯銨或醋辛酚汞或羥苯乙酯0-0.2克，抗氧化劑亞硫酸氫鈉或維生素E或抗氧化增效劑乙二胺四乙酸二鈉0.001-1.0克。
5一種如權(quán)利要求1所述的含有肝素鈉或肝素鉀的滴眼液，其特征在于根據(jù)需要還可加入其他藥理活性成分，包括抗生素類(lèi)、抗病毒藥、腎上腺皮質(zhì)激素、抗真菌藥、合成的抗菌藥、抗過(guò)敏藥、縮瞳藥、癥狀緩解藥、促進(jìn)損傷愈合藥。
6一種如權(quán)利要求5所述的含有肝素鈉或肝素鉀的滴眼液，其特征在于抗生素類(lèi)是指硫酸慶大霉素、林可霉素、利福平；抗病毒藥是指阿昔洛韋、利巴韋林；腎上腺皮質(zhì)激素是指地塞米松磷酸鈉、氫化可的松；抗真菌藥是指氟康唑；合成的抗菌藥是指諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星；抗過(guò)敏藥是指色甘酸鈉；縮瞳藥是指硝酸毛果蕓香堿；癥狀緩解藥是指硫酸鋅、羥甲唑啉、鹽酸卡替洛爾；促進(jìn)損傷愈合藥是指玻璃酸及其鹽、尿囊素、殼聚糖及其鹽、硫酸軟骨素。
7一種如權(quán)利要求1至6所述的含有肝素鈉或肝素鉀的滴眼液，其特征在于制備方法如下按本發(fā)明滴眼液的配方及用量，將玻璃酸鈉浸入適量純化水中，使其溶解后備用，取緩沖對(duì)、抑菌劑、抗氧化劑等加適量純化水溶解，必要時(shí)可加熱溶解，再加入肝素鈉或肝素鉀，脂溶性的抗氧化劑和抑菌劑可先用少量無(wú)水乙醇和吐溫溶解后再加入到肝素鈉或肝素鉀水溶液中，再加入玻璃酸鈉溶液，補(bǔ)加純化水，攪拌均勻，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)pH在5.0-9.0，0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝后即得本發(fā)明滴眼液。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，是一種主要用于預(yù)防和治療細(xì)菌性結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、球結(jié)膜下出血和結(jié)膜充血等一些眼科疾病的含肝素鈉或肝素鉀的滴眼液。本發(fā)明滴眼液的主要成分是肝素鈉或肝素鉀或它們的混合物，也可加入其他藥理活性成分，用于治療其他一些眼科疾病。本發(fā)明與目前使用的藥物相比具有顯著特點(diǎn)，主要表現(xiàn)在本發(fā)明具有生物相容性好、療效可靠、無(wú)不良反應(yīng)、長(zhǎng)期使用安全等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P27/02GK1454601SQ03112209
公開(kāi)日2003年11月12日 申請(qǐng)日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月16日
發(fā)明者凌沛學(xué), 湯漩, 王鳳山, 張?zhí)烀? 周偉 申請(qǐng)人:凌沛學(xué)