專利名稱：一種治療癌癥疼痛的栓劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療癌癥疼痛的栓劑，特別涉及一種以中藥生物總堿為原料制備的栓劑；本發(fā)明還涉及該栓劑的制備方法。
背景技術(shù)：
癌癥是一種發(fā)病率和死亡率都很高的疾病，疼痛是癌癥患者的主要癥狀之一，目前治療癌癥疼痛大多依照世界衛(wèi)生組織推薦的三階梯治療方案，以口服藥物為主，臨床常用非甾體類抗炎止痛藥和麻醉性止痛藥物。非甾體類抗炎止痛藥對(duì)中重度癌癥性疼痛效果較差；對(duì)輕度癌性疼痛雖然具有止痛效果，但常因胃腸道刺激、過敏、出血或影響肝腎功能等毒副作用而不能長期使用。麻醉性止痛藥物雖然止痛效果較好，但隨著藥物應(yīng)用時(shí)間延長，劑量須不斷增加，藥物劑量越來越大，作用時(shí)間越來越短，并因呼吸抑制及胃腸道反應(yīng)而不能長期使用，對(duì)有些癌癥疼痛患者的治療反應(yīng)比較差。到目前為止，尚未出現(xiàn)止痛效果好、毒副作用小的治療癌癥疼痛的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種止痛效果好、毒副作用小的治療癌癥疼痛的栓劑；為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了下述技術(shù)方案一種治療癌癥疼痛的栓劑，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，由以下配比的原料制備而成中藥洋金花總堿 4-8份高烏頭總堿 100-300份。
本發(fā)明栓劑的各原料優(yōu)選下述配比中藥洋金花總堿 6份高烏頭總堿 200份。
本發(fā)明的高烏頭生物總堿采用下述方法提取稱取風(fēng)干高烏頭根，干燥，粉碎，95％的乙醇浸泡(高烏頭的12倍)，2-3天，過濾，用8倍的95％乙醇浸泡2天，過濾，再用8倍量的95％的乙醇浸泡2天，合并三次乙醇提取液，減壓濃縮至小體積，用1％HCL(乙醇提取液體積的2倍量)提取至酸液無生物堿反應(yīng)，用氨水調(diào)節(jié)PH10以上。用氯仿提取至水液無生物堿反應(yīng)，減壓回收氯仿，至干浸膏，加入少量丙酮融解，加乙醚放置，析出結(jié)晶，過濾即得高烏頭總堿。
稱取洋金花，干燥，粉碎，95％的乙醇浸泡(洋金花的12倍)，2-3天，過濾，用8倍的95％乙醇浸泡2天，過濾，再用8倍量的95％的乙醇浸泡2天，合并三次乙醇提取液，減壓濃縮至小體積，用1％HCL(乙醇提取液體積的2倍量)提取至酸液無生物堿反應(yīng)，用氨水調(diào)節(jié)PH10以上。用氯仿提取至水液無生物堿反應(yīng)，減壓回收氯仿，至干浸膏，加入少量丙酮溶解，加乙醚放置，析出結(jié)晶，得洋金花總堿。
本發(fā)明的栓劑采用下述方法制備而成將高洋金花生物總堿和高烏頭總堿按比例研細(xì)，混合均勻，溶解加入溶化的混合脂肪酸甘油脂中，攪拌混合均勻，灌入模子中，冷卻后脫膜包裝即可。
在臨床應(yīng)用時(shí)本發(fā)明的栓劑制成兩種劑量低劑量10mg和高劑量30mg，前者用于II度疼痛患者，后者用于III度患者，均為肛塞為用，根據(jù)病情一日一次或一日兩次。
相對(duì)于臨床常用非甾體類抗炎止痛藥和麻醉性止痛藥物，本發(fā)明的栓劑具有下述有益效果本發(fā)明的栓劑能有效治療癌癥疼痛，避免了口服有毒中藥引起的胃腸道副反應(yīng)，增加患者對(duì)治療的依從性；無成癮性；其次有毒中藥采用直腸給藥時(shí)安全系數(shù)增大，毒副作用小，臨床應(yīng)用更為安全。經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)II度、III度疼痛患者有效率達(dá)到90.48％。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例8制備獲得的栓劑對(duì)醋酸所致疼痛鎮(zhèn)痛作用的量-效關(guān)系圖；圖2是本發(fā)明實(shí)施例8制備獲得的栓劑、嗎啡、正常對(duì)照對(duì)輻射熱致痛鎮(zhèn)痛作用的時(shí)效關(guān)系圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步敘述。
本發(fā)明以下實(shí)施例所用高烏頭確定產(chǎn)地為甘肅省唐古拉山。高烏頭(aconitum sinomontanun Nakai)為毛莨科烏頭屬植物，為烏草的一種。
本發(fā)明以下實(shí)施例所用洋金花確定產(chǎn)地為安徽省清陽縣洋金花為茄科植物白曼佗羅(Datura metell或毛曼佗羅的干燥花，白曼佗羅花)。
實(shí)施例I(原料制備實(shí)施例)稱取風(fēng)干高烏頭根5千克，干燥，粉碎，95％的乙醇浸泡(高烏頭的12倍)，2-3天，過濾，用8倍的95％乙醇浸泡2天，過濾，再用8倍量的95％的乙醇浸泡2天，合并三次乙醇提取液，減壓濃縮至小體積，用1％HCL(乙醇提取液體積的2倍量)提取至酸液無生物堿反應(yīng)，用氨水調(diào)節(jié)PH10以上。用氯，提取至水液無生物堿反應(yīng)，減壓回收氯仿，至干浸膏，加入少量丙酮融解，加乙醚放置，析出結(jié)晶，過濾即得高烏頭總堿0.02kg。用于實(shí)施例1-15。
實(shí)施例II(原料制備實(shí)施例)稱取洋金花0.15千克，干燥，粉碎，95％的乙醇浸泡(洋金花的12倍)，2-3天，過濾，用8倍的95％乙醇浸泡2天，過濾，再用8倍量的95％的乙醇浸泡2天，合并三次乙醇提取液，減壓濃縮至小體積，用1％HCL(乙醇提取液體積的2倍量)提取至酸液無生物堿反應(yīng)，用氨水調(diào)節(jié)PH10以上。用氯仿提取至水液無生物堿反應(yīng)，減壓回收氯仿，至干浸膏，加入少量丙酮溶解，加乙醚放置，析出結(jié)晶，得洋金花總堿0.0006kg，用于實(shí)施例1-15。
實(shí)施例1稱取洋金花總堿0.4克、高烏頭總堿10克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，混合均勻，研細(xì)，溶解加入溶化的混合脂肪酸甘油脂中，攪拌混合均勻，灌入模子中，冷卻后脫膜包裝制得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例2稱取洋金花總堿0.4克、高烏頭總堿15克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例3
稱取洋金花總堿0.4克、高烏頭總堿20克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例4稱取洋金花總堿0.4克、高烏頭總堿25克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例5稱取洋金花總堿0.4克、高烏頭總堿30克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例6稱取洋金花總堿0.6克、高烏頭總堿10克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例7稱取洋金花總堿0.6克、高烏頭總堿15克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例8稱取洋金花總堿0.6克、高烏頭總堿20克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例9稱取洋金花總堿0.6克、高烏頭總堿25克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例10稱取洋金花總堿0.6克、高烏頭總堿30克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例11稱取洋金花總堿0.8克、高烏頭總堿10克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例12稱取洋金花總堿0.8克、高烏頭總堿15克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例13稱取洋金花總堿0.8克、高烏頭總堿20克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例14
稱取洋金花總堿0.8克、高烏頭總堿25克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
實(shí)施例15稱取洋金花總堿0.8克、高烏頭總堿30克，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，按照實(shí)施例1的方法制備獲得成品白色栓劑。最后將成品白色栓劑加工成低劑量(10mg)、高劑量(30mg)兩種不同的臨床所需規(guī)格。
效果實(shí)施例一、本發(fā)明實(shí)施例8制備獲得的栓劑經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明對(duì)小鼠醋酸扭轉(zhuǎn)法疼痛模型有明確的鎮(zhèn)痛作用。如圖1和表1所示，以高、中、低三個(gè)劑量對(duì)0.6％醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)有明顯抑制作用，并呈劑量依賴性，高劑量栓劑與嗎啡(2mg/kg)對(duì)小鼠醋酸所致疼痛的鎮(zhèn)痛效力相等。
1.癌痛靈模擬栓劑對(duì)醋酸所致疼痛的鎮(zhèn)痛作用研究1.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察癌痛靈模擬栓劑對(duì)化學(xué)刺激所致疼痛的鎮(zhèn)痛作用1.2動(dòng)物品系昆明種小白鼠 清潔級(jí)性別雌雄各半體重20-22g來源中國科學(xué)院(上海)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供1.3實(shí)驗(yàn)樣品名稱癌痛靈栓劑來源上海醫(yī)藥工業(yè)研究院提供性狀乳白色栓劑熔點(diǎn)30℃1.4對(duì)照樣品名稱注射用鹽酸嗎啡來源上海龍華醫(yī)院藥房提供配制取嗎啡1ml加注射用水11.5ml配制成10mg/12.5ml1.5其他試劑a.賦形劑混合脂肪酸甘油脂來源上海中醫(yī)藥大學(xué)藥廠提供b.0.6％醋酸配制60ul冰醋酸加蒸餾水10ml1.實(shí)驗(yàn)方法1.6.1動(dòng)物分組小鼠50只，雌雄各半，按隨機(jī)數(shù)字法將雌雄鼠分為5組，每組10只，雌雄各半。
第1組癌痛靈高劑量組癌痛靈栓劑熔液40ul/鼠(臨床劑量的22倍)第2組癌痛靈中劑量組癌痛靈栓劑熔液20ul+20ul賦形劑熔液/鼠(臨床劑量的11倍)第3組癌痛靈低計(jì)量組癌痛靈栓劑熔液10ul+30ul賦形劑熔液/鼠(臨床劑量的5.5倍)第4組嗎啡組嗎啡50ul/鼠(臨床劑量的5倍)
第5組正常對(duì)照組賦形劑熔液40ul/鼠1.6.2方法所有小鼠均于給受試物24小時(shí)前禁食(不禁水)12小時(shí)，隨后恢復(fù)飲食。其目的是為了排空下消化道，使直腸給藥吸收完全。
自開始禁食24小時(shí)后，第1、2、3、5組不同受試物水浴加熱熔化后經(jīng)肛門給予各組動(dòng)物，第4組動(dòng)物皮下注射嗎啡50ul(2mg/kg)。給藥前促使小鼠排盡其殘留糞便，給藥后迅速用夾子夾住肛門，并保留1小時(shí)，1小時(shí)后去掉夾子，并使小鼠穩(wěn)定安靜半小時(shí)。隨后每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，記錄每只小鼠15分鐘內(nèi)的扭體次數(shù)。
數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±SD)表示，數(shù)據(jù)差異統(tǒng)計(jì)用SPSS 10.0軟件包One-way ANOVA分析，組間差異以p＜0.05判斷。
癌痛靈模擬栓劑高、中、低三個(gè)劑量對(duì)0.6％醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)有明顯抑制作用，并呈劑量依賴性，高劑量癌痛靈模擬栓劑與嗎啡(2mg/kg)對(duì)小鼠醋酸所致疼痛的鎮(zhèn)痛效力相等。(表5，圖1)表5.癌痛靈模擬栓劑、嗎啡對(duì)小鼠醋酸所致疼痛的鎮(zhèn)痛作用(x±SD)分組 扭體次數(shù)(15分鐘)(n＝10)高劑量癌痛靈 1.8±1.2ac中劑量癌痛靈 9.8±1.8ab低劑量癌痛靈 18.9±3.1ab嗎啡組 1.5±1.6a正常對(duì)照組 48.2±5.0
a.p＜0.01正常對(duì)照組與受試物組比b.p＜0.01嗎啡組與中、低劑量癌痛靈組比c.p＞0.05嗎啡組與高劑量癌痛靈組比二、本發(fā)明實(shí)施例8制備獲得的栓劑對(duì)輻射熱所致疼痛模型有明確的鎮(zhèn)痛作用。如圖2和表2所示，癌痛靈模擬栓劑對(duì)輻射熱所致小鼠疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，延長痛閾，其鎮(zhèn)痛作用于1.5小時(shí)達(dá)到高峰，3小時(shí)后逐漸減弱，高劑量本發(fā)明栓劑的鎮(zhèn)痛效力與嗎啡(2mg/kg)相當(dāng)，其時(shí)效關(guān)系相似。(表6、圖2)癌痛靈模擬栓劑對(duì)輻射熱所致疼痛鎮(zhèn)痛作用研究1.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察癌痛靈模擬栓劑對(duì)物理刺激所致疼痛的鎮(zhèn)痛作用2.2動(dòng)物同1.2。
2.3實(shí)驗(yàn)樣品同1.3。
2.4對(duì)照樣品同1.4。
2.5其他試劑賦形劑同1.5。
2.6實(shí)驗(yàn)儀器名稱TF-2光熱測痛儀來源中國醫(yī)學(xué)科學(xué)藥物研究所電源220V±10V，50Hz光源鹵素?zé)?0w/12v(固定光源)
2.7實(shí)驗(yàn)方法1.7.1動(dòng)物分組同1.6.1。
2.7.2方法動(dòng)物給藥方法同1.6.2，在給受試物前、給受試物1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0小時(shí)后用TF-2光熱測痛儀測定自點(diǎn)光源開始照射距尾尖1.0-1.5CM處甩尾所需時(shí)間(痛閾潛伏期)，測量時(shí)限為20秒。
2.8結(jié)果癌痛靈對(duì)輻射熱所致疼痛模型有明確的鎮(zhèn)痛作用。癌痛靈模擬栓劑對(duì)輻射熱所致小鼠疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，延長痛閾，其鎮(zhèn)痛作用于1.5小時(shí)達(dá)到高峰，3小時(shí)后逐漸減弱，高劑量癌痛靈模擬栓劑的鎮(zhèn)痛效力與嗎啡(2mg/kg)相當(dāng)，其時(shí)效關(guān)系相似。(表6，圖2)表6.癌痛靈、嗎啡對(duì)小鼠輻射熱所致疼痛的鎮(zhèn)痛作用(x±SD)分組 給藥前 1.5H 2.0H 2.5H 3.0H 3.5H 4.0H(n＝10)高劑量 4.83± 16.73 14.67 12.13 9.95± 8.15± 8.82±癌痛靈 1.6 ±3.2 ±3.5 ±3.0 1.51.6 5.6組ac中劑量 5.02± 16.01 13.56 10.96 9.79± 7.6±5.84±
癌痛靈 1.2 ±3.3 ±3.0 ±2.8 1.5 1.2 1.6組bc低劑量 4.87± 9.89± 9.51± 8.96± 7.89± 6.46± 5.26±癌痛靈 1.1 2.3 1.9 1.1 0.6 0.8 0.7組bc嗎啡組 4.79± 17.5± 16.89 13.15 9.96± 7.87± 7.47±c 1.4 3.1 ±1.5 ±2.5 2.0 1.3 4.5正常對(duì) 4.79± 4.96± 4.95± 4.63± 4.63± 4.62± 4.93±照組1.6 1.4 1.5 1.4 1.4 1.1 1.8a p＞0.05嗎啡組與高劑量癌痛靈組比b.p＜0.01嗎啡組與中、低劑量癌痛靈組比c.p＜0.01正常對(duì)照組與受試物組比三、本發(fā)明實(shí)施例9制備獲得的栓劑對(duì)福爾馬林導(dǎo)致疼痛模型有明確的鎮(zhèn)痛作用。
3.1實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)前，動(dòng)物在同一環(huán)境(15-25℃室溫，正常晝夜節(jié)律，避免強(qiáng)光和噪音刺激，足夠的食物和飲水)飼養(yǎng)48h。
動(dòng)物隨機(jī)分為3組，每組3只。正常組予以生理鹽水70ul，左側(cè)前爪掌心皮下注射，刺激1小時(shí)后處理。模型組直腸給藥賦形劑40ul，30分鐘后，予以5％福爾馬林70ul刺激，左側(cè)前爪掌心皮下注射，刺激1小時(shí)后取材。癌痛靈組直腸給藥癌痛靈40ul，30分鐘后，予以5％福爾馬林70ul刺激，刺激1小時(shí)后取材。
3.2判定指標(biāo)大鼠異常行為的累積時(shí)間實(shí)驗(yàn)處理時(shí)，盡量避免額外刺激，輕提大鼠放到實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，使其自行進(jìn)入玻璃罩中。觀察并計(jì)算施加刺激后大鼠異常行為的時(shí)間包括跑動(dòng)、舔爪反射、嘶叫、受刺激肢體回縮等。
3.3結(jié)果1)大鼠對(duì)福爾馬林疼痛刺激的行為異常時(shí)間大鼠足部皮下無論注射生理鹽水還是福爾馬林，均可出現(xiàn)躁動(dòng)不安，嘶叫，舔、咬注射足等痛反應(yīng)。福爾馬林注射后出現(xiàn)足紅腫，范圍從爪尖到膝關(guān)節(jié)左右，程度不一，而生理鹽水組紅腫程度普遍不如福爾馬林組。
癌痛靈組疼痛累積時(shí)間比正常對(duì)照組長，但是無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)，明顯少于模型組(p＜0.05)，提示癌痛靈對(duì)福爾馬林注射引起的疼痛有抑制作用。
表3福爾馬林致痛大鼠行為異常累積時(shí)間組別劑 只數(shù) 行為異常時(shí)間量(分)正常組 0uL5 2.60±2.07★模型組 40uL 5 24.60±10.83*癌痛靈組40ul 5 6.20±3.83Δ注*與正常組相比p＜0.05；Δ與正常組相比p＞0.05如表3所示，栓劑組疼痛累計(jì)時(shí)間明顯小于模型組(p＜0.05)，提示本發(fā)明栓劑對(duì)福爾馬林注射引起的疼痛有一抑制作用。
四、本發(fā)明實(shí)施例9制備獲得的栓劑直腸粘膜刺激試驗(yàn)受試兔子直腸、乙狀結(jié)腸粘膜上皮光滑、皺折清楚、無任何充血、潰瘍等異常情況。病理解剖表明結(jié)腸粘膜上皮完整、腺體排列整齊，無充血、無炎癥細(xì)胞浸潤，漿膜層無充血水腫。
癌痛靈直腸粘膜刺激試驗(yàn)觀察癌痛靈栓劑對(duì)兔直腸粘膜局部的刺激作用。
4.1動(dòng)物品系新西蘭白兔性別雌雄各半體重2.5kg來源上海本墩實(shí)驗(yàn)兔場動(dòng)物合格證號(hào)滬動(dòng)合格字113號(hào)實(shí)驗(yàn)樣品癌痛靈栓劑4.2實(shí)驗(yàn)方法動(dòng)物分3組，每組4只，雌雄各半。
第一組空白對(duì)照組無受試物第二組賦形劑組0.225ml賦形劑。
第三組癌痛靈組0.225ml癌痛靈栓劑方法受試物水浴加熱熔化后每日分別經(jīng)肛門灌入賦形劑或癌痛靈0.225ml，使受試物與直腸接觸4小時(shí)，每日1次，持續(xù)1周。于第八日處死動(dòng)物，取肛門以上直腸10cm，觀察直腸粘膜有否充血水腫等反應(yīng)。
4.3結(jié)果所有兔子直腸粘膜肉眼外觀正常，各組間無任何區(qū)別。直腸，乙狀結(jié)腸粘膜肉眼觀皺褶清晰，粘膜表面光滑，無任何充血，潰瘍等異?，F(xiàn)象。
病理解剖結(jié)腸粘膜上皮完整、腺體排列整齊，無充血、無炎癥細(xì)胞浸潤，漿膜層無充血水腫。
臨床研究證實(shí)提示癌痛靈栓劑在治療中重度癌癥疼痛方面其與硫酸嗎啡控釋片(20mg)大致相當(dāng)，用藥安全，但起效時(shí)間較慢。
遵循對(duì)照、隨機(jī)的原則，共觀察30例伴有中重度癌癥疼痛的惡性腫瘤患者。結(jié)果顯示用藥者在D2的T0.25、D3的T0.5、T1和D4的T0.5時(shí)點(diǎn)其疼痛強(qiáng)度差顯示硫酸嗎啡控釋片組優(yōu)于癌痛靈栓劑組(P＜0.05＝。在D1的T0.5、D2的T10、T12和D3的T0、T0.25、T10時(shí)點(diǎn)癌痛靈栓劑組的疼痛未緩解的人數(shù)所占比，較硫酸嗎啡控釋片組多(P＜0.05＝。在D1的T0.5、T12、D2的T10、T12和D3的T0.25和D4的T0、T0.25時(shí)點(diǎn)癌痛靈栓劑組的疼痛輕度緩解的人數(shù)所占比，較硫酸嗎啡控釋片組少(P＜0.05＝。在D4的T0.5時(shí)點(diǎn)的癌痛靈栓劑組中度緩解的人數(shù)所占比，較硫酸嗎啡控釋片組少(P＜0.05＝)。
提示癌痛靈栓劑在治療中重度癌癥疼痛方面其與硫酸嗎啡控釋片(20mg)大致相當(dāng)，用藥安全，但起效時(shí)間較慢。
以嗎啡緩釋劑美施康定為陽性對(duì)照藥物，采用自身對(duì)照的方法觀察癌痛靈對(duì)84例癌性疼痛的治療療效。按照WHO階梯止痛方法藥物分級(jí)，II度疼痛72例，III度疼痛12例。為避免體內(nèi)殘留藥物影響評(píng)價(jià)。病人按照入組序號(hào)的單雙數(shù)隨機(jī)分為A、B兩組。A組先用癌痛靈，B組先用美施康定，換用藥物的以病人再次出現(xiàn)明顯疼痛為標(biāo)準(zhǔn)，用藥方法美施康定20mg/12h，癌痛靈以疼痛出現(xiàn)為用藥標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果如下


兩組療效經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.005)。癌痛靈的止痛效果與美施康定每日40mg/24h相當(dāng)。癌痛靈起效時(shí)間25分鐘至40分鐘，維持時(shí)間4-12小時(shí)。觀察過程中，除極少數(shù)病人有頭昏嗜睡外，無明顯胃腸道反應(yīng)、肛門不適以及成癮性等副作用。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥疼痛的栓劑，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，由以下配比的原料制備而成中藥洋金花總堿 4-8份高烏頭總堿 100-300份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓劑，其中各原料的配比為中藥洋金花總堿 6份高烏頭總堿 200份。
3.一種治療癌癥疼痛的栓劑的制備方法，其步驟為將高洋金花生物總堿和高烏頭總堿按比例研細(xì)，混合均勻，溶解加入溶化的混合脂肪酸甘油脂中，攪拌混合均勻，灌入模子中，冷卻后脫膜包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療癌癥疼痛的栓劑，以混合脂肪酸甘油脂為基質(zhì)，由以下配比的原料制備而成中藥洋金花總堿4－8份，高烏頭總堿100－300份。本發(fā)明的栓劑能有效治療癌癥疼痛，避免了口服有毒中藥引起的胃腸道副反應(yīng)，增加患者對(duì)治療的依從性；其次有毒中藥采用直腸給藥時(shí)安全系數(shù)增大，毒副作用小，臨床應(yīng)用更為安全。本發(fā)明還公開了制備上述栓劑的方法。
文檔編號(hào)A61K9/02GK1589798SQ03150768
公開日2005年3月9日 申請(qǐng)日期2003年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者施志明, 蔣山好, 田建輝 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院